衰老相关

此条目使用了数字符号（#），因为衰老代表了一种似乎与线粒体 DNA 变化相关的表型。

▼ 描述

生命过程中线粒体 DNA（mtDNA） 的渐进性损伤被认为会导致衰老过程。这一观点得到了人类 mtDNA 中与衰老相关的核苷酸氧化和烷基化衍生物、小缺失和插入以及大缺失积累的观察的支持，尽管它们的低频率引起了对其功能意义的质疑（Michikawa 等，2015）。 ，1999）。

▼ 分子遗传学

Bittles（1992） 和 Wallace（1992） 讨论了线粒体 DNA 突变在与氧化磷酸化下降相关的衰老过程中可能发挥的作用。Harding（1992） 提出了衰老是否是最常见的线粒体疾病的问题。

科拉尔-德布林斯基等人（1992） 研究了 7 个年龄在 24 岁至 94 岁之间的受试者大脑，并专门扩增了含有来自不同大脑区域的 2 个不同大缺失的 mtDNA。在最年轻的受试者中几乎检测不到缺失的线粒体DNA，但缺失的线粒体DNA与正常线粒体DNA的比例随着年龄的增长而增加，尤其是80岁以上的人。壳核的增加最为显着，小脑的增加最小。

宋等人（1992） 报道了在 6 个大脑中基本相似的观察结果，但研究了更多的大脑区域。缺失的线粒体DNA在黑质中最为丰富，纹状体中的含量也相对较多，但在小脑中却很少。他们指出，灰质区域含有删除最多的线粒体DNA，表明它优先在神经元而不是神经胶质细胞中积累。

西蒙内蒂等人（1992） 使用定量 PCR 技术来测量不同年龄的人体组织中特定 mtDNA 缺失的量。他们使用了核苷酸对 4977 的缺失，这被称为“常见缺失”，因为大约三分之一的卡恩斯-塞尔综合征患者（530000）中发现了这种缺失。通过这种方法，他们估计在正常人类寿命期间，肌肉中缺失的 mtDNA 种类增加了 10,000 倍。在老化肌肉中观察到的最大常见缺失量约为 0.1%。骨骼肌和心脏等更新缓慢的组织比肝脏等分裂迅速的组织含有更多的删除物种。

田中等人（1998） 报道称，日本百岁老人中线粒体 5178C-A 颠换会导致 MTND2 基因（516001） 中的met-to-leu 取代，这种颠换在日本百岁老人中比在献血者对照中更常见。作者推测某些线粒体突变可能可以预防成人发病的疾病的发展。Niemi 等人在芬兰人群中描述了与长寿相关的线粒体 DNA 多态性（2003）。

道川等人（1999） 描述了控制区域特定位置的高拷贝点突变，用于复制来自正常老年而非年轻个体的人成纤维细胞 mtDNA。此外，在纵向研究中，只有在高龄时，个体才会出现一种或多种突变。有些突变出现在超过 1 个个体中。最引人注目的是，在 14 名 65 岁以上个体中，有 8 人（57%） 发现了核苷酸 414（414T-G） 处的 T 到 G 颠换，线粒体 DNA 分子的比例普遍较高（高达 50%）。 ，但在 13 个较年轻的个体中则不存在。414T-G 颠换发生在 mtDNA H 链复制引物合成和 L 转录启动子的中间，位置紧邻对线粒体转录因子 A（TFAM；600438） 有高亲和力的片段。

道川等人（1999） 发现携带异质 414T-G 突变的体外成纤维细胞群显示出突变细胞的生长。这一观察结果支持了突变积累是一种体内现象的发现，同时表明突变型细胞和野生型细胞之间存在内在的生理差异。亚克隆实验揭示了突变的惊人马赛克分布。

王等人（2001） 观察到活组织检查或尸检的人类骨骼肌显示不存在或极少存在 414T-G 成纤维细胞 mtDNA 突变。相比之下，2个新突变的衰老依赖性积累，即核苷酸1489处的A到G转变（1489A-G）和核苷酸408处的T到A颠换（408T-A），这些突变在在 30 名年龄为 53 至 92 岁的人中，大多数人的肌肉中都检测到了成纤维细胞，并且在少数接受测试的个体中以及其他组织中也检测到了成纤维细胞。这两种新的突变发生在 mtDNA 复制的相同关键位点，并且是成纤维细胞突变的目标，但在 23 名 40 岁以下的个体中不存在或少量存在。

通过大规模筛选意大利人群白细胞中的 mtDNA 主控制区，Zhang 等人（2003） 在 52 名年龄为 99 至 106 岁的受试者中，大约 17% 的人在靠近 mtDNA 重链合成起点的核苷酸 150（150C-T） 处发现了同质 C 到 T 的转变，但相比之下，只有 3.4 117 名年轻人的百分比（P 为 0.0035）。在20名60至75岁同卵双胞胎和18名异卵双胞胎的白细胞mtDNA样本中，分别有30%（P为0.0007）和22%（P为0.011）的个体表现出同质150C-T突变。在 5 项人类成纤维细胞纵向研究中，获得了 150C-T 突变与衰老相关的体细胞扩展直至同质性的令人信服的证据。新生重 mtDNA 链的 5 引物末端分析一致揭示了位置 149 处有一个新的复制起点，取代了位置 151 的复制起点，仅在携带 150C-T 突变的成纤维细胞或永生化淋巴细胞样本中。考虑到百岁老人幸存的与年龄相关的健康风险以及双胞胎妊娠的发育风险，Zhang 等人（2003） 提出，选择遗传的或体细胞获得的重塑复制起点提供了生存优势，并且是在百岁老人和双胞胎中观察到的 150C-T 突变高发生率的基础。张等人（2003）提出，对遗传或体细胞获得的重塑复制起点的选择提供了生存优势，并且是在百岁老人和双胞胎中观察到的 150C-T 突变高发生率的基础。张等人（2003） 提出，选择遗传的或体细胞获得的重塑复制起点提供了生存优势，并且是在百岁老人和双胞胎中观察到的 150C-T 突变高发生率的基础。

卢等人（2004） 表明，对 26 岁至 106 岁个体的人类额叶皮层的转录谱定义了一组在 40 岁后表达减少的基因。这些基因在突触可塑性、囊泡转移和线粒体功能中发挥着核心作用。随后诱导应激反应、抗氧化和 DNA 修复基因。衰老皮质中表达减少的基因启动子中的 DNA 损伤显着增加。此外，这些基因启动子在培养的人类神经元中会被氧化应激选择性损伤，并表现出碱基切除 DNA 修复减少。因此，卢等人（2004） 得出结论，DNA 损伤可能会减少涉及学习、记忆和神经元存活的选择性易受影响基因的表达，

巴哈尔等人（2006） 通过从年轻和年老小鼠的新鲜心脏样本中分离单个心肌细胞，然后对一组管家和心脏特异性基因进行整体 mRNA 扩增和 mRNA 水平定量，测试了衰老组织中转录噪音的增加。尽管年轻心脏的心肌细胞之间的基因表达水平已经存在差异，但这种异质性在老年时显着升高。多尔等人（2000） 以及 Dolle 和 Vijg（2002） 已经证明老年小鼠心脏中基因组重排和其他突变的负荷增加。为了证实基因表达随机性的增加可能是基因组损伤增加的结果，Bahar 等人（2006）用过氧化氢处理培养物中的小鼠胚胎成纤维细胞。这种处理导致细胞间基因表达变异显着增加，这与 lacZ 报告基因座基因组重排突变的诱导和持续存在平行。巴哈尔等人（2006） 的结论是，他们的结果强调了衰老过程的随机性，并且可以为多细胞生物组织中与年龄相关的细胞退化和死亡提供机制。

Scaffidi 和 Misteli（2006） 表明，导致 Hutchinson-Gilford 早衰综合征（HGPS; 176670） 的相同分子机制在健康细胞中也很活跃，这表明核纤层蛋白 A（150330） 与生理衰老有关。

阿马尼奥斯等人（2009） 产生了具有短端粒的野生型小鼠。在这些小鼠中，Armanios 等人（2009） 发现了与先天性角化不良患者相似的造血和免疫缺陷（参见 305000）。先天性角化不良患者患有早衰综合征，该综合征可能是由端粒酶的 RNA 或催化成分突变引起的（参见 TERC，602322 和 TERT，187270）。当端粒较短的小鼠进行杂交时，端粒长度只是逐步恢复，甚至几代之后，端粒较短的野生型小鼠仍然表现出退行性缺陷。阿马尼奥斯等人（2009） 得出的结论是，他们的发现表明端粒长度是一种独特的遗传性状，并证明短端粒足以介导衰老的退行性缺陷。