基质金属蛋白酶 12; MMP12

巨噬细胞金属弹性蛋白酶；MME

HGNC 批准的基因符号：MMP12

细胞遗传学位置：11q22.2 基因组坐标（GRCh38）：11:102,862,736-102,874,982（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

基质金属蛋白酶（MMP）是一系列相关的基质降解酶，在发育和炎症过程中的组织重塑和修复中发挥着重要作用。异常表达与多种疾病有关，例如肿瘤侵袭性、关节炎和动脉粥样硬化。MMP 活性也可能与香烟引起的肺气肿有关。夏皮罗等人（1993）通过筛选肺泡巨噬细胞 cDNA 文库和含有先前克隆的小鼠基因的基因组文库，克隆了人肺泡巨噬细胞产生的金属蛋白酶的 cDNA，已知这种金属蛋白酶具有降解弹性蛋白的能力（130160） .，1992）。他们将这个人类基因命名为 HME（人巨噬细胞金属弹性酶），它产生一个 1.8 kb 的转录本，编码 470 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与小鼠蛋白质有 64% 的一致性。在肺泡巨噬细胞中检测到 mRNA 和蛋白质。与在小鼠中一样，预测的人类 54-kD 蛋白质通过 N 端和 C 端残基的丢失加工成 22-kD 成熟形式。作者表明，重组表达的 HME 能够降解不溶性弹性蛋白。

▼ 基因结构

Belaaouaj 等人（1995）描述了 HME 基因（也用 MMP12 表示）的基因组结构。该 13 kb 基因由 10 个外显子组成，与其他 MMP 具有高度保守的内含子-外显子边界。作者还证明了巨噬细胞和基质细胞中的组织特异性表达。

▼ 基因功能

Curci 等人（1998）报道从腹主动脉瘤（AAA; 100070）组织中可回收的 MMP12 总量是正常主动脉的 7 倍。他们证明了其对残余弹性纤维片段的独特定位，表明该酶参与主动脉弹性蛋白降解。他们认为 MMP12 在动脉瘤疾病中比其他弹力溶解 MMP 发挥着更重要的作用。

▼ 分子遗传学

亨宁哈克等人（2009）在 7 个队列（包括儿童和成人）的 8,300 多名受试者中，测试了 MMP12 中的 SNP 与肺功能指标、支气管扩张剂前 1 秒用力呼气量（FEV1）之间的关联。他们还研究了这些 SNP 与成人队列中 COPD 发展之间的关联。亨宁哈克等人（2009）对患有哮喘的儿童以及成年吸烟者和成年吸烟者的综合分析发现，MMP12 启动子区域的小等位基因（G）（rs2276109, -82A-G）与 FEV1 呈正相关。队列（P = 2 x 10（-6））。该等位基因还与规范衰老研究队列中 COPD 发病风险降低相关（参见 606963）（风险比，0.65；95% CI，0.46-0.92；P = 0。02）并且在吸烟者队列中（OR = 0.63；95% CI，0.45-0.88；P = 0.005）以及早发性 COPD 家庭研究的参与者中 COPD 风险降低（P = 0.006）。亨宁哈克等人（2009）得出结论，rs2276109 的次要等位基因对患有哮喘的儿童和吸烟的成人的肺功能具有积极影响。该等位基因还与成年吸烟者患慢性阻塞性肺病的风险降低有关。亨宁哈克等人（2009）指出，该次要等位基因通过在鼠和人单核细胞系中 AP1（165160）的较低有效结合而与启动子活性降低相关（Jormsjo 等人，2000），并且 AP1 结合位点的删除消除了启动子活性。 MMP12 的基础表达和刺激表达（Wu 等，2003）。005）以及一项以家庭为基础的早发性慢性阻塞性肺病研究的参与者（P = 0.006）。亨宁哈克等人（2009）得出结论，rs2276109 的次要等位基因对患有哮喘的儿童和吸烟的成人的肺功能具有积极影响。该等位基因还与成年吸烟者患慢性阻塞性肺病的风险降低有关。亨宁哈克等人（2009）指出，该次要等位基因通过在鼠和人单核细胞系中 AP1（165160）的较低有效结合而与启动子活性降低相关（Jormsjo 等人，2000），并且 AP1 结合位点的删除消除了启动子活性。 MMP12 的基础表达和刺激表达（Wu 等，2003）。005）以及一项以家庭为基础的早发性慢性阻塞性肺病研究的参与者（P = 0.006）。亨宁哈克等人（2009）得出结论，rs2276109 的次要等位基因对患有哮喘的儿童和吸烟的成人的肺功能具有积极影响。该等位基因还与成年吸烟者患慢性阻塞性肺病的风险降低有关。亨宁哈克等人（2009）指出，该次要等位基因通过在鼠和人单核细胞系中 AP1（165160）的较低有效结合而与启动子活性降低相关（Jormsjo 等人，2000），并且 AP1 结合位点的删除消除了启动子活性。 MMP12 的基础表达和刺激表达（Wu 等，2003）（2009）得出结论，rs2276109 的次要等位基因对患有哮喘的儿童和吸烟的成人的肺功能具有积极影响。该等位基因还与成年吸烟者患慢性阻塞性肺病的风险降低有关。亨宁哈克等人（2009）指出，该次要等位基因通过在鼠和人单核细胞系中 AP1（165160）的较低有效结合而与启动子活性降低相关（Jormsjo 等人，2000），并且 AP1 结合位点的删除消除了启动子活性。 MMP12 的基础表达和刺激表达（Wu 等，2003）（2009）得出结论，rs2276109 的次要等位基因对患有哮喘的儿童和吸烟的成人的肺功能具有积极影响。该等位基因还与成年吸烟者患慢性阻塞性肺病的风险降低有关。亨宁哈克等人（2009）指出，该次要等位基因通过在鼠和人单核细胞系中 AP1（165160）的较低有效结合而与启动子活性降低相关（Jormsjo 等人，2000），并且 AP1 结合位点的删除消除了启动子活性。 MMP12 的基础表达和刺激表达（Wu 等，2003）。

▼ 测绘

Belaaouaj 等人的地图（1995）通过荧光原位杂交将该基因定位于11q22.2-q22.3。彭达斯等人（1996）分离出一个 1.5-Mb YAC 克隆，对应到 11q22.3。该非嵌合YAC克隆的详细分析按如下顺序排列了7个MMP基因：cen--MMP8（120355）--MMP10（185260）--MMP1（120353）--MMP3（185250）--MMP12--MMP7（178990）-- MMP13（600108）--tel。

▼ 动物模型

Hautamaki 等人（1997）证明，长期暴露于香烟烟雾中必须存在巨噬细胞弹性蛋白酶才能诱发小鼠肺气肿。与野生型小鼠相比，敲除巨噬细胞弹性蛋白酶基因（Mme -/-）的纯合小鼠（Shipley 等人，1996）并未表现出肺部巨噬细胞数量增加，也没有因长时间呼吸而出现肺气肿。 - 长期接触香烟烟雾。每月接受单核细胞趋化蛋白-1（158105）气管内滴注的暴露于烟雾的 Mme -/- 小鼠显示肺泡巨噬细胞积聚，但没有出现气隙扩大。因此，Hautamaki 等人（1997）得出的结论是，巨噬细胞弹性蛋白酶可能足以导致慢性吸入香烟烟雾导致的肺气肿的发生。

Kaminski 等人通过对缺乏整合素 β-6（147558）的小鼠肺部肺部基因表达进行全面分析，（2000）发现了巨噬细胞金属弹性蛋白酶的显着诱导作用，这是一种优先降解弹性蛋白的金属蛋白酶，与慢性肺病肺气肿有关。莫里斯等人（2003）证明 Itgb6 缺失小鼠会出现与年龄相关的肺气肿，这种情况可以通过支持 TGFB 激活的 β-6 整联蛋白亚基版本的转基因表达或通过 MMP12 的缺失而完全消除。此外，莫里斯等人（2003）表明，ITGB6 缺失的影响可以通过同时转基因表达活性 TGFB1 来克服。莫里斯等人（2003）得出的结论是，他们发现了一条途径，其中整合素介导的潜在 TGFB 激活的丧失通过巨噬细胞 MMP12 表达的改变导致年龄依赖性肺气肿。此外，他们表明 TGFB 激活途径的功能改变会影响对该疾病的易感性。

Lanone 等人通过检查 Il13（147683）转基因对野生型小鼠和缺乏 Mmp9（120361）或 Mmp12 的小鼠的影响（2002）确定哮喘（600807）、慢性阻塞性肺病（606963）和间质性肺病中发生的 IL13 介导的肺部嗜酸性粒细胞和淋巴细胞炎症以及肺泡重塑依赖于 MMP9 和 MMP12 机制。结果表明，MMP9 抑制中性粒细胞积累，但与 MMP12 不同，对嗜酸性粒细胞、巨噬细胞或淋巴细胞积累没有影响。此外，发现 IL13 诱导的 MMP2（120360）、MMP9、MMP13 和 MMP14（600754）的产生依赖于 MMP12。

霍顿等人（2009）表明，Mmp12 缺失小鼠在富含巨噬细胞的入口（如腹膜和肺）受到革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌攻击时，表现出细菌清除受损和死亡率增加。摄入细菌病原体后，细胞内储存的 MMP12 被动员至巨噬细胞吞噬溶酶体。一旦进入吞噬溶酶体，MMP12 就会粘附在细菌细胞壁上，破坏细胞膜，导致细菌死亡。MMP12 的抗菌特性并不位于其催化结构域内，而是位于羧基末端结构域内。该结构域在蛋白质的暴露β环上包含独特的4个氨基酸序列，这是观察到的抗菌活性所必需的。霍顿等人。

▼ 遗传变异

乔斯等人（2002）研究了 MMP 多态性（包括 MMP1 中的 G-1607GG 和 MMP12 中的 asn357ser）在慢性阻塞性肺病发展中的作用。作者确定了从国家心肺血液研究所肺部健康研究中选出的 590 名持续吸烟者中这些多态性的患病率，这些吸烟者的 5 年肺功能下降速度最快（n = 284）和最慢（n = 306）。在 3 个 MMP 位点的 5 个多态性中，只有 G-1607GG 与肺功能下降率相关。该等位基因与快速下降率相关（p = 0.02）。然而，由 G-1607GG 和 asn357ser 多态性等位基因组成的单倍型与肺功能下降率相关（p = 0.0007）。作者得出结论，MMP1 和 MMP12 基因（而非 MMP9）存在多态性，

▼ 历史

白细胞分泌的弹性蛋白酶（ELA2；130130）是一种可被α-1-蛋白酶抑制剂（107400）抑制的丝氨酸蛋白酶，而巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶是一种不能被α-1-蛋白酶抑制剂抑制的金属蛋白酶（Rosenbloom，1984））。