巨幼细胞性贫血，叶酸反应性; MEGAF

• 红细胞中的叶酸水平

有证据表明叶酸反应性巨幼细胞贫血（MEGAF） 是由染色体 21q22 上的 SLC19A1 基因（600424） 的纯合突变引起。 据报道，有一名这样的患者。

▼ 说明

叶酸反应性巨幼细胞贫血（MEGAF）是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是由于叶酸转运至红细胞的减少而导致巨幼细胞贫血。 尽管血清叶酸水平正常，但组织中存在叶酸缺乏，包括红细胞和可能的神经细胞。 血清同型半胱氨酸水平升高，维生素 B12 水平可能降低。 口服叶酸治疗可纠正贫血并使同型半胱氨酸正常化（Svaton 等人的总结，2020）

▼ 临床特征

斯瓦顿等人（2020） 报道了一名无特殊病史的 15 岁男孩，表现为严重贫血、轻度溶血、高同型半胱氨酸血症和维生素 B12 水平低。 血清叶酸水平正常，但红细胞叶酸水平降低。 他报告了不良的饮食习惯。 氰钴胺和叶酸治疗对贫血反应良好，但他在 17 岁时再次出现与溶血和胆红素升高相关的类似贫血症状。 此时，他出现下肢无力，与电生理测试中传导速度降低相关，这与周围神经病变和脱髓鞘一致。 骨髓穿刺和外周血涂片显示巨幼细胞红系前体细胞、裂红细胞和多分叶中性粒细胞。 研究结果与成熟受损和造血功能无效相一致。 尽管血清水平正常，但患者红细胞中的叶酸水平降低。 通过添加口服叶酸来纠正血液学异常。 作者推测，叶酸摄入不足加上青春期男性对叶酸的需求增加可能导致患者贫血发作。 还注意到他的肌电图检查结果与外周脱髓鞘一致，与组织特异性叶酸缺乏相符。

▼ 遗传

米切尔等人（1997） 评估了 440 对同卵双胞胎和 331 对异卵双胞胎的红细胞叶酸水平。 该模型可以最好地描述数据，其中红细胞叶酸中 46% 的方差是由于加性遗传效应，16% 的方差是由于测量的表型协变量，38% 是由于随机环境效应。 此外，MZ 双胞胎（r = 0.46） 和同一个体的重复测量（r = 0.51） 中红细胞叶酸的相关性非常相似，表明红细胞叶酸中几乎所有可重复的变异都可归因于遗传因素。 米切尔等人（1997） 表明存在影响一般人群红细胞叶酸水平的特定基因。 这些基因可能有助于识别叶酸相关疾病（包括神经管缺陷）风险增加的个体。

Svaton 等人报道的 MEGAF 在家族中的遗传模式（2020） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Svaton 等人在一名患有 MEGAF 的 17 岁男孩中（2020） 在 SLC19A1 基因（600424.0001） 中发现了纯合 3 bp 框内缺失。 该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。 体外功能细胞表达研究表明，与野生型相比，该突变导致甲氨蝶呤转运活性降低，表明叶酸向造血细胞的转运受损。