卵泡蛋白相互作用蛋白 1； FNIP1

KIAA1961

HGNC 批准的基因符号：FNIP1

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:131,641,714-131,797,017（来自 NCBI）

▼ 描述

FNIP1 与 FNIP2（612768）和卵泡素（FLCN; 607273）形成复合物，与 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK; 参见 602739）相互作用。FLCN 是复合物的非冗余成分，而 FNIP1 和 FNIP2 在某些组织中似乎在功能上是冗余的（Siggs 等人总结，2016）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对来自成人大脑 cDNA 文库的克隆进行随机测序（2001）克隆了 FNIP1，他们将其命名为 KIAA1961。RT-PCR ELISA 检测到在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定脑区域中普遍存在表达，其中在脾脏、睾丸、卵巢以及成人和胎儿肝脏中表达最高。

Baba 等人使用 HEK293 细胞中表达的 HA 标记的 FLCN 进行共免疫沉淀来鉴定 FLCN 相互作用蛋白，然后进行质谱分析和数据库分析，并对汇集的人体组织 cDNA 文库进行 PCR（2006）分离的全长 FNIP1。推导的 1,166 个氨基酸蛋白质没有已知的功能域。FNIP1 在 HEK293 细胞中的表达产生了一种在 SDS-PAGE 上以 130 kD 迁移的蛋白质。Northern印迹分析检测到心脏、肝脏和胎盘中表达最强，肾脏和肺中表达中等。

Hasumi 等人使用定量实时 PCR（2008）在大多数人体组织中检测到可变的 FNIP1 表达。最高表达在唾液腺、鼻粘膜、甲状旁腺和肌肉中。

▼ 基因结构

Baba 等人（2006）确定FNIP1基因包含18个外显子。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Nagase 等人（2001）将 FNIP1 基因定位到 5 号染色体。

Stumpf（2022）根据 FNIP1 序列（GenBank BC001956）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 FNIP1 基因对应到染色体 5q31.1。

▼ 基因功能

Baba 等人使用 HEK293 细胞中表达的 FNIP1 和 FLCN 的免疫共沉淀和体外结合测定（2006）表明 FLCN 的 C 末端和 FNIP1 的氨基酸 300 至 1166 是 FLCN-FNIP1 最佳结合所必需的。FLCN 和 FNIP1 以网状模式共定位于细胞质。FNIP1 与 HSP90（HSPCA; 140571）以及 AMPK 的 α（PRKAA1; 602739）、β（PRKAB1; 602740）和 γ（PRKAG1; 602742）亚基相互作用。FNIP1 被 AMPK 磷酸化，AMPK 抑制剂以剂量依赖性方式抑制其磷酸化，导致 FNIP1 表达减少。雷帕霉素和氨基酸饥饿会减弱 FLCN 磷酸化，FNIP1 过表达会促进 FLCN 磷酸化，这表明 FLCN 磷酸化可能受到 mTOR（FRAP1; 601231）和 AMPK 信号传导的调节。巴巴等人。

Hasumi 等人使用 HEK293 细胞进行免疫共沉淀分析（2008）在与 FNIP1、FLCN 和 AMPK 的蛋白质复合物中检测到 FNIP2。FNIP1和FNIP2形成同源二聚体和异源二聚体。

高木等人（2008）发现，当单独表达时，FLCN定位于细胞核，但当与FNIP1或FNIP2共表达时，共表达的蛋白质以网状模式定位于细胞质。通过小干扰 RNA 下调 FLCN、FNIP1 或 FNIP2 会导致 S6K1（RPS6KB1; 608938）磷酸化降低，表明 FLCN 复合物调节 S6K1 磷酸化。

▼ 分子遗传学

在来自 2 个不相关的近亲家庭的 3 名患有免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病（IMD93; 619705）的患者中，Niehues 等人（2020）鉴定了 FNIP1 基因的纯合突变（610594.0001 和 610594.0002）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。这两者都不存在于 gnomAD 数据库中。尚未对这些变体进行功能研究，但作者推测该突变可能会改变细胞能量稳态。作者指出，Fnip1 缺失小鼠具有相似的表型（参见动物模型）。

在 3 名无关的 IMD93 患者中，Saettini 等人（2021）鉴定了 FNIP1 基因中的纯合或复合杂合功能丧失突变（610594.0003-610594.0006）。尽管 1 名患者具有 5 号染色体父系单亲二体性，但通过外显子组测序发现的突变与该疾病在家族中分离。这些突变未出现在包括 gnomAD 在内的公共数据库中。对患者 T 细胞的免疫印迹分析显示，所有患者中完全不存在 FNIP1 蛋白。与对照组相比，源自 P1 的 B 细胞显示出线粒体数量增加和线粒体活性增加。与对照组相比，B 细胞祖细胞中 PI3K 下游靶标也存在组成性过度激活，这表明在 FNIP1 缺陷存在的情况下 PI3K/Akt 通路被激活。

▼ 动物模型

Siggs 等人（2016）发现 Fnip1 隐性功能丧失变异纯合子小鼠具有严重的 B 细胞缺陷，但通过抗凋亡蛋白 Bcl2 的过度表达可以部分恢复（151430）。该突变杂合的小鼠表现出边缘区 B 细胞的损失。Fnip1 缺陷小鼠出现以左心室肥厚和糖原积累为特征的心肌病，与 AMPK（PRKAG2；602743）的 γ-2 亚基功能获得性突变的小鼠和人类密切相关。在 Fnip1 缺陷的新生儿心肌中，γ-2 特异性 AMPK 活性升高，而在 Fnip1 缺陷的 B 细胞祖细胞中，AMPK 依赖性 Ulk1（603168）磷酸化和自噬增加。希格斯等人（2016）得出结论，FNIP1 是 AMPK 的负调节因子。

尹等人（2022）发现脂肪细胞特异性 Fnip1 缺失的小鼠出生时孟德尔比例正常，与野生型相比基本正常。然而，脂肪细胞特异性去除 Fnip1 导致白色脂肪组织（WAT）褐变，而经典棕色脂肪（BAT）基本上不受影响。此外，脂肪细胞Fnip1的损失增加了腹股沟WAT中的线粒体生物发生和呼吸，导致突变小鼠的呼吸和耐冷能力增强。Fnip1 与内质网 Ca（2+） ATPase Serca2（ATP2A2; 108740）相互作用，Fnip1 影响 Serca 活性并调节细胞内 Ca（2+）稳态。因此，Fnip1 的缺失降低了 Serca Ca（2+）泵活性，并激活了白色脂肪细胞中 Ca（2+）依赖性产热程序。导致脂肪细胞的细胞呼吸能力增加。此外，Fnip1 的缺失对全身葡萄糖稳态和肝脏脂肪变性有很强的影响，导致与野生型相比，高脂肪饮食的突变小鼠的代谢状况更健康。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病
FNIP1、SER1118ASN
2 名同胞（P1 和 P2），由近亲土耳其父母（家庭 1）出生，患有免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病（IMD93; 619705） Niehues 等人（2020）在 FNIP1 基因的外显子 17 中鉴定出纯合 c.3353G-A 转换（c.3353G-A，NM_133372.2），导致 ser1118 到 asn（S1118N）的取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未对该变体进行功能研究，但作者推测该突变可能会改变细胞能量稳态。这些患者患有反复感染，这些感染与 B 细胞数量不等的低水平、低丙种球蛋白血症和疫苗接种抗体反应差有关。两名患者均患有肥厚型心肌病，这可能导致其中一名患者死亡，

.0002 免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病
FNIP1, 1-BP DEL, 1289A
一名 15 个月大的男孩（P3），由近亲库尔德父母（家庭 2）出生，患有免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病（IMD93; 619705），尼休斯等人（2020）在 FNIP1 基因的外显子 12 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.1289delA, NM_133372.2），预计会导致移码和提前终止（His430ProfsTer7）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。尚未对该变体进行功能研究，但作者推测该突变可能会改变细胞能量稳态。

.0003 免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病
FNIP1、ARG290TER
Saettini 等人在一名摩洛哥近亲父母出生的女孩（P1）中，患有免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病（IMD93; 619705）（2021）在 FNIP1 的外显子 9 中鉴定出纯合 c.868C-T 转换（c.868C-T, NM_133372.2），预计会导致 arg290 到 ter（R290X）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中找不到它。FNIP1 蛋白在患者 T 细胞中检测不到，这与功能丧失一致，B 细胞显示出代谢改变的证据。除了 B 细胞缺乏、低丙种球蛋白血症和肥厚型心肌病外，患者还存在整体发育迟缓和脑成像异常。

.0004 免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病
FNIP1、IVS16DS、GA、+1
在一名患有免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病（IMD93; 619705）的玻利维亚裔 9 岁女孩中，Saettini 等人（2021）在 FNIP1 基因的内含子 16 中鉴定出纯合的 G 到 A 转换（c.3306+1G-A, NM_133372.2），预计会导致剪接缺陷。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。患者从未受影响的父亲那里遗传了突变，父亲是杂合子；患者中该变异的纯合性是由 5 号染色体的父本单亲二倍体造成的。在患者 T 细胞中检测不到 FNIP1 蛋白，这与功能丧失一致。患者9岁时死于严重肺炎。

.0005 免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病
FNIP1, 1-BP DEL, 3218T
在一名患有免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病（IMD93; 619705）的 26 岁女性（P3）中，Saettini 等人（2021）鉴定了 FNIP1 基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失（c.3218delT, NM_133372.2），预计会导致移码和提前终止（Leu1073TrpfsTer32），以及外显子 9 至 18 的基因内缺失（ 610594.0006）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。这两者都不存在于 gnomAD 数据库中。在患者 T 细胞中检测不到 FNIP1 蛋白，这与功能丧失一致。

.0006 免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病
FNIP1，EX9-18 DEL
用于讨论 FNIP1 基因中外显子 9 至 18 的基因内缺失，该基因在免疫缺陷 93 和肥厚性心肌病患者中以复合杂合状态发现（IMD93; 619705）萨蒂尼等人（2021），参见 610594.0005。