心脏缺陷、先天性和其他先天性异常； HDCA

先天性胰腺发育不全，伴有糖尿病和先天性心脏病
胰腺发育不全和先天性心脏缺陷；PACHD

有证据表明先天性心脏缺陷和其他先天性异常（HDCA）是由染色体 18q11 上的 GATA6 基因（601656）杂合突变引起的。

▼ 临床特征

赖藤等人（1994）描述了一个非近亲结婚的日本家庭，其中母亲在 19 岁时因动脉导管未闭和房间隔缺损接受了心脏手术。28岁时，她第三次怀孕后患上了糖尿病。2个后代被发现胰腺发育不全后，她重新接受检查；腹部CT扫描显示胰腺发育不全。只有胰头和胰钩存在；大部分身体和尾巴都不见了。该妇女的前两个孩子在出生后不久就因不明原因死亡。第三个孩子患有糖尿病和紫绀型先天性心脏病，在2岁零8个月时去世。尸检显示胰腺严重发育不全。心脏异常包括大血管转位、室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、和房间隔缺损。第四个孩子患有法洛四联症，6岁时通过手术矫正。14岁时，学校尿常规检查显示糖尿。尽管脾静脉清晰可见，但腹部超声检查无法识别胰体。仅展示了胰头和胰钩。

巴拉苏布拉曼尼安等人（2010）报告了 3 名无关的儿童患有胰腺发育不全，经腹部扫描证实，并患有先天性心脏缺陷。第一位患者是一名 4 岁女孩，父母非近亲结婚，出生后 12 小时内出现高血糖，需要持续输注胰岛素，同时患有胰腺外分泌缺陷，需要替代治疗。腹部 CT 扫描未能显示胰腺组织；MRI 发现少量可能发育不全或萎缩的胰腺组织。超声心动图显示卵圆孔未闭伴左向右分流，1或2处非常小的心尖肌性室间隔缺损，动脉导管未闭伴左向右分流，双侧肺动脉分支狭窄。她一直存在喂养困难，并且在儿童早期曾出现过几次严重的肝脏炎症，但后来都自行消退了。4岁时，她出现严重发育迟缓，头颅影像显示局灶性微钙化、神经胶质增生和脑萎缩。第二名患者是一名男婴，父母为非近亲结婚，患有动脉干和大的膜周室间隔缺损，需要在出生后 6 天进行修复；由于导管膨胀导致肺血流机械性阻塞，导致心脏骤停和再次手术。他被发现患有间歇性高血糖，需要胰岛素，并在 4 个月大时出院，每日皮下注射胰岛素。6 个月大时，他发育迟缓，粪便弹性蛋白酶含量低；腹部MRI显示胰体严重发育不全，胰头缺失。2.5 岁时，他出现小头畸形和轻度至中度发育迟缓，肌张力降低，需要通过胃造口术进食。第三名患者是一名出生时患有法洛四联症的女婴，她在出生后第三天出现高血糖；她被发现患有胰岛素缺乏症，并伴有严重的胰腺外分泌功能不全，需要补充胰岛素和胰酶。尽管胰尾似乎存在，但多次超声检查未能显示胰头。然而，MRI 上并没有看到胰腺。她曾有一段时间出现高胆红素血症并伴有转氨酶升高，但后来自行缓解。影像显示胆囊和胆管树正常。3岁时，患者的发育状况良好。

艾伦等人（2012）研究了 27 名患有胰腺发育不全的个体，其定义为需要胰岛素治疗的新生儿糖尿病和需要酶替代治疗的外分泌胰腺功能不全，所有这些个体均由非糖尿病父母所生。在接受影像学检查的 21 名患者中，有 16 名（76%）患者的胰腺完全缺失；其余 5 名患者存在明显发育不全。在 15 名 GATA6 基因（601656）突变患者中，有 14 名（93%）存在心脏畸形（参见分子遗传学）；此外，15 名突变阳性患者中，7 名（47%）有显着的神经认知缺陷，5 名（33%）有胆囊发育不全或胆道闭锁，5 名（33%）有肠道异常，包括膈疝，3 名（20 %）有其他内分泌异常。艾伦等人。

于等人（2014）报道了2个患有先天性膈疝和心脏异常的家庭。第一个家庭中，一名3岁男孩患有膈疝、法洛四联症和单脐动脉。他的精神运动发育正常，并且没有高血糖史。他的父母没有受到影响。在第二个家庭中，先证者是一名患有大室间隔缺损（VSD）的男婴，他因顽固性肺动脉高压而在膈疝修复术后不久死亡。没有发现畸形特征或其他异常。他的母亲患有动脉导管未闭和先天性心包缺失，并患有肠旋转不良，25岁时被诊断出并进行了修复。她没有高血糖或胰腺功能不全的病史。她的第二次妊娠因产前诊断为左侧膈疝和大室间隔缺损而终止；尸检显示，胎儿还有双侧颈肋、右侧第十二肋骨缺失、左侧输尿管重复。此外，虽然在胎儿中发现了胰腺组织，但它被发现位于异位，与小肠系膜相关。

▼ 分子遗传学

Allen 等人（2012）对 2 名不相关的胰腺发育不全患者及其未受影响的父母进行了外显子组测序，并鉴定了每个先证者 GATA6 基因（601656.0006 和 601656.0007）新生突变的杂合性。随后对另外 24 名患有胰腺不发育的先证者（其 PTF1A（607194）和 PDX1（600733）基因突变呈阴性）的 GATA6 分析揭示了 13 名先证者中的 12 种突变（参见例如 601656.0008-601656.0011）。艾伦等人（2012）指出，15 名突变阳性患者中，有 14 名除了胰腺发育不全外还患有先天性心脏缺陷，这些患者中其他畸形或异常也很常见，而胰腺外特征在 11 名没有突变的患者中很少见。成立。

日本家庭中一名患有胰腺发育不全和先天性心脏缺陷的女性成员最初由 Yorifuji 等人报道。Yorifuji 等人（1994）发现其他 8 个与胰腺发育和/或功能相关的基因突变呈阴性（2012）分析了 GATA6 基因并鉴定了 2 bp 缺失的杂合性（601656.0012）。赖藤等人（2012）指出，之前报道的胰腺发育不全和先天性心脏缺陷患者的所有突变都是从头发生的，并导致胰腺完全发育不全或明显发育不全。然而在这个家庭里，显性遗传突变导致受影响成员出现不同程度的胰腺发育不全和糖尿病严重程度，从仅具有残余胰腺组织的新生儿致命糖尿病到与胰腺背侧发育不全相关的成人发病糖尿病。在受影响个体中存在的先天性心脏缺陷类型方面也观察到了类似的家庭内变异性。作者得出的结论是，这一观察结果拓宽了由 GATA6 单倍体不足引起的糖尿病的临床谱，并指出家族内表型表达的变异性与此类家族的遗传咨询有关。

Yu 等人通过对 2 个患有先天性膈疝和心脏缺陷的不相关家庭进行外显子组测序（2014）鉴定出 GATA6 基因杂合突变：一名患有左膈疝、法洛四联症和单脐动脉的 3 岁男孩有一个从头错义突变（R456C; 601656.0008），该突变先前已在2名无血缘关系的先天性心脏病和胰腺发育不全患者；一名患有严重室间隔缺损和膈疝的男婴存在无义突变（G238X；601656.0013）。桑格测序证实，每个家族中的突变随疾病而分离。对 378 名先天性膈疝患者进行 GATA6 突变筛查，发现 1 名患有房间隔缺损的患者存在 1 bp 缺失（601656.0014）。

排除研究

Balasubramanian 等人在 2 名患有胰腺发育不全和先天性心脏缺陷的儿童中（2010）分析了 16 个候选基因，包括已知的胰腺发育不全相关基因 PDX1 和 PFT1A 以及其他与永久性新生儿糖尿病相关的基因（见 606176），但没有发现突变。在具有相似表型的第三名患者中，他们分析了 GATA4（600576）和 KCNJ11（600937），但没有发现突变。所有 3 名患者均排除父系 UPD6、6q24 甲基化畸变和 6q24 重复。