脂多糖响应性米色样锚定蛋白； LRBA

LBA
细胞分裂周期 4 样蛋白；CDC4L
CDC4 样蛋白

HGNC 批准的基因符号：LRBA

细胞遗传学位置：4q31.3 基因组坐标（GRCh38）：4:150,264,435-151,015,727（来自 NCBI）

▼ 描述

LRBA 基因编码一种广泛表达的多结构域蛋白，其中包含高度保守的 BEACH 结构域，类似于 LYST 基因（606897）。LRBA 参与调节内体转移，特别是配体激活受体的内吞作用（Alangari 等人总结，2012）。

LYST 基因突变会导致 Chediak-Higashi 综合征（CHS; 214500），这是一种系统性免疫缺陷，涉及许多免疫系统细胞类型中囊泡极化转移的缺陷。在小鼠中，这种综合征在“米色”基因突变的品系中重现，导致蛋白质缺乏 BEACH（米色和 CHS1）结构域和 C 端 WD 重复序列。LRBA 包含米色/CHS1 和 A-激酶锚定蛋白（AKAP；参见 602449）的关键特征（Wang 等人，2001）。

▼ 克隆和表达

Feuchter 等人使用差异筛选策略来鉴定源自长末端重复启动转录物的嵌合 cDNA 克隆（1992）获得了编码LRBA的部分cDNA，由于其与酵母细胞分裂周期基因Cdc4同源，他们将其命名为CDC4L。

Wang 等人通过脂多糖（LPS）诱导克隆的基因捕获、小鼠 B 淋巴细胞 cDNA 文库的 PCR、5-prime 和 3-prime RACE 以及搜索序列数据库（2001）获得了编码人LRBA和小鼠Lrba的3种亚型的cDNA。序列分析预测，2,856、2,792 和 2,579 个氨基酸的小鼠蛋白（分别称为 α、β 和 γ）均具有 WD 重复样（WDL）结构域，即具有 SH3 结合位点的 BEACH 结构域，和一个独特的C末端。α同种型有5个WD重复，而β同种型有3个，而γ同种型缺乏WD重复。含有 2,863 个氨基酸的人类 LRBA 蛋白与小鼠蛋白有 85% 相同，并且与果蝇锚定蛋白 Akap550 具有同源性。使用小鼠 Lrba 探针进行的 Northern 印迹分析表明，LPS 诱导的 B 细胞和巨噬细胞系中 10 kb 转录物的表达上调。同时多重 RT-PCR 分析检测到细胞系和小鼠组织中 3 种 Lrba 同工型的可变表达。荧光、共聚焦和免疫金电子显微镜显示 LPS 刺激后胞质囊泡中 Lrba BEACH-WD 区域的表达上调；它特别与溶酶体和高尔基体共定位。王等人（2001）提出 LRBA 是 WDL-BEACH-WD（WBW）基因家族的一部分。他们得出的结论是，LRBA 与蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）组成型相关，在 LPS 刺激和 BEACH 磷酸化后，蛋白激酶 A 与转运到质膜的细胞内囊泡结合。免疫金电子显微镜显示LPS刺激后胞质囊泡中Lrba的BEACH-WD区域表达上调；它特别与溶酶体和高尔基体共定位。王等人（2001）提出 LRBA 是 WDL-BEACH-WD（WBW）基因家族的一部分。他们得出的结论是，LRBA 与蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）组成型相关，在 LPS 刺激和 BEACH 磷酸化后，蛋白激酶 A 与转运到质膜的细胞内囊泡结合。免疫金电子显微镜显示LPS刺激后胞质囊泡中Lrba的BEACH-WD区域表达上调；它特别与溶酶体和高尔基体共定位。王等人（2001）提出 LRBA 是 WDL-BEACH-WD（WBW）基因家族的一部分。他们得出的结论是，LRBA 与蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）组成型相关，在 LPS 刺激和 BEACH 磷酸化后，蛋白激酶 A 与转运到质膜的细胞内囊泡结合。

洛佩兹-埃雷拉等人（2012）发现 LRBA 基因在多种人体组织中表达，包括免疫相关和非免疫相关的组织。

▼ 基因功能

Lo 等人（2015）发现 LRBA 调节 CTLA4（123890）表达。LRBA 与 CTLA4 在内体囊泡中共定位，LRBA 缺乏或敲低会增加 CTLA4 周转率，从而导致 FOXP3+ 调节性和激活的常规 T 细胞中 CTLA4 蛋白水平降低。在 LRBA 缺陷的细胞中，用氯喹抑制溶酶体降解可防止 CTLA4 损失。罗等人（2015）得出的结论是，他们的观察阐明了 CTLA4 转移和免疫反应控制的机制，并提出了涉及 CTLA4 途径的疾病的治疗方法。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 LRBA 基因定位到 4 号染色体（stSG9931）。

▼ 分子遗传学

Lopez-Herrera 等人在来自 4 个不相关的近亲家庭的 5 名患有常见变异型免疫缺陷-8（CVID8；614700）的患者中进行了研究（2012）鉴定了 LRBA 基因中的 4 个不同的纯合突变（606453.0001-606453.0004）。第一个突变是通过连锁分析和候选基因测序发现的。杂合突变携带者不受影响。受影响的个体在儿童早期就出现反复感染，特别是呼吸道感染，并且还出现多种自身免疫性疾病，包括特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和炎症性肠病。实验室研究显示转换记忆 B 细胞数量减少、低丙种球蛋白血症和各种其他缺陷。培养的患者 B 细胞显示无法增殖，分化为浆细胞，或在诱导条件下产生抗体。患者细胞还表现出对细胞凋亡的敏感性增加，这很可能是由于自噬受损和细胞器异常积累所致。在另外 12 个疑似常染色体隐性遗传 CVID 的家庭中未发现 LRBA 突变。

Alangari 等人在来自沙特近亲家庭 2 个分支的 5 名患有 CVID8 且具有自身免疫性的个体中发现（2012）鉴定了 LRBA 基因中的纯合截短突变（606453.0005）。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序在 2 名患者中发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。

沙博尼耶等人（2015）在 2 个患有 CVID8 且自身免疫的不相关近亲家庭的受影响成员中，鉴定了 LRBA 基因中的 2 个不同的纯合截短突变（参见例如 606453.0006）。Alangari 等人报告了这 3 名患者和 3 姐妹的实验室检查（2012）显示 CD4+ 调节性 T（Treg）细胞数量严重减少，以及多种 Treg 细胞标记物的减少，例如 FOXP3、IL2RA（147730）和 CTLA4（123890）。体外研究表明，患者 Treg 细胞对 T 细胞增殖的抑制受损，偏向于记忆 T 细胞和强烈的自身抗体产生，以及滤泡辅助 T（T-FH）细胞显着扩张和 T 细胞收缩。滤泡调节（T-FR）细胞。患者 Treg 细胞显示出细胞凋亡增加和代谢功能障碍。

罗等人（2015）鉴定出来自 8 个不相关亲属的 9 名患有免疫缺陷和/或自身免疫的患者，其 LRBA 具有双等位基因功能丧失突变。通过免疫印迹和流式细胞术评估，所有突变均降低或消除了 LRBA 蛋白表达。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 免疫缺陷，普通变量，8，具有自身免疫
LRBA，ILE2657SER
Lopez-Herrera 等人在 2 名同胞中，由近亲阿拉伯父母所生，患有常见变异型免疫缺陷 8 并伴有自身免疫（CVID8；614700）（2012）鉴定了 LRBA 基因外显子 54 中的纯合 7970T-G 颠换，导致高度保守残基中的 ile2657 到 Ser（I2657S）取代。未受影响的父母和 4 名未受影响的同胞的突变是杂合的，而在 128 名对照中未发现这种突变。通过连锁分析和候选基因测序来鉴定突变。患者细胞的免疫印迹分析显示 LRBA 蛋白完全缺失，表明突变蛋白不稳定。来自患者的初始 B 细胞在受到刺激时表现出极低水平的 IgG、IgA 和 IgM 抗体生成以及淋巴细胞增殖。

.0002 免疫缺陷，常见变量，8，具有自身免疫
LRBA，ARG1683TER
一名男孩，由近亲西西里父母所生，患有常见变量免疫缺陷 8 并具有自身免疫（CVID8；614700），Lopez-Herrera 等人（2012）在 LRBA 基因的外显子 30 中发现了纯合 5047C-T 转变，导致 arg1683 到 ter（R1683X）的取代。在患者细胞中未检测到 LRBA 蛋白。在 200 个对照等位基因中未发现该突变。来自患者的原始 B 细胞在受到刺激时表现出极低水平的 IgG 生成和淋巴细胞增殖。与对照组相比，患者细胞在血清消耗下也显示出细胞凋亡增加，这与自噬缺陷有关。

.0003 免疫缺陷，常见变量，8，具有自身免疫
LRBA，GLU59TER
伊朗近亲父母所生男孩，患有常见变量免疫缺陷 8 并具有自身免疫（CVID8；614700），Lopez-Herrera 等人（2012）在 LRBA 基因的外显子 3 中发现了纯合 175G-T 颠换，导致 glu59-to-ter（E59X）取代。在 233 名伊朗对照者中未发现该突变。来自患者的原始 B 细胞在受到刺激时表现出较低的淋巴细胞增殖能力。患者细胞显示出高尔基体面积增加和自噬体积累，表明自噬受损。

.0004 免疫缺陷，常见变量，8，具有自身免疫
LRBA，111.1-KB DEL
伊朗近亲父母所生男孩，患有常见变量免疫缺陷 8 并伴有自身免疫（CVID8；614700），Lopez-Herrera 等人（2012）鉴定了染色体 4q 上的纯合 111.1-kb 缺失，包括 LRBA 基因的外显子 1 和 2，以及这些外显子上游约 60 kb 和下游 50 kb。

.0005 免疫缺陷，普通变量，8，具有自身免疫
LRBA，2-BP DEL，NT6657
Alangari 等人在来自沙特近亲家庭 2 个分支的 5 名受影响个体中，患有常见变异免疫缺陷 - 8 和自身免疫（CVID8；614700）（2012）在 LRBA 基因的外显子 44 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.6657_6658del），导致移码和提前终止（Glu2219AspfsTer3）。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序在 2 名患者中发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。在 dbSNP 数据库或 183 个沙特对照外显子组中未发现该基因。患者淋巴母细胞的 RT-PCR 没有显示无义介导的 mRNA 降解的证据，但没有检测到推定的截短蛋白，表明它不稳定且快速降解。研究结果与功能完全丧失一致。

.0006 免疫缺陷，常见变量，8，具有自身免疫
LRBA，GLN678TER
在一个由近亲沙特父母所生的男孩中，患有常见变量免疫缺陷 8 并具有自身免疫（CVID8；614700），Charbonnier 等人（2015）鉴定了 LRBA 基因中的纯合 c.2032C-T 转变，导致 gln678 到 ter（Q678X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP 数据库或 80 个内部对照外显子组中未发现该基因。