因子 VII 缺乏

F7 缺乏症低
促转化血症

因子 VII 缺乏是由染色体 13q34 上编码凝血因子 7（F7; 613878）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 描述

因子 VII 缺乏症是一种常染色体隐性遗传性出血性疾病，其严重程度各不相同（Millar 等人，2000 年总结）。

Perry（2002）对 VII 因子缺乏症进行了全面回顾，描述了 F7 多态性、基因结构和 120 个突变的总结。

▼ 临床特征

Arbini 等人（1996）报道了一位 36 岁的意大利女性患有严重的 VII 因子缺乏症。反复鼻出血、易瘀伤、月经过多、右膝关节积血、拔牙后大出血。实验室研究显示 VII 因子抗原水平和活性不到 1%。患者的一名兄弟于 7 岁时因鼻出血不受控制而死亡。

麦克维等人（1998）报道了由近亲父母所生的婴儿兄妹，他们分别在 10 天和 1 个月大时死于与严重的 VII 因子缺乏相关的颅内出血。在这个家族中，完全因子 VII 缺乏与严重的出血素质相关，但没有发育异常，这表明胎儿因子 VII 并不是人类组织因子（F3; 134390）假定的血管生成功能所必需的。

欧等人（2000）报道了一名患有 VII 因子缺乏症的 55 岁中国女性，出现咯血和右肩疼痛，并被发现患有与慢性血友病关节病相符的右肩关节炎。她曾进行过 3 次无并发症的阴道分娩，并且没有报告异常出血史。然而，她的 2 个弟弟据称死于失血过多，一个是出生时，另一个是 9 个月大时。遗传分析显示 F7 基因存在复合杂合突变（613878.0018 和 613878.0019）。

麦克维等人（2001）指出，血浆中完全缺乏因子 VII 通常与生命不相容，个体在出生后不久就会因严重出血而死亡。然而，大多数 F7 基因突变的个体要么无症状，要么临床表型未知。一般来说，仅在 F7 基因突变纯合子个体中观察到严重出血表型，蛋白质活性低于正常值的 2%，尽管相当一部分具有轻度至中度出血表型的个体也具有类似的低值。体外测定。

Takamiya 和 Hino（2004）报道了一名日本妇女偶尔出现鼻衄，这是 VII 因子缺乏的唯一表现。实验室研究表明，与对照组相比，VII 因子抗原和凝血活性分别降低至 7.3% 和 5%。遗传分析发现 F7 基因存在纯合错义突变（G354C; 613878.0023）

▼ 遗传

VII 因子缺乏症的隐性遗传是通过证实受影响儿童的父母中 VII 因子水平均低于正常水平而确定的（Kupfer 等，1960）。

▼ 诊断

产前诊断

詹西里·布莱佐（Giansily-Blaizot）等人（2001）利用突变检测和连锁分析实现了严重的第七因子缺乏症的产前诊断。作者称，产妇是一名 2 岁女孩，出生初期出现软组织血肿，2 个月前出现颅内出血。父母双方均无症状，但 VII 因子水平降低。该孩子是 F7 基因 2 个突变的复合杂合子：来自母亲的剪接突变和来自父亲的错义突变。父母双方的 F7 基因内含子 7 的多态性都是杂合的，37 bp 单体重复（VNTR）的数量可变，相应的 H6 和 H7 等位基因取决于 6 或 7 重复内容（Marchetti 等）等，1992）。在父母双方中，H6 等位基因都与突变相关。随后怀孕 14 周时，通过羊膜穿刺术进行产前诊断。胎儿的野生型 F7 等位基因和内含子 7 的 H7 等位基因都是纯合的。新生儿临床正常，6 个月时测定的 FVIIC 水平为 71%。

▼ 细胞遗传学

Pfeiffer 等人（1982）提出的证据表明因子 VII 和 X（F10; 613872）可能位于染色体 13q34 上。他们发现 2 例 46,XY,t（13;Y）（q11;q34）缺乏这 2 个因子，包括可能缺失 13q 的末端片段。第一个病例在手术前发现凝血酶原时间延长，从而进行了凝血研究；两名患者均未出现凝血临床异常。在 1 例病例中，在 2 个不同的实验室中，因子 VII 测得为正常值的 42%、40% 和 45%，因子 X 为正常值的 59%、44% 和 60%；在第二种情况下，因子 VII 为正常值的 55% 和 54%，因子 X 为正常值的 25% 和 62%。所有 4 名父母的这些值均正常。

福岛等人（1987）在 3 名 13q 末端缺失患者、一名完全 13 三体性患者和一名平衡 X;13 易位患者中研究了因子 VII 和 X。3 名缺失患者中的 2 名显示这 2 个因子的缺失率约为 50%。三体性和易位患者的水平正常。

▼ 分子遗传学

Girolami 等人（1977）观察到一种质量异常的 VII 因子，称为 Verona，与 VII 因子缺乏相关。

Arbini 等人在一名严重缺乏 VII 因子的意大利女性中进行了研究（1996）鉴定了 F7 基因中 2 个突变的复合杂合性（613878.0005 和 613878.0008）。

库珀等人（1997）基于对自然发生的变异的分析，回顾了因子 VII 的结构功能研究，包括多态性和因子 VII 缺乏的突变。他们列出了 30 个不同的单碱基对替换和 4 个短删除。大多数已报告的导致 VII 因子缺乏的病变仅被注意到一次。值得注意的例外包括 Tamary 等人在摩洛哥/伊朗犹太人血统的 23 名纯合子和 10 名杂合子个体中发现的 ala244 至 val 突变（A244V；613878.0006）（1996）。

McVey 等人在 2 名近亲出生的婴儿同胞中，患有严重的 VII 因子缺乏症，导致因颅内出血而过早死亡（1998）鉴定了 F7 基因中的纯合剪接位点突变（613878.0008）。

Wulff 和 Herrmann（2000）对 87 名因子 VII 活性降低或较低的无关先证者进行了突变筛查。77名先证者的101个F7等位基因中，发现了34种不同的病变；其中 22 个是新颖的。34 个不同的病变包括 31 个点突变和 3 个小缺失。CpG 双联体中的转变占 34 个不同突变体中的 12 个。十六种突变仅被记录一次。到目前为止，这项研究在德国发现的最常见突变是错义突变 A294V（613878.0010）和双突变 A294V/11128delC（613878.0012）。这些突变位于基因羧基末端的外显子 8，其中集中了最多数量的导致 VII 因子缺乏的突变。这两种突变在波兰和意大利患者中也很普遍（Arbini 等，1994；Bernardi 等，1994），表明它们代表了欧洲人群中最常见的 F7 突变。家族研究显示两种突变具有相同的单倍型。

米勒等人（2000）对 48 个具有因子 VII 缺陷的不相关个体的 F7 基因进行了测序，总共产生了 23 个新损伤，包括 15 个错义突变、2 个微缺失、5 个剪接点突变和 5 素非翻译区中的单个碱基对替换。

麦克维等人（2001）描述了一个突变数据库，其中记录了世界文献中描述的238个个体的F7基因突变。F7 基因中已鉴定出多种多态性，其中一些多态性已被证明会影响血浆 VII 因子抗原水平。

沉等人（2001）在台湾人的 F7 基因中发现了 4 个新的突变。

Giansily-Blaizot 等人结合使用 DGGE 和 F7 基因 9 个外显子的直接测序（2001）调查了 37 名不相关的患者，主要来自法国和北非，其 VII 因子凝血活性低于正常值的 5%。该策略允许检测 74 个预测突变等位基因中的 68 个（92%）。在整个基因中总共检测到 40 种不同的突变，其中 18 种以前从未报道过。具有严重出血素质的患者的基因型包含两个等位基因的突变，这阻止了功能性 FVII 分子的产生。作者提出，在轻度和无症状组中，一个等位基因上的非有害突变可能会释放微量的 FVII 蛋白，这可能足以触发止血级联反应。

▼ 人口遗传学

因子 VII 缺乏症的患病率估计为 500,000 人中就有 1 人（Millar 等人，2000 年总结）。