塔塔框结合蛋白相关因子 8； TAF8

TAUBE NUSS，小鼠，同源物；TBN
TBP 相关因子 8
TBP 相关因子，RNA 聚合酶 II，43-KD；TAFII43

HGNC 批准的基因符号：TAF8

细胞遗传学定位：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:42,050,524-42,087,462（来自 NCBI）

▼ 说明

人转录因子 IID（TFIID；313650）是一种通用起始因子，包含 TATA 结合蛋白（TBP；600075）和多种 TBP 相关因子（TAF），包括 TAF8（TBN）。TFIID通过核心启动子识别，将其他一般起始因子和RNA聚合酶II（参见180660）的组装成核成功能性预起始复合物，并且它是基础转录和激活剂依赖性转录所必需的（Guermah等，2003）。

▼ 克隆和表达

Guermah 等人使用基于纯化 TAF8 肽序列的简并引物筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库（2003）克隆TAF8。推导的 310 个氨基酸蛋白包含 N 端 H4（参见 602822）样组蛋白折叠，并与小鼠 Tbn（一种早期发育必需的蛋白质）具有 95.5% 的氨基酸同一性。

▼ 基因功能

Guermah 等人通过 HeLa 细胞 TFIID 复合物的共免疫沉淀分析（2003）发现 TAF8 是至少一个支持基础转录和激活转录的 TFIID 复合物亚群的组成部分。Guermah 等人在免疫沉淀之前与单个重组蛋白一起孵育（2003）表明 TAF8 结合大量的 TBP、TAF6（602955）和 TAF11（600772），以及少量的 TAF1（313650）和 TAF12（600773），但不结合其他测试的 TAF。TAF8 与 TAF10（600475）发生强烈相互作用，并且该相互作用需要组蛋白折叠，但不需要 TAF8 的 C 末端部分。在小鼠前脂肪细胞分化为脂肪细胞时，Taf8 被诱导并隔离在 TFIID 内，而所有其他测试的 TAF 的表达均略有降低。当异位表达时，TAF8 的组蛋白折叠结构域作为显性失活突变体并选择性抑制脂肪形成分化。过表达的 TAF8 作为脂肪生成的正调节因子，逆转组蛋白折叠结构域的抑制作用。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

比尼奥塞克等人（2013）展示了人类核心-TFIID 复合物的结构，由 TAF4（601796）、TAF5（601787）、TAF6、TAF9（600822）和 TAF12 各 2 个拷贝组成，通过冷冻电子显微镜以 11.6 埃分辨率测定。该结构揭示了 2 倍对称、交错的结构，具有明显的突起，容纳了 TAF 的所有保守结构特征，包括组蛋白折叠。比尼奥塞克等人（2013）进一步证明，1 TAF8-TAF10 复合物的结合破坏了核心-TFIID 的原始对称性。比尼奥塞克等人（2013）提出，通过增加剩余的 TAF 和 TBP 各 1 个拷贝，由此产生的不对称结构可作为功能支架来使 Holo-TFIID 组装成核。

▼ 测绘

Stumpf（2022）根据 TAF8 序列（GenBank AK303097）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TAF8 基因对应到染色体 6p21.1。

▼ 分子遗传学

El-Saafin 等人发现，一名 4.5 岁女孩患有神经发育障碍，伴有严重运动障碍、语言缺失、大脑髓鞘形成不足和脑萎缩（NEDMLHB; 619972），她的父母是无关的西班牙裔（2018）鉴定了 TAF8 基因中的纯合剪接位点突变（c.781-1G-A; 609514.0001）。通过外显子组测序发现的突变是从每个未受影响的父母那里继承的，他们都是该突变的杂合子。

Wong 等人在来自 3 个无关近亲家庭的 5 名 NEDMLHB 患者（患者 3-7）中（2022）鉴定了 TAF8 基因中的纯合 c.781-1G-A 转变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在所有家族中都与该疾病分离。尚未对该变体进行功能研究。此外，患有该疾病的 2 名德国姐妹（患者 1 和患者 2）被发现为 TAF8 基因 2 个剪接位点突变（609514.0002 和 609514.0003）的复合杂合子。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者成纤维细胞的分析显示与其中 1 个突变相关的异常转录本，即 TAF8 mRNA 转录本减少 70%，与对照相比，TAF8 蛋白显着减少。患者成纤维细胞中的 TAF8 免疫反应性降低，尤其是在细胞核中。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有严重运动障碍、语言缺失、大脑髓鞘形成低下和脑萎缩
TAF8、IVS7AS、GA、-1
El-Saafin 等人发现，一名 4.5 岁女孩的父母是无关的西班牙裔，患有神经发育障碍，伴有严重运动障碍、语言缺失、大脑髓鞘形成不足和脑萎缩（NEDMLHB; 619972）（2018）在 TAF8 基因（c.781-1G-A, NM_138572.2）的内含子 7 中发现了纯合 G 到 A 的转变。通过外显子组测序发现的突变是从每个未受影响的父母那里继承的，他们都是该突变的杂合子。在 gnomAD 数据库中的 10 名个体中发现了杂合状态的变异，其中 5 名是西班牙裔（277,264 个等位基因中的 10 名）。对患者细胞的分析表明，该变异导致剪接缺陷、移码和过早终止，并且突变转录本会受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。然而，与对照相比，突变型 TAF8 mRNA 仅轻微减少约 30%。预测的截短蛋白将缺乏 C 端核定位信号，但蛋白质印迹分析未检测到突变蛋白，表明它不稳定且易于降解，很可能是由蛋白酶体降解。这些发现表明存在功能丧失效应。埃尔-萨芬等人（2018）指出，小鼠中 Taf8 基因的敲低会导致胚胎第 4 天左右早期发育中的囊胚因内细胞团凋亡而死亡。体外功能细胞表达研究证实，小鼠胚胎干细胞中 Taf8 的缺失导致细胞死亡增加，这与转录缺陷相关。患者成纤维细胞显示 TFIID 复合物组装受损的证据。然而，患者成纤维细胞表现出 RNA 聚合酶 II 向活性启动子的正常募集以及与对照相似的转录率。埃尔-萨芬等人（2018）推测该突变并未导致功能完全丧失，因为患者在胚胎发育过程中幸存下来。

Wong 等人在来自 3 个无关近亲家庭的 5 名 NEDMLHB 患者（患者 3-7）中（2022）鉴定了 TAF8 基因的纯合 c.781-1G-A 过渡离子。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在所有家族中都与该疾病分离。尚未对该变体进行功能研究。

.0002 神经发育障碍，伴有严重运动障碍、语言缺失、大脑髓鞘形成低下和脑萎缩
TAF8、IVS1DS、AG、+4
Wong 等人在 2 名德国姐妹（A 族）中患有神经发育障碍，伴有严重运动障碍、语言缺失、脑髓鞘形成不足和脑萎缩（NEDMLHB；619972）（2022）鉴定了 TAF8 基因中的复合杂合剪接位点突变：内含子 1 中的 A 到 G 转变（c.45+4A-G，NM_138572.2）和影响的 c.489G-A 转变（609514.0003）外显子 5 的供体位点。通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的突变与家族中的疾病分离。c.45+4A-G 突变在 gnomAD 数据库中不存在，而 c.489G-A 的存在频率较低。对患者成纤维细胞的分析显示，有 2 个新的剪接位点变异导致涉及外显子 5 和 6 的移码，预计会导致提前终止（Pro122LeufsTer98 和 Pro122HisfsTer4）。这些异常产品很可能是由 c.489G-A 变体造成的。鉴定出的最大转录本显示出野生型序列，表明 c.45+4A-G 突变可能存在泄漏，导致产生正常转录本和可能无法检测到的不稳定的小突变转录本。进一步分析表明，与对照相比，TAF8 mRNA 转录物减少了 70%，TAF8 蛋白显着减少。患者成纤维细胞中的 TAF8 免疫反应性降低，尤其是在细胞核中。进一步分析表明，与对照相比，TAF8 mRNA 转录物减少了 70%，TAF8 蛋白显着减少。患者成纤维细胞中的 TAF8 免疫反应性降低，尤其是在细胞核中。进一步分析表明，与对照相比，TAF8 mRNA 转录物减少了 70%，TAF8 蛋白显着减少。患者成纤维细胞中的 TAF8 免疫反应性降低，尤其是在细胞核中。

.0003 伴有严重运动障碍、语言缺失、脑髓鞘形成低下和脑萎缩的神经发育障碍
TAF8, 489G-A（rs554917914）
用于讨论影响外显子的 c.489G-A 转变（c.489G-A, NM_138572.2） Wong 等人在 2 名患有神经发育障碍的同胞中发现了 TAF8 基因的 5 供体剪接位点，该位点处于复合杂合状态，患有严重运动障碍、语言缺失、脑髓鞘形成不足和脑萎缩（NEDMLHB; 619972）（2022），参见 609514.0002。