单胺氧化酶B

MAOB基因编码单胺氧化酶B。两种单胺氧化酶（EC 1.4.3.4）同工酶MAOA（309850）和MAOB催化神经活性胺和血管活性胺的氧化脱氨作用，以及几种异种生物的氧化。MAOA和MAOB存在于中枢神经系统和周围组织的线粒体外膜中。MAOA是成纤维细胞的主要类型，优先降解5-羟色胺和去甲肾上腺素。MAOB是血小板和白细胞中发现的主要类型，它优先降解苯乙胺和苄胺（Bach等，1988年总结）。

细胞遗传学位置：Xp11.3
基因座标（GRCh38）：X：43,766,609-43,882,449

▼ 克隆和表达
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Bach等（1988）从人肝脏cDNA文库分离出对应于MAOA和MAOB基因的克隆。MAOB基因编码分子量为58.8 kD的520个氨基酸的蛋白质，与MAOA的氨基酸同一性为70％。两个序列均包含五肽ser-gly-gly-cys-tyr，其中强制性辅因子FAD与半胱氨酸共价结合。这两种蛋白质似乎来自不同的基因。

Chen等（1993）确定来自人血小板，肝脏和额叶皮层的MAOB序列是相同的，除了3个沉默变体在额叶皮层中不同。从所有3个来源推导的MAOB的氨基酸序列是相同的。

▼ 基因结构
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Grimsby等（1991）发现从X染色体特异性文库中分离的MAOA和MAOB基因跨度至少为60 kb，由15个外显子组成，并显示出相同的外显子-内含子组织。外显子12编码为共价FAD结合位点，是最保守的外显子；MAOA和MAOB外显子12产品共享93.9％的肽同一性。这些结果表明，MAOA和MAOB源自共同祖先基因的重复。

▼ 测绘
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赖斯等（1984）提出的数据，他们解释为单个主要基因座的证据。Kochersperger等（1986）得出结论，MAOA和MAOB均由X连锁基因编码。他们各自使用特异性单克隆抗体来区分2种形式的MAO彼此以及与小鼠-人类杂种中的相应小鼠酶。

Levy等（1989）通过使用cDNA探针的原位杂交将MAOA基因定位于Xp11.4-p11.23。他们提供了证据，表明这种定位反应了酶A和B形式的基因的位置。

Chen等人通过表征一个包含265kb YAC的MAOA和MAOB基因的序列（1992）将这两个基因定位在Xp11.23的240 kb区域内，并显示它们以尾对尾的方式排列，其中3个主要编码序列相距约50 kb。组合信息支持该区域内标记的顺序为DXS77-DXS7-MAOA-MAOB。

▼ 基因功能
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正如Weinshilboum（1983）所指出的，然后知道了涉及人儿茶酚胺代谢的3种酶的遗传控制：多巴胺β-羟化酶（DBH; 609312），一种合成酶，儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT1; 116790）和单胺氧化酶A（309850）和B，代谢酶。根据不同的底物特异性和对抑制剂的不同敏感性，将MAO分为A或B。

福勒等（1996年）发现，与不吸烟者或以前的吸烟者相比，活着的吸烟者的大脑单胺氧化酶B水平降低了40％。MAO-B参与多巴胺的破坏，多巴胺是一种神经递质，与增强和激励行为以及运动有关。因此，抑制MAO-B与提高多巴胺的活性以及减少过氧化氢（一种活性氧的来源）的产生有关。福勒等（1996年）建议，该观察结果可能与吸烟的成瘾性，与精神病相关的吸烟率高以及帕金森氏病风险降低有关（PD；168600）。）吸烟者。他们认为，MAOB抑制药物可作为戒烟的辅助药物，并在证据中补充说，观察到可逆的MAOA抑制剂可促进高度依赖吸烟者戒烟。

▼ 生化特征
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Binda等（2002年）确定了人类MAOB的结构至3埃的分辨率。该酶通过位于序列不同位置的C端跨膜螺旋和非极性环与膜结合。MAOB的活性位点由一个420埃疏水的基质腔组成，该基质腔与290埃的入口腔互连。底物氨基的识别位点是由tyr398和tyr435形成的芳族笼。

▼ 分子遗传学
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Weinshilboum（1979）回顾了血小板单胺氧化酶的生化遗传学。他发现了有力的遗传证据，但没有明确的继承方式。使用苄胺作为底物的研究表明，酶活性高和低的受试者人数大致相等。Goldin等（1982年）无法显示血小板MAO活性作为一个主要基因被分离。另一方面，他们可以拒绝纯粹的非遗传假设。赖斯等人的研究（1984年）纳入了Goldin等人的数据（1982年）和其他数据。他们得出的结论是，高MAO等位基因的频率约为0.25，这与低MAO是精神分裂症的一个指标相矛盾，精神分裂症的终生风险仅为0.85％。

Checkoway等（1998）研究了吸烟与MOAB基因内含子13的遗传多态性与帕金森病（PD; 168600）风险之间的相互作用。吸烟增加了携带A等位基因的个体发生PD的风险，但降低了G等位基因的个体发生帕金森氏病的风险。

Wu等（2001年）分析了224名台湾PD患者的MAOB内含子13 G和COMT L（V158M; 116790.0001）多态性，发现MAOB G基因型（男性为G，女性为G / G）与相对增加2.07倍相关患PD的风险，男性比女性更强。尽管仅COMT多态性与PD风险增加无关，但当与MAOB G基因型一起考虑时，PD相对危险度增加了2.4倍。在男性中，MAOB G和COMT L等位基因的结合将PD的相对风险增加到7.24。Wu等（2001年）提出，在台湾人中，PD的发展可能与多巴胺代谢中涉及的2个或更多基因的相互作用有关。

▼ 细胞遗传学
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贷款人等（1996年）报道了2名受试者，由于X染色体的微缺失，其出现了迄今为止从未描述过的MAOB选择性缺陷，这种疾病从Norrie病基因位点延伸（ND；310600）到MAOB基因内; Xp上3个基因的顺序是tel--5-prime MAOA--3-prime MAOB--3-prime ND--cen。较详细地报道了先前描述的合并MAO-AB缺乏和选择性MAOA缺乏的患者的神经化学特征比较，包括对血浆儿茶酚胺代谢产物的综合分析。这些比较使得能够检查MAOA和MAOB在儿茶酚胺和其他生物胺（包括血清素和痕量胺）的代谢降解中的相对作用。患有MAOB缺陷的受试者为2个兄弟，分别为29岁和31，其中以失明为特征的Norrie病诊断为5个月和18个月大。青春期注意到由于耳蜗变性导致的进行性听力损失。贷款人等（1996）证明在这些只有ND伴有MAOB缺乏的兄弟中，远端断裂发生在MAOB基因的内含子5中，缺失延伸到ND基因的近端。与选择性MAOA缺乏症患者的边缘性智力低下和行为异常表型以及MAOA / MAOB缺乏症合并Norrie病的严重智力低下相比，MAOB缺陷受试者既没有异常行为也没有智力低下。不同的神经化学特征描述了3组MAO缺陷患者。在缺乏MAOA的受试者中，脱氨基儿茶酚胺代谢物显着减少，同时O-甲基化胺代谢物显着升高。这些神经化学变化仅在合并缺乏两种形式的MAO的患者中被稍微夸大了。相反，在具有MAOB基因缺失的受试者中检测到的唯一生化异常是完全没有血小板MAO活性和苯乙胺的尿排泄增加。这些差异向作者表明，在正常条件下，MAOA在生物胺的代谢中比MAOB更为重要，而生物胺是可能导致不同临床表型的因素。

Whibley等（2010年）报道了2个白种人兄弟，它们的Xp11.4-p11.3染色体缺失了240 kb，其中包括MAOA基因的第2至15外显子和MAOB基因的所有外显子。NDP基因（300658）没有参与。他们有严重的发育迟缓，智力低下，癫痫发作和上吊/打lip行为。两者均在婴儿期出现肌张力低下，发作性肌张力低下加重，类似于癫痫发作。年龄较大的男孩经常出现尖叫声，头部撞地，脸部自我抓挠和手咀嚼。他在5岁时意外死亡。另一个男孩出现躁动不安，继而出现肌张力减退和意识丧失。15岁那年，他会走路，笨拙地奔跑，并且会社交，会使用单个单词和手语。两者均具有轻微的面部畸形，上with褶和长睫毛。未受影响的母亲是该缺失的杂合子。对缺失进行的详细分析表明，近端断点发生在L1PA7 LINE元件中，而远端断点发生在AluY元件中。作者建议发生非同源末端连接（NHEJ）事件。Whibley等（2010年）得出结论，这两种MAO基因对于早期大脑发育和功能均至关重要，因为他们的两名患者均在出生后不久出现严重至严重的智力低下。这与Lenders等人的报告相反（1996年），他们发现仅MAOB的丧失不会导致智力障碍，而仅MAOA的患者会出现轻度智力障碍（参见Brunner等，1993和300615）。

▼ 动物模型
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Grimsby等（1997）证明，MAOB在小鼠中的靶向失活增加了β-苯乙胺（PEA）的水平，但没有血清素，去甲肾上腺素或多巴胺的水平升高，证明了MAOB在PEA代谢中的主要作用。其他工作还涉及PEA调节情绪和情绪。实际上，MAOB缺陷小鼠表现出对应激的反应性增加。此外，突变小鼠对MPTP的神经变性作用有抗性，MPTP是一种毒素，可诱发帕金森氏病。

Chen等（2004年）鉴定，繁殖并鉴定了由毛b基因敲除小鼠幼仔中毛Mao基因外显子8中的自发点突变引起的毛Mao /毛卜双基因敲除小鼠品系。与野生型小鼠相比，双敲除小鼠显示出体重减轻。血清素，去甲肾上腺素，多巴胺和苯乙胺的脑水平增加，并且5-羟吲哚乙酸的血清素代谢产物的水平下降的程度要比毛纳犬或毛布单敲除小鼠高得多。双敲除小鼠的追逐/逃避和焦虑样行为不同于毛雅或单毛敲除小鼠的追逐/逃避和焦虑样行为，这表明变化的单胺水平会导致独特的生化和行为表型。

▼ 历史
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由于Wyatt等人的建议，MAO在精神病学和遗传学领域特别受关注（1973）认为低活性是精神分裂症的“遗传标志”。