精氨酸琥珀酸裂解酶; ASL

精氨酸琥珀酶

HGNC 批准的基因符号：ASL

细胞遗传学位置：7q11.21 基因组坐标（GRCh38）：7:66,075,819-66,093,576（来自 NCBI）

▼ 描述

ASL 基因编码的精氨基琥珀酸裂解酶（EC 4.3.2.1）亚基是一种尿素循环酶，可催化精氨基琥珀酸裂解为富马酸和精氨酸，这是通过尿素循环（O'布莱恩等人，1986）。

▼ 克隆和表达

使用精氨酸琥珀酸裂解酶特异性抗体筛选人肝脏 cDNA 文库，O'Brien 等人（1986）分离出对应于人类ASL基因的cDNA。该cDNA编码463个氨基酸的推导蛋白，预计分子量为52 kD，活性酶为同源四聚体。人类酶的氨基酸序列与酵母酶有 56% 的同源性。马托等人（1988）分离了人类 ASL cDNA 的克隆并确定了核苷酸序列。他们纠正了奥布莱恩等人报告的序列中的一些小错误（1986）。

艾布拉姆森等人（1991）发现在所有检查的组织来源中，大约 5% 到 10% 的成熟 mRNA 中由外显子 7 编码的 DNA 序列被删除，这表明存在选择性剪接。沃克等人（1990）提出了选择性剪接的 ASL 转录本的证据，其中外显子 2 被删除。

▼ 基因结构

Abramson 等人（1991）证明ASL基因包含16个外显子。该基因的外显子结构与大鼠的外显子结构相同，并且与鸡的δ-晶状体蛋白基因相似。

林尼班克等人（2002）完成了ASL基因的结构和序列，确定其有17个外显子。第一个外显子零（0）仅编码 5 个非翻译区域。

▼ 基因功能

赵等人（2010）表明赖氨酸乙酰化是催化人类肝脏中间代谢的酶的一种普遍修饰。事实上，在人体肝组织中，糖酵解、糖异生、三羧酸（TCA）循环、尿素循环、脂肪酸代谢和糖原代谢中的每种酶都被乙酰化。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等代谢燃料的浓度影响代谢酶的乙酰化状态。乙酰化激活脂肪酸氧化中的烯酰辅酶 A 水合酶/3-羟酰辅酶 A 脱氢酶（607037）和 TCA 循环中的苹果酸脱氢酶（参见 154200），抑制尿素循环中的精氨琥珀酸裂合酶，并使磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（261680）不稳定。糖异生。赵等人。

▼ 测绘

Naylor 等人的地图 O'Brien 等人（1978）将 ASL 基因分配到 7 号染色体（1986）将 ASL 基因分配到 7 号染色体。通过原位杂交，Todd 等人（1989）将 ASL 对应到 7cen-q11.2。

假基因

奥布莱恩等人（1986）发现 ASL cDNA 的 5-prime 末端也与 22 号染色体上的一个位点杂交，作者认为该位点是假基因。托德等人（1989）还在 22 号染色体上检测到了一个序列。

林尼班克等人（2002）在染色体22q11.2上鉴定出一个完整的ASL同源物，并指出这个所谓的假基因是一个规则基因，具有启动子区域、多聚腺苷酸信号和11个外显子，其中包含典型的起始外显子和末端外显子。预测的假基因编码序列与ASL cDNA有超过0.4 kb的高同源性。GenBank 对预测 cDNA 的搜索显示，该假基因可能编码免疫球蛋白 lambda 样 mRNA（IGLL1；146770）。

特雷维森等人（2007）鉴定了第二个 ASL 假基因，位于 ASL 基因上游约 3 Mb 的 7 号染色体上，靠近着丝粒。没有证据表明第二个假基因的表达。

▼ 分子遗传学

Walker 等人在父母近亲结婚的 ASL 缺陷患者（207900）的成纤维细胞中进行了研究（1990）鉴定出 ASL 基因中的纯合突变（608310.0001）。

Linnebank 等人在 27 名患有 ASL 缺陷的无关患者中进行了研究（2002）在 ASL 基因中鉴定出 23 种不同的突变，其中 19 种是新突变。54 个等位基因中有 15 个具有 IVS5+1G-A 剪接位点突变（608310.0003）。

Kleijer 等人在 5 名患有 ASL 缺陷生化变异的患者中，其中存在残留的酶活性和轻微的临床症状（2002）发现了 ASL 基因中的几个突变。在纯合状态下检测到 R385C（608310.0004）、V178M（608310.0005）和 R379C（608310.0006），而 1 名患者为 2 个已知突变的复合杂合子，包括 Q286R（608310.0002）。其中3个家庭产前诊断成功。

特雷维森等人（2007）在来自 10 个 ASL 缺陷家庭的 12 名意大利患者中发现了 16 种不同的 ASL 基因突变，其中包括 14 种新突变。除 1 名外，所有接受测试的患者的残留酶活性均低于 5%。突变分散在整个基因中，但不存在基因型/表型相关性。

阿尔塔桑等人（2018）在 35 名患有 ASL 缺陷的阿拉伯患者中鉴定出 ASL 基因纯合突变，其中 26 名患者具有相同的无义突变（Q354X; 608310.0007），7 名患者具有 R186W 错义突变，2 名患者具有不同的剪接位点突变。所有患者的血浆和尿液精氨酸琥珀酸和血浆瓜氨酸均升高。

▼ 进化

皮亚蒂戈尔斯基等人（1988）证明了鸭晶状体的结构蛋白 δ-晶状体蛋白与精氨琥珀酸裂解酶之间的惊人相似性。δ-晶状体蛋白是鸟类和爬行动物晶状体中的主要晶状体蛋白，但在哺乳动物晶状体中不存在。鸟类似乎具有排尿酸活性，对这种代谢酶的利用相对较少，但会大量产生这种蛋白质作为结构元素。用鸡 δ-晶状体蛋白 cDNA 和人 ASL cDNA 进行 Southern 印迹杂交实验，结合酶测试，提供了强有力的证据，证明晶状体蛋白和酶以不寻常的进化策略共享基因。“基因共享”是这种现象的名称，即同一转录单位产生两种不同的蛋白质表型。一旦一种酶被招募来充当晶状体中的结构蛋白，除了其在新陈代谢中的保守作用之外，它还受到至少两组孤立的进化压力。这可能会导致序列修饰，增强其作为晶状体蛋白的功能，或者可能发生基因复制，随后部分功能分离（Piatigorsky 和 Wistow，1991）。

▼ 动物模型

埃雷兹等人（2011）创建了 ASL 缺陷的亚型小鼠模型，并表明该小鼠具有多器官功能障碍和一氧化氮缺乏的独特表型。亚硝酸盐在体内可转化为一氧化氮，可挽救亚效型 Asl 小鼠的一氧化氮缺乏症表现，而一氧化氮合酶孤立的一氧化氮供体可恢复患有 ASL 缺乏症的人类一氧化氮依赖性血管反应性。机理研究表明，ASL 除了催化活性外，还具有结构功能，有助于形成一氧化氮生成所需的多蛋白复合物。埃雷兹等人（2011）得出的结论是，他们的数据表明 ASL 在一氧化氮合酶功能和一氧化氮稳态中的作用未被充分认识。

纳加马尼等人（2012）在精氨酸琥珀酸尿症（ASA）小鼠模型中进行肝脏定向基因治疗，以区分 ASA 表型中肝脏尿素循环缺陷与一氧化氮缺乏的相对贡献。虽然基因疗法纠正了尿素生成缺陷，但小鼠的全身性高血压可以通过外源性 NO 源治疗来纠正。

▼ 等位基因变体（7 个选定示例）：

.0001 精氨酸琥珀酸尿
ASL、ARG95CYS
Walker 等人在患有晚发 ASL 缺陷（207900）的患者的成纤维细胞中，该患者是近亲交配的产物（1990）鉴定出 ASL 基因外显子 3 中的纯合 283C-T 变化，导致 13 个残基片段内的 arg95 到 cys（R95C）取代，这在酵母和人类 ASL 中是相同的。突变蛋白的酶活性约为1%。

.0002 精氨基琥珀酸尿症
ASL，GLN286ARG
Walker 等人在来自新生儿期发病的精氨基琥珀酸尿症（207900）患者（其父母是近亲结婚）的细胞系中（1990）在 ASL 基因的外显子 11 中发现了 857A-G 转变，导致 gln286 到 arg（Q286R）的取代。该突变发生在酵母和人类 ASL 中相同的 18 个氨基酸区域，以及 II 类延胡索酸酶家族中高度保守的 10 个氨基酸区域。突变酶保留了不到 3% 的残余 ASL 活性。

.0003 精氨酸琥珀酸尿
ASL、IVS5DS、GA、+1
Linnebank 等人（2002）发现 54 个 ASL 缺陷（207900）相关等位基因中有 15 个在 ASL 基因中存在 IVS5+1G-A 剪接位点突变，导致 21 个氨基酸缺失。

.0004 精氨酸琥珀酸尿
ASL，ARG385CYS
Kleijer 等人发现，来自 ASL 缺陷发病年龄不同（207900）且残余 ASL 活性相当大的家庭的 2 名患者中（2002）鉴定出 ASL 基因中的纯合 1153C-T 转变，导致 arg385 到 cys（R385C）取代。

.0005 精氨酸琥珀酸尿
ASL，VAL178MET
在一名来自不同 ASL 缺陷发病年龄（207900）且残余 ASL 活性相当大的家庭的患者中，Kleijer 等人（2002）鉴定了 ASL 基因中的纯合 532G-A 转变，导致 val178 到met（V178M）的取代。

.0006 精氨酸琥珀酸尿
ASL，ARG379CYS
在一名来自ASL 缺乏症发病年龄不同的家庭的患者（207900）和相当大的残余ASL 活性中，Kleijer 等人（2002）鉴定出 ASL 基因中的纯合 1135C-T 转变，导致 arg379 到 cys（R379C）取代。

.0007 精氨基琥珀酸尿症
ASL，GLN354TER
在 35 名患有精氨基琥珀酸尿症的沙特阿拉伯患者中，有 26 名患者（207900），AlTassan 等人（2018）鉴定了 ASL 基因中 c.1060C-T 转变的纯合性，预计会导致 gln354-to-ter（Q354X）取代，表明它是该群体中的创始人突变。