神经突延伸和迁移因子； NEXMIF

KIAA2022

HGNC 批准的基因符号：NEXMIF

细胞遗传学位置：Xq13.3 基因组坐标（GRCh38）：X:74,732,856-74,925,452（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

在研究 X 染色体上的中心周倒位 inv（X）（p22.3）（q13.2）时，Cantagrel 等人在一个智力低下的家族中进行了分离（2004）鉴定了 2 个被断点破坏的基因：KIAA2022 和 P2RY8（300525）；P2RY8 位于假常染色体区域。KIAA2022 编码推导的 1,516 个氨基酸的蛋白质。Cantagrel 等人使用 RT-PCR 和 Northern blot 分析（2004）发现KIAA2022在胎儿和成人大脑中高表达；它在成人大脑中的表达主要在大脑皮层和小脑中。它也在其他组织中表达，但程度较低。

▼ 基因结构

Cantagrel 等（2004）确定 KIAA2022 基因包含 4 个外显子，跨度 192 kb。它有一个跨度为 180 kb 的第一个内含子和一个超过 4 kb 的非常大的第三个外显子，其中大部分编码区位于此处。该基因还具有非常长的 3 素 UTR。

▼ 测绘

Cantagrel 等人（2004）在 X 染色体中心倒位的 Xq13.2 断点处鉴定了 KIAA2022 基因。

▼ 分子遗传学

Cantagrel 等人研究的具有中心周倒位 inv（X）（q13;p22）的家族中（2004），2名作为表兄弟姐妹的男性一旦被移除，就会患有严重的X连锁智力发育障碍（XLID98；300912），而代表2名受影响男性之间的谱系联系的携带者女性在表型上不受影响。RT-PCR显示患者细胞中不表达KIAA2022转录本，而表达P2RY8转录本；受影响的患者和接受测试的女性携带者的细胞中 P2RY8 的含量相似。由于携带者母亲中 P2RY8 基因的单倍体不足并没有产生表型后果，Cantagrel 等人（2004）得出的结论是，受影响男性的严重智力低下是由于缺乏 KIAA2022 基因产物。然而，

Van Maldergem 等人在来自 3 个不相关家庭的患有 X 连锁智力低下的受影响男性中（2013）在 KIAA2022 基因中发现了 3 个突变。其中两个突变导致提前终止和功能丧失（300524.0001 和 300524.0003），第三个突变是涉及外显子 1（300524.0002）的重复，导致 KIAA2022 表达下降 60%。这些突变是通过 X 染色体外显子组测序或微阵列 CGH 分析发现的，并根据家族中的表型进行分离。雌性携带者不受影响。在培养的大鼠海马神经元中敲低 KIAA2022 会导致神经突生长明显受损，包括树突和轴突，这表明 KIAA2022 在神经元发育和大脑功能中发挥着重要作用。

de Lange 等人在 14 名患有 XLID98 的女性中进行了研究（2016）鉴定了KIAA2022基因中的从头杂合截短突变（参见例如300524.0004-300524.0008）。预计所有突变都会导致功能丧失；ExAC 数据库中没有找到任何内容。对 7 名患者进行了 X 失活研究：6 名患者随机 X 失活，而 1 名患者（患者 6）显示血液中 100% 倾斜且完全不存在 RNA 表达。6 号患者的表型与在具有 KIAA2022 突变的男性中观察到的表型相似。这些发现表明，KIAA2022 缺失的程度与疾病的严重程度相关，表达完全缺失预示着更严重的表型。德兰格等人（2016）表明女性中 XLID98 的临床变异可能是由于多种因素造成的，包括 X 失活和细胞嵌合。

Webster 等人在 5 名患有 XLID98 的无关女孩中（2017）鉴定了 KIAA2022 基因中的从头截短突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；没有进行功能研究和患者细胞的研究。作者认为，大脑中差异表达的 X 失活偏向可以解释为什么一些女性携带者受到影响，而另一些则是无症状携带者。

▼ 等位基因变异体（8 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，X 连锁 98
NEXMIF，1-BP DUP，3597A
来自患有 X 连锁智力发育障碍家庭的 3 名男性 - 98（XLID98；300912），Van Maldergem等人（2013）在 KIAA2022 基因中发现了 1 bp 重复（c.3597dupA），导致移码和提前终止（Ser1200TyrfsTer5）。该突变是通过 X 染色体外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 200 名丹麦对照个体中。

.0002 智力发育障碍，X 连锁 98
NEXMIF，70-KB DUP
在患有 X 连锁智力发育障碍 98（XLID98；300912）的男性中，Van Maldergem 等人（2013）在 Xq13.3 上发现了一个 70 kb 的重复，其中包含 KIAA2022 基因的外显子 1。他未受影响的母亲也携带了复制品。对患者淋巴细胞的检查显示，与对照相比，KIAA2022 表达下降了 60%。

.0003 智力发育障碍，X 连锁 98
NEXMIF，1-BP DEL，183C
来自患有 X 连锁智力发育障碍家庭的 3 名男性 - 98（XLID98；300912），Van Maldergem 等人（2013）在 KIAA2022 基因中发现了 1 个 bp 缺失（c.183delC），导致移码和提前终止（Arg62GlufsTer22）。该突变是通过X染色体外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

.0004 智力发育障碍，X 连锁 98
NEXMIF，ARG322TER
在一名患有 X 连锁智力发育障碍 98（XLID98；300912）的 5 岁日本男孩（患者 2）中，Kuroda 等人（2015）在 KIAA2022 基因的外显子 3 中发现了一个从头半合子 c.964C-T 转变（c.964C-T, NM_001008537），导致 arg322 到 ter（R322X）的取代。该突变是通过靶向测序发现的，在千基因组计划或外显子组测序计划数据库中并未发现。

Farach 和 Northrup（2016）在一名患有 XLID98 的 17 岁女孩的 KIAA2022 基因中发现了一个从头杂合的 R322X 突变（c.964C-T，NM_001008537）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。X 失活研究显示出随机模式（73:27）。Farach 和 Northrup（2016）提供了该女性患者出现杂合突变疾病的几个可能原因，包括突变的具体位置、女性中的表达、失活结果可能的阈值效应以及突变的组织特异性表达。

德兰格等人（2016）在一名患有 XLID98 的 11 岁女孩（患者 4）的 KIAA2022 基因中发现了 R322X 突变（c.964C-T，NM_001008537.2）。ExAC 数据库中未发现该突变。患者具有随机 X 失活模式（63:37）。

.0005 智力发育障碍，X 连锁 98
NEXMIF，CYS146TER
对于一名患有 X 连锁智力发育障碍 98（XLID98；300912）的 9 岁女孩（患者 2），de Lange 等人（2016）鉴定了 KIAA2022 基因中的从头杂合 c.438C-A 颠换（c.438C-A, NM_001008537.2），导致 cys146 至 ter（C146X）取代。ExAC 数据库中未发现该突变。患者具有随机 X 失活模式（70:30）。

.0006 智力发育障碍，X 连锁 98
NEXMIF，1-BP DEL，NT2042
在一名患有 X 连锁智力发育障碍 98（XLID98；300912）的 25 岁女性（患者 3）中，de Lange 等人（2016）在 KIAA2022 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2042del, NM_001008537.2），导致移码和提前终止（Gly681fs）。ExAC 数据库中未发现该突变。患者具有随机 X 失活模式（52:48）。

.0007 智力发育障碍，X 连锁 98
NEXMIF，ARG481TER
在一名患有 X 连锁智力发育障碍 98（XLID98；300912）的 2.5 岁女孩（患者 6）中，de Lange 等人（2016）在 KIAA2022 基因中发现了一个从头杂合的 c.1441C-T 转变（c.1441C-T, NM_001008537.2），导致 arg481 到 ter（R481X）的取代。ExAC 数据库中未发现该突变。该患者具有 100% 的 X 失活模式，并且没有 KIAA2022 表达。她没有癫痫发作。

.0008 智力发育障碍，X 连锁 98
NEXMIF，1-BP DEL，1582A
在一名患有 X 连锁智力发育障碍 98（XLID98；300912）的 5.5 岁女孩（患者 9）中，de Lange 等人（2016）在 KIAA2022 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.1582delA, NM_001008537.2），导致移码和提前终止（Arg528GlufsTer4）。ExAC 数据库中未发现该突变。X 失活研究显示出随机模式（64:36）。