死亡相关蛋白 6； DAXX

BING2

HGNC 批准的基因符号：DAXX

细胞遗传学位置：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:33,318,558-33,322,959（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Yang 等（1997）进行了酵母 2 杂交筛选，以鉴定与凋亡抗原 Fas（134637）相互作用的新蛋白质。他们克隆了一个名为 Daxx（Fas 死亡域相关蛋白）的小鼠基因。

Kiriakidou 等人（1997）克隆了 Daxx 的人类和猴子直系同源物。人DAXX编码含有核定位信号的740个氨基酸的多肽。由于延伸的富含谷氨酸的结构域，该蛋白质呈高酸性（pI = 4.9）。Northern 印迹分析显示，在所有检测的成人和胎儿组织中都有一个 2.6-kb mRNA 表达。

Herberg 等人通过 EST 数据库分析，然后对人 B 类淋巴母细胞系 cDNA 文库进行 PCR（1998）克隆了 DAXX，他们将其称为 BING2。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到显性的 3 kb 转录本，在胎盘和胰腺中检测到 1.7 kb 转录本，在心脏和骨骼肌中检测到约 8 kb 转录本。

▼ 基因功能

Yang 等人的功能分析（1997）证明 Daxx 与 Fas 死亡结构域结合并增强 Fas 介导的细胞凋亡。作者提出，DAXX 和 FADD（602457）定义了 Fas 下游的 2 条不同的细胞凋亡途径。

Chang 等人使用免疫沉淀激酶分析（1998）表明，JNK 激酶激酶 ASK1（MAP3K5; 602448）的活性，但不是 TAK1（MAP3K7; 602614）或 ASK1 lys709-to-arg 突变体的活性，通过与 DAXX 或 JNK 激活结构域（氨基）共表达而增强。 DAXX 的酸 501 至 625）。研究发现 FAS 激活可增强内源性 ASK1 活性。酵母 2 杂交分析证实 ASK1 直接与 DAXX 相互作用，但不与 FAS 相互作用，表明 DAXX 充当 FAS 和 ASK1 之间的桥梁。张等人（1998）得出的结论是，DAXX-ASK1 连接提供了一种通过 FAS 和其他刺激对 JNK 进行孤立于半胱天冬酶激活的机制。

拉乌尔等人（2002）表明 Fas 通过 p38 激酶（600289）介导的神经元一氧化氮合酶（nNOS; 163731）的转录上调来特异性触发运动神经元中的细胞死亡。ASK1 和 Daxx 作用于 Fas 信号通路中 p38 的上游。作者还表明，运动神经元细胞死亡需要 NO 途径和经典 FADD/半胱天冬酶-8（601763）途径的协同激活。在其他细胞类型中没有发现 Fas/NO 途径参与的证据。表达肌萎缩侧索硬化症（ALS; 105400）相关 SOD1（147450）突变的转基因小鼠的运动神经元表现出对 Fas/NO 途径激活的敏感性增加。拉乌尔等人（2002）强调这种信号传导途径是运动神经元所独有的，并表明这些细胞途径可能导致 ALS 中运动神经元的丧失。拉乌尔等人（2006）报道外源性 NO 触发培养的运动神经元中 Fas 配体（FASL; 134638）的表达。在 SOD1 基因突变的 ALS 模型小鼠的运动神经元中，这种上调导致 Fas 激活，从而通过 Daxx 和 p38 进一步合成 NO。作者认为，这种反馈环路的长期低激活可能是 ALS 缓慢进行性运动神经元丧失特征的基础。通过 Daxx 和 p38 进一步合成 NO。作者认为，这种反馈环路的长期低激活可能是 ALS 缓慢进行性运动神经元丧失特征的基础。通过 Daxx 和 p38 进一步合成 NO。作者认为，这种反馈环路的长期低激活可能是 ALS 缓慢进行性运动神经元丧失特征的基础。

Lin 和 Shih（2002）发现 MSP58（609504）在体外和体内与 DAXX 相互作用，并且 MSP58 过表达与 DAXX 从弥漫性核分布到核仁的隔离相关。MSP58 过表达缓解了 DAXX 介导的转录抑制。Lin 和 Shih（2002）得出结论，MSP58-DAXX 复合物易位至核仁会导致 DAXX 调节基因的去抑制。

为了阐明 DAXX 在 IFNA（147660）/IFNB（147640）介导的 B 细胞发育和凋亡抑制中的作用，Muromoto 等人（2004）使用酵母 2-杂交筛选并鉴定 DMAP1（605077）为 DAXX 相互作用蛋白。DAXX 突变体的免疫沉淀和蛋白质印迹分析表明 DAXX 的 N 末端与 DMAP 的 C 末端相互作用。免疫印迹分析和共聚焦显微镜证明 DAXX-DMAP 复合物与细胞核中的 DNMT1（126375）相互作用。DAXX 或 DMAP1 的瞬时表达会抑制糖皮质激素受体（GCCR; 138040）介导的转录。室本等人（2004）得出结论，DAXX 和 DNMT1 之间的连接在细胞核中形成了有效的转录抑制复合物。

俊恩等人（2005）发现 DJ1（602533）与 DAXX 相互作用。DJ1 的过度表达通过将 DAXX 隔离在细胞核中并阻止其激活细胞质 ASK1 来保护细胞免受 DAXX/ASK1 诱导的细胞凋亡。携带帕金森病相关突变（L166P; 602533.0002）的 DJ1 无法与 DAXX 相互作用或保护细胞免受 DAXX/ASK1 诱导的细胞凋亡。

埃尔萨瑟等人（2015）表明替代组蛋白变体 H3.3（601128）在 I 类和 II 类内源逆转录病毒元件（ERV）中富集，特别是早期转座子/MusD 家族和脑池内 A 型颗粒的元件。这些元素的子集的沉积取决于包含 ATRX（300032）和 DAXX 的 H3.3 分子伴侣复合物。埃尔萨瑟等人（2015）证明 DAXX、H3.3 和 KAP1（TRIM28; 601742）向 ERV 的募集是相互依赖的，并且发生在 ESET（SETDB1; 604396）的上游，将 H3.3 与 ERV 相关的 H3K9me3 连接起来。重要的是，H3.3 缺失后，ERV 处的 H3K9me3 减少，导致相邻内源基因的去抑制和失调，以及脑池内 A 型颗粒的逆转座增加。埃尔萨瑟等人。

DNA 损伤导致促凋亡转录激活因子 p53（TP53; 191170） C 端结构域中的赖氨酸乙酰化。王等人（2016）发现含有酸性结构域的蛋白质，包括 SET（600960）、DAXX、PELP1（609455）和 VPRBP（DCAF1; 617259），在人类细胞系中结合 p53 的脱乙酰化 C 端结构域并抑制 p53 功能。SET、VPRBP、DAXX 和 PELP1 还与组蛋白 H3 的脱乙酰化但不乙酰化的富含赖氨酸结构域相互作用（参见 602810）。

▼

胰腺神经内分泌肿瘤的发病机制

焦等人（2011）通过确定 10 个非家族性 PanNET 的外显子序列，探索了胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）的遗传基础，然后在另外 58 个 PanNET 中筛选了最常见的突变基因。最常见的突变基因指定了与染色质重塑有关的蛋白质：44% 的肿瘤在 MEN1（613733）中存在体细胞失活突变，43% 的肿瘤在编码由 DAXX 组成的转录/染色质重塑复合体的 2 个亚基中的任意一个的基因中存在突变和ATRX（300032）。临床上，MEN1 和 DAXX/ATRX 基因的突变与更好的预后相关。焦等人（2011）还在 14% 的肿瘤中发现了 mTOR（601231）通路中的基因突变，这一发现可能用于对接受 mTOR 抑制剂治疗的患者进行分层。

希菲等人（2011）评估了 PanNET 中的端粒状态，其中 ATRX 和 DAXX 突变状态已通过 Sanger 测序确定。端粒特异性 FISH 显示，41 个 PanNET 中的 25 个（61%）显示出大的、超亮的端粒 FISH 信号，这是不依赖于端粒酶的端粒维持机制（称为端粒选择性延长）的几乎普遍特征。ATRX 和 DAXX 基因突变均与端粒选择性延长（ALT）阳性显着相关（每个基因的 P 值小于 0.008）。所有 19 例（100%）具有 ATRX 或 DAXX 基因突变的 PanNET 均为 ALT 阳性，而 20 例未检测到突变的病例中有 6 例为 ALT 阳性。为了确定 ATRX 和 DAXX 基因突变是否可能与 ALT 表型更普遍相关，Heaphy 等人。

儿童胶质母细胞瘤

施瓦岑特鲁伯等人（2012）对 48 个儿童胶质母细胞瘤（137800）样本的外显子组进行了测序。在 44% 的肿瘤（48 个肿瘤中的 21 个）中发现了 H3.3-ATRX-DAXX 染色质重塑途径的体细胞突变。H3F3A（601128）编码复制孤立的组蛋白 3 变体 H3.3，在 31% 的肿瘤中观察到反复突变，并导致组蛋白尾内 2 个关键位置（K27M、G34R/G34V）发生氨基酸替换）参与关键的翻译后修饰调控。ATRX 和 DAXX 的突变编码染色质重塑复合物的 2 个亚基，是 H3.3 掺入中心周围异染色质和端粒所需的，在 31% 的样本中以及 100% 的含有 G34R 或 G34V H3.3 突变的肿瘤中均发现了突变。54% 的病例中发现了体细胞 TP53 突变，86% 的样本具有 H3F3A 和/或 ATRX 突变。对大量不同级别和组织学的胶质瘤（n = 784）的筛查显示，H3F3A 突变是多形性胶质母细胞瘤特有的，并且在儿童和年轻人中非常普遍。此外，H3F3A/ATRX-DAXX/TP53 突变的存在与端粒的选择性延长和特定基因表达谱密切相关。施瓦岑特鲁伯等人（2012）指出，这是第一份强调人类调节组蛋白反复突变的报告，他们的数据表明染色质结构的缺陷是儿童和年轻成人多形性胶质母细胞瘤发病机制的基础。对大量不同级别和组织学的胶质瘤（n = 784）的筛查显示，H3F3A 突变是多形性胶质母细胞瘤特有的，并且在儿童和年轻人中非常普遍。此外，H3F3A/ATRX-DAXX/TP53 突变的存在与端粒的选择性延长和特定基因表达谱密切相关。施瓦岑特鲁伯等人（2012）指出，这是第一份强调人类调节组蛋白反复突变的报告，他们的数据表明染色质结构的缺陷是儿童和年轻成人多形性胶质母细胞瘤发病机制的基础。对大量不同级别和组织学的胶质瘤（n = 784）的筛查显示，H3F3A 突变是多形性胶质母细胞瘤特有的，并且在儿童和年轻人中非常普遍。此外，H3F3A/ATRX-DAXX/TP53 突变的存在与端粒的选择性延长和特定基因表达谱密切相关。施瓦岑特鲁伯等人（2012）指出，这是第一份强调人类调节组蛋白反复突变的报告，他们的数据表明染色质结构的缺陷是儿童和年轻成人多形性胶质母细胞瘤发病机制的基础。H3F3A/ATRX-DAXX/TP53 突变的存在与端粒的选择性延长和特定基因表达谱密切相关。施瓦岑特鲁伯等人（2012）指出，这是第一份强调人类调节组蛋白反复突变的报告，他们的数据表明染色质结构的缺陷是儿童和年轻成人多形性胶质母细胞瘤发病机制的基础。H3F3A/ATRX-DAXX/TP53 突变的存在与端粒的选择性延长和特定基因表达谱密切相关。施瓦岑特鲁伯等人（2012）指出，这是第一份强调人类调节组蛋白反复突变的报告，他们的数据表明染色质结构的缺陷是儿童和年轻成人多形性胶质母细胞瘤发病机制的基础。

▼ 基因结构

Kiriakidou 等人（1997）表明 DAXX 基因包含 7 个外显子，跨度约为 3.5 kb。

赫伯格等人（1998）确定 DAXX 基因包含 8 个外显子，其中包括一个非编码的第一个外显子。

▼ 生化特征

晶体结构

埃尔萨瑟等人（2012）报道了具有组蛋白 H3.3（见 601128）-H4（见 602822）二聚体的 DAXX 组蛋白结合域的晶体结构，包括 DAXX 和 H3.3 内的突变体，以及体外和体内功能研究阐明了 H3.3 识别特异性的基本原理。DAXX 占据组蛋白表面可及区域的 40%，包裹在 H3.3-H4 二聚体周围，形成复杂的结构，并伴随着 H3.3-H4 组蛋白折叠中的结构转变。DAXX 使用扩展的 α 螺旋构象来与主要的组蛋白间、DNA 和 ASF1 相互作用位点竞争。埃尔萨瑟等人（2012）得出的结论是，他们的结构研究确定了读出 H3.3 特异性残基的识别元件，功能研究解决了 H3.3 中的 gly90 和 DAXX 中的 glu225 对分子伴侣介导的 H3 的贡献。

▼ 测绘

Kiriakidou 等人的地图（1997）使用体细胞杂交组和荧光原位杂交将 DAXX 基因定位到人类染色体 6p21.3，该区域包含 HLA 和推定的自身免疫性疾病基因。