肿瘤蛋白 p63； TP63

• p73 样肿瘤蛋白；TP73L
• p53 相关蛋白 p63；p63
• KET

HGNC 批准的基因符号：TP63

细胞遗传学定位：3q28 基因组坐标（GRCh38）：3:189,596,746-189,897,276（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

杨等人（1998） 描述了肿瘤蛋白 p63 的克隆，该蛋白与肿瘤抑制蛋白 p53（191170） 和 p53 相关蛋白 p73（601990） 有很强的同源性。在多种人类和小鼠组织中检测到 p63，包括表皮、子宫颈、尿路上皮和前列腺中上皮层的增殖基底细胞。p63 基因编码多种同种型，这些同种型具有显着不同的反式激活 p53 报告基因和诱导细胞凋亡的能力。许多上皮组织中的主要 p63 亚型缺乏与 p53 反式激活结构域相对应的酸性 N 末端。全长p63蛋白含有448个氨基酸。p63 的异构体是由于外显子 1 或 3 中的替代启动子以及 3 引物末端的外显子的替代剪接所致。这些截短的 p63 变体可以作为 p53 和 p63 反式激活的显性失活剂。杨等人（1998） 提出了 p53 家族成员之间生理相互作用的可能性。

奥古斯丁等人（1998） 还克隆了一个 cDNA，他们将其命名为 KET，与肿瘤抑制因子 p53 相关。他们表示，4,846 bp 的 KET cDNA 编码 680 个氨基酸的蛋白质，与大鼠同源物具有 98% 的同一性。显着的保守程度支持了 KET 蛋白在发育和分化中具有重要基本功能的观点。

迪约里奥等人（2005） 指出 p63 基因产生 6 种亚型。反式激活同种型是由上游启动子的活性产生的，而缺乏反式激活结构域的 N 端截短（δ-N） 同种型是由下游内含子启动子产生的。对于两个转录本，选择性剪接产生 3 个不同的 C 末端，分别称为 α、β 和 γ。

多伊奇等人（2011） 指出全长 TAp63-α 包含一个 N 端反式激活结构域，随后是 DNA 结合结构域、寡聚化结构域、无菌 α 基序（SAM） 结构域和 C 端反式激活抑制结构域（TI） ） 领域。

▼ 基因结构

Yang 等人（1998）确定TP63基因含有15个外显子。

▼

通过荧光原位杂交作图，Yang 等人（1998） 将人类 TP63 基因定位于染色体 3q27-q29。通过连锁分析，他们将小鼠基因定位到 16 号染色体上已知与人类 3q27-q29 同线性的区域。

通过辐射混合分析，Augustin 等人（1998） 将 TP63 基因定位到人类染色体 3q27。KET（TP63） 位于近端生长抑素基因（SST; 182450） 和远端载脂蛋白 D 基因（APOD; 107740） 之间。通过种间回交小组，奥古斯丁等人（1998） 将小鼠同源物 Ket 定位到 16 号染色体上的一个区域，该区域在小鼠胰岛细胞癌肿瘤发生的早期阶段被删除，并且包含 Loh2 基因（一种假定的血管生成抑制因子）。奥古斯丁等人（1998） 从绘图数据推断 KET 可能充当肿瘤抑制因子，应被视为 Loh2 的候选者。

▼ 基因功能

日比等人（2000） 指出 p53（191170） 同源物分别称为 p40、p51、p63 和 p73L（Trink 等人，1998；Yang 等人，1998；Osada 等人，1998；Senoo 等人，1998）是同一基因的亚型，Hibi 等人（2000） 称为 AIS，意为“在鳞状细胞癌中扩增”。各种转录本之间的主要区别在于是否存在 N 端转录激活结构域；p40、δ-Np63 和 p73L 缺少此结构域。尽管没有发现肿瘤抑制功能的证据，Hibi 等人（2000）观察到该基因在头颈癌细胞系和原发性肺癌中过度表达，并与其拷贝数的低增长相关。AIS 基因座的扩增伴随着缺乏末端反式激活结构域的变体 p68（AIS） 的 RNA 和蛋白质过表达。原发性肺肿瘤中的蛋白质过度表达仅限于鳞状细胞癌和已知具有高频率 p53 突变的肿瘤。大鼠 1a 细胞中 p40（AIS） 的过度表达导致小鼠软琼脂生长和肿瘤大小增加。结果被解释为表明缺乏 N 末端转录激活结构域的 AIS 转录物在某些癌症中发挥致癌作用，而不是抑制作用。

弗洛雷斯等人（2002） 探讨了 p63 和 p73 在 DNA 损伤诱导的细胞凋亡中的作用。缺乏这些p53家族成员中的一种或多种的小鼠胚胎成纤维细胞通过表达腺病毒E1A癌基因而敏感地经历细胞凋亡。虽然使用 E1A 系统有利于生化分析的进行，但作者还使用体内系统检查了 p63 和 p73 的功能，其中细胞凋亡已被证明依赖于 p53。Flores 等人使用这两种系统（2002） 证明 p63 和 p73 的联合丢失导致含有功能性 p53 的细胞无法响应 DNA 损伤而发生凋亡。

贝纳德等人（2003） 认为 TP53、TP73 和 TP63 的 2 个同源物在人类癌症中一定不具有典型的肿瘤抑制基因作用，因为这 2 个基因中的任何一个都缺乏已证实的突变。尽管如此，TP73 和 TP63 似乎与恶性肿瘤的获得和维持密切相关。

Wu 等人使用 DNA 微阵列分析转染的人 SAOS2 骨肉瘤细胞（2003） 发现 δ-Np63-α 和 TAp63-α 都可以激活基因转录。基因图谱的比较表明，这些 p63 亚型影响了涉及细胞周期控制、应激和信号转导的多种部分重叠的靶标。δ-Np63-α 和 TAp63-α 通常以相反的方式影响特定基因的表达。

迪约里奥等人（2005） 发现，根据条件，角膜缘和角膜角质形成细胞可能含有 p63 的所有 3 种 δ-N 亚型。在未受伤的眼睛表面，角膜缘中存在 δ-N p63-α，但角膜上皮中不存在。δ-N p63-β和δ-N p63-γ在受伤时出现，其表达与角膜缘细胞迁移和角膜再生和分化相关。迪约里奥等人（2005） 得出结论，α亚型对于维持角膜缘干细胞的增殖潜力及其在角膜上迁移的能力是必需的。β 和 γ 亚型位于基底上层，在静息角膜缘中几乎不存在，可能在角膜再生过程中的上皮分化中发挥作用。

苏等人（2006）表明p63，特别是TAp63亚型，在减数分裂停滞期间在雌性生殖细胞中组成型表达，并且在不涉及p53的DNA损伤诱导的卵母细胞死亡过程中是必需的。他们还表明，DNA 损伤诱导 p63 磷酸化及其与 p53 同源 DNA 位点的结合，并且这些事件与卵母细胞死亡有关。苏等人（2006） 得出的结论是，他们的数据支持一个模型，即 p63 是 p53 家族的原始成员，并在监测雌性种系完整性的保守过程中发挥作用，而 p53 的功能仅限于脊椎动物体细胞抑制肿瘤。

易等人（2008） 表明 miR203（611899） 在皮肤中被诱导并伴随分层和分化。通过改变 miR203 的体内时空表达，他们表明 miR203 通过限制增殖潜力和诱导细胞周期退出来促进表皮分化。易等人（2008） 确定 p63 是脊椎动物中 miR203 的保守靶标之一。值得注意的是，p63 是分层上皮组织中干细胞维持的重要调节因子。易等人（2008）表明miR203直接抑制p63的表达；当 Dicer1（606241） 或 miR203 缺失时，它无法在基底上关闭，而当 miR203 过早表达时，它会在基底上受到抑制。

苏等人（2010）表明TAp63抑制肿瘤发生和转移，并协调调节Dicer（606241）和miR130b（613682）来抑制转移。缺乏 TAp63 的转移性小鼠和人类肿瘤表达 Dicer 的水平非常低，Su 等人（2010） 发现 Dicer 和 miR130b 表达的调节显着影响缺乏 TAp63 的细胞的转移潜力。TAp63 结合并反式激活 Dicer 启动子，证明 TAp63 对 Dicer 进行直接转录调节。苏等人（2010） 得出的结论是，他们的数据通过 Dicer 和 miR130b 的协调转录调节，为 TAp63 在肿瘤和转移抑制中的作用提供了新的理解，并且可能对 miRNA 调节的许多过程产生影响。

Borrelli 等人使用 RNA 干扰筛选来识别人类角质形成细胞中 p63 的靶标（2010） 表明 HBP1（616714） 直接被 p63 抑制。缺乏 p63 的小鼠角质形成细胞中 Hbp1 表达增加。HBP1 在人类角质形成细胞分化时被激活，并且是角质形成细胞分层所必需的。博雷利等人（2010） 的结论是，抑制 HBP1 能够促进表皮下层 p63 介导的生长，并且 HBP1 协调参与分层的基因表达，从而导致皮肤屏障的形成。

多伊奇等人（2011） 发现 TAp63-α 在非应激小鼠卵母细胞中保持闭合二聚体和非活性构象。磷酸化打开二聚体并允许从两个活化的二聚体形成活性四聚体。去磷酸化不影响寡聚平衡。突变分析表明，TAp63-α 寡聚结构域内的螺旋对于四聚体稳定至关重要，并且基本上使激活过程不可逆。

Scheel 等人通过对转染的 5637 个人膀胱癌细胞进行蛋白质印迹分析（2009） 发现含有所有 4 个 MIR302 家族成员（参见 MIR302A; 614596） 和 MIR367（614600） 串联序列的质粒的表达下调了 p63 表达。突变分析确定了 p63 转录物 3 素 UTR 中的 2 个功能性 MIR302 结合位点。蛋白质印迹分析表明，用阻断所有 MIR302 亚种的拮抗寡核苷酸转染 GH 睾丸癌细胞会导致 p63 蛋白水平升高。RT-PCR 证实合成的 MIR302B（614597） 下调 p63 mRNA 表达。

康福尔蒂等人（2013） 鉴定人 E3 泛素连接酶 PIR2（RNF144B; 618869） 作为 p63 的直接转录靶标，并发现角质形成细胞和鳞状细胞癌中的 PIR2 表达主要依赖于 p63。PIR2 缺失会损害人表皮角质形成细胞的增殖。作者发现 PIR2 在 p63 下游发挥作用，通过介导 p21（CDKN1A；116899） 降解来调节细胞增殖。PIR2 缺失也会损害角质形成细胞的分化，因为角质形成细胞的分化终止需要 PIR2 表达。此外，PIR2 的缺失增加了角质形成细胞中 p63 蛋白的水平，因为 p63 通过转录激活 PIR2 来调节其自身的蛋白水平，导致 p63 蛋白酶体降解。

Restelli 等人使用小鼠敲除模型并转染人类细胞系（2014） 发现 DLX5（600028） 和 TP63 突变时均可导致手/足裂畸形，它们参与肢体发育过程中的调节环路。蛋白酶体介导的 δ-N p63-α 降解由顺/反异构酶 PIN1（601052） 诱导。FGF8（600483） 是一种下游 DLX5 效应子，可对抗 δ-N p63-α 降解。雷斯泰利等人（2014） 指出，手/足裂畸形的 Tp63 和 Dlx5/Dlx6（600030） 小鼠模型均显示顶端外胚层嵴中 Fgf8 表达减少。

在小鼠中，Zuo 等人（2015） 表明，表达 TRP63 和 keratin-5（KRT5; 148040） 的预先存在的、内在定型的远端气道干细胞（称为 DASC（p63/Krt5））会因流感引起的肺损伤而发生增殖扩张，并组装成新生的干细胞。肺间质炎症部位的肺泡。左等人（2015） 还表明，体内 DASC（p63/Krt5） 的选择性消融会阻止这种再生，导致纤维化前病变和氧交换不足。最后，作者证明，单个 DASC（p63/Krt5） 衍生谱系在移植到受感染的肺部后分化为 I 型和 II 型肺细胞以及细支气管分泌细胞，并且还最大限度地减少了内源干细胞损失对此过程的结构影响。左等人。

沃恩等人（2015） 孤立定义了正常远端肺内存在的先前未表征的罕见谱系阴性上皮干/祖（LNEP） 细胞的再生作用。作者指出，小鼠遭受流感或博来霉素损伤后，静止的 LNEP 会激活 δ-Np63（一种 p63 剪接变体）和细胞角蛋白 5（Krt5） 重塑程序。活化的细胞增殖并广泛迁移，占据成熟谱系耗尽的严重损伤区域，此时它们分化为成熟上皮。谱系追踪揭示了预先存在的成熟上皮细胞在这种修复中的贡献很少，而通过单细胞测序确定的明确表面轮廓分离出的 LNEP 的原位移植直接证明了该群体的增殖能力和多能性。LNEP 需要 Notch（190198） 信号传导来激活 δ-Np63 和细胞角蛋白-5 程序，随后的 Notch 阻断会促进肺泡细胞的命运。损伤后持续的Notch信号导致实质“微蜂窝”（肺泡囊肿），表明再生失败。纤维化患者的肺部显示出类似的蜂窝状囊肿，并有过度活跃的 Notch 信号传导的证据。沃恩等人（2015） 得出的结论是，不同的干细胞/祖细胞池会根据损伤的程度重新填充受损的组织，并且再生或纤维化的结果可能部分取决于 LNEP Notch 信号传导的动态。损伤后持续的Notch信号导致实质“微蜂窝”（肺泡囊肿），表明再生失败。纤维化患者的肺部显示出类似的蜂窝状囊肿，并有过度活跃的 Notch 信号传导的证据。沃恩等人（2015） 的结论是，不同的干细胞/祖细胞库会根据损伤的程度重新填充受损的组织，并且再生或纤维化的结果可能部分取决于 LNEP Notch 信号传导的动态。损伤后持续的Notch信号导致实质“微蜂窝”（肺泡囊肿），表明再生失败。纤维化患者的肺部显示出类似的蜂窝状囊肿，并有过度活跃的 Notch 信号传导的证据。沃恩等人（2015） 得出的结论是，不同的干细胞/祖细胞池会根据损伤的程度重新填充受损的组织，并且再生或纤维化的结果可能部分取决于 LNEP Notch 信号传导的动态。

p63 和 p73（601990） 的 δ-N 同工型（缺乏酸性反式激活结构域）经常在癌症中过度表达，并且主要以显性失活方式针对 p53（191170）、带有酸性反式激活结构域（TAp63） 的 p63 和TAp73能够抑制其抑癌功能。文卡塔纳拉扬等人（2015） 表明，p63 或 p73 的 δ-N 同工型的缺失会通过 IAPP（147940） 的上调导致代谢重编程和 p53 缺陷型肿瘤的消退，IAPP（147940） 是编码胰淀素的基因，胰淀素是一种与胰淀素共同分泌的 37 个氨基酸的肽。由胰腺的β细胞产生胰岛素。文卡塔纳拉扬等人（2015） 发现 IAPP 与肿瘤消退有因果关系，胰岛淀粉样多肽通过降钙素受体（CALCR; 114131） 和 RAMP3（605155） 发挥作用，抑制糖酵解并诱导活性氧和细胞凋亡。普兰林肽是一种胰岛淀粉样多肽的合成类似物，用于治疗 1 型和 2 型糖尿病，可引起 p53 缺陷型胸腺淋巴瘤的肿瘤快速消退，代表了一种针对 p53 缺陷型癌症的新策略。

▼ 分子遗传学

外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3

塞利等人（1999） 将 EEC3（604292）（一种以外指畸形、外胚层发育不良和面裂为特征的常染色体显性遗传疾病）对应到 3q27 的区域，该区域已映射了类似 EEC 的疾病、肢体乳腺综合征（LMS; 603543）。对位于关键 LMS/EEC3 区间的 p63 基因的分析揭示了 9 个不相关的 EEC3 家族中的杂合突变（例如，参见 603273.0001-603273.0004）。八个突变导致氨基酸取代，预计会消除 p63 的 DNA 结合能力；第九个是移码突变。9 个突变中有 6 个是 CpG 二核苷酸处的 C 到 T 颠换。对这些突变 p63 同种型的反式激活研究为 EEC3 中 p63 突变的显性特征提供了分子解释。

手/足裂畸形 4

为了评估 p63 作为裂手/足畸形候选基因（SHFM4; 605289） 的潜力，Ianakiev 等人（2000） 分析了 2 个具有 SHFM 的多代家庭的 p63 基因，其中分离分析排除了与所有先前鉴定的常染色体区域的连锁。两个错义突变，外显子 5 中的 724A-G，预测 lys194 至 glu 取代（603273.0005），外显子 7 中的 982T-C，预测 arg280 至 cys 取代（603273.0006）。伊纳基耶夫等人（2000） 还发现了 EEC3 家族中 TP63 基因的突变；参见 603273.0007 和 603273.0008。

踝睑-外胚层缺陷-裂隙（AEC） 综合征

Hay-Wells 综合征，也称为眼睑外胚层发育不良 - 裂综合征（AEC; 106260），是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，以先天性外胚层发育不良为特征，包括脱发、头皮感染、指甲营养不良、牙齿发育不全、眼睑强直和唇裂等。 /或腭裂。这一系列临床症状是独特的，但与其他外胚层发育不良综合征有一些重叠，包括外指-外胚层发育不良-唇/腭裂（EEC；604292）、肢体-乳腺综合征（LMS；603543）、肢端皮肤-指甲-泪腺-牙齿综合征（成人；103285）和隐性唇裂/腭裂-外胚层发育不良（CLPED1；225060）。麦格拉思等人（2001） 分析了 AEC 综合征患者的 p63 基因，并鉴定了 8 个家族的错义突变（参见例如 603273.0009-603273.0010）。

在一名表现出具有 AEC 和 Rapp-Hodgkin 综合征（RHS；129400）特征的重叠表型的患者中，Prontera 等人（2008） 鉴定了 TP63 基因中 11 bp 重复的杂合性（603273.0027）。

林内等人（2009） 分析了来自 12 个不同 AEC 家族的 24 名个体的 TP63 基因，并鉴定了其中 21 名测试者的突变；未发现突变的 3 名个体包括 2 名未受影响的亲属和 1 名表型与 AEC/RHS 略有不同的患者。在鉴定的 11 个不同突变中，8 个位于不育 α 基序（SAM） 结构域的编码区内，3 个位于编码反式激活抑制（TI） 结构域的外显子 14 序列中。

Beaudry 等人使用荧光素酶报告基因检测（2009） 证明了 PERP（609301） 诱导与一些（见 603273.0009）但不是所有 AEC 患者衍生的 TP63 突变体的妥协。AEC 患者的皮肤活检分析显示，有一个子集显示出异常的 PERP 表达，表明 PERP 失调可能与该疾病的发病机制有关。博德里等人（2009） 得出结论，不同的 AEC TP63 突变体可能会不同程度地损害下游靶标的表达，这为 AEC 患者中所见症状的变化范围提供了理论依据。

Zarnegar 等人使用在培养的再生人表皮组织和角质形成细胞中表达的人源化小鼠 cDNA（2012） 发现与野生型 Tp63 相比，Tp63 SAM 结构域内的 AEC 相关突变抑制了转录激活因子和表皮分化标记物的表达。AEC 突变体 Tp63 不会诱导细胞凋亡或改变角质形成细胞增殖。ZNF750（610226）、KLF4（602253） 和 GRHL3（608317） 属于一组因 AEC 相关突变而显着下调的表皮基因。染色质免疫沉淀分析和测序表明野生型和 AEC 突变型 Tp63 均在 ZNF750 转录起始位点附近结合 2 个典型的 TP63 结合位点。外源 ZNF750 在 AEC 模型组织中的表达挽救了大多数 TP63 靶基因的表达。

成人综合症

阿米尔等人（2001） 报道了一个孤立的肢端皮肤指甲泪腺牙齿（ADULT） 综合征（103285） 病例中 TP63 基因的错义突变（603273.0011），该突变对应到染色体 3q27。这种突变遗传自健康的父亲，背部和肩膀上的雀斑是成人综合症的唯一特征。阿米尔等人（2001） 认为不完全外显率是最可能的解释。

Duijf 等人在患有成人综合征的 2 代家庭的受影响成员中（2002） 鉴定了 TP63 基因中的杂合突变（R298Q; 603273.0014）。林内等人（2006） 在 2 个不相关的成人综合征家庭受影响成员中发现了 R298Q 突变；一个是意大利人，另一个是荷兰人。芬兰起源的第三个家族在同一密码子处有不同的突变（R298G；603273.0022）。

van Zelst-Stams 和 van Steensel（2009） 在一对具有轻微成人综合征表现（包括大脑发育迟缓和手掌超线性）的荷兰母女中鉴定出 TP63 富含脯氨酸结构域 C 末端的错义突变杂合性（ P127L；603273.0026）。作者表示，据报道，该结构域的突变主要导致肢体乳腺综合征。

Valenzise 等人在一名 17 岁男孩中，患有外胚层发育不良和致心律失常性右心室发育不良，但没有成人综合征的皮肤和肢体表现（2008） 鉴定了 TP63 基因中的 R298Q 突变。他的母亲也发现了这种突变，她仅表现出牙齿发育不全和迟钝。瓦伦齐斯等人（2008） 指出，他们的发现强调了 TP63 相关外胚层发育不良的临床重叠以及建立明确的基因型-表型相关性的困难。

肢体乳腺综合症

van Bokhoven 等人在 2 名不相关的肢体乳腺综合征患者（LMS; 603543） 中进行了研究（2001） 对 TP63 基因进行了测序，并鉴定了 2 个不同移码突变的杂合性：外显子 13 中的 2 bp 缺失（603273.0012） 和外显子 14 中的 2 bp 缺失（603273.0013）。

Mathorne 等人在具有 LMS 特征但无肢体异常的丹麦家庭受影响成员中（2020） 鉴定了 TP63 基因中无义突变的杂合性（R643X; 603273.0035）。

拉普-霍奇金综合症

Kantaputra 等人对一名患有 Rapp-Hodgkin 综合征（RHS；129400）的 14 岁泰国男孩进行了研究（2003） 鉴定了 TP73L 基因中错义突变（S545P; 603273.0019） 的杂合性。坎塔普特拉等人（2003） 指出这是 RHS 中描述的第一个遗传异常，并指出这提供了分子数据来支持临床观察到的 EEC、AEC 和 RHS 之间的重叠。

Holder-Espinasse 等人在一对患有与角膜营养不良和过早绝经相关的 RHS 的母女中进行了研究（2007） 鉴定了 TP73L 基因中 1 bp 缺失的杂合性（603273.0025）。

在一名表现出具有 AEC 和 RHS 特征的重叠表型的患者中，Prontera 等人（2008） 鉴定了 TP63 基因中 11 bp 重复的杂合性（603273.0027）。

口面裂 8

由于 TP63 基因突变是多种单基因畸形综合征的基础，表现为唇裂伴或不伴腭裂，Leoyklang 等人（2006） 对 100 名泰国非综合征 CL/P 患者（OFC8; 618149） 进行了该基因 16 个外显子的突变分析。总共发现了 21 个单核苷酸变化，其中 6 个位于编码区，包括 3 个新的非同义变化：S90L、R313G（603273.0021） 和 D564H。根据其氨基酸变化、进化保守性、在重要功能域中的发生、预测的损伤功能、从头发生以及在 500 个对照个体中的缺失，R313G 变化被断定为致病性。这一发现进一步凸显了 TP63 基因突变的广泛表型谱。

在一个先证者及其父亲患有口面部裂8的家庭（CLP-1055）中，Basha等人（2018） 鉴定了 TP63 基因中 2 bp 重复（603273.0029） 的杂合性。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的表型分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。两名患者都没有任何其他 TP63 疾病的症状。

手/足裂畸形 6

在土耳其近亲家庭的 13 名受影响成员中，有 12 名患有由 WNT10B 基因突变（601906） 引起的隐性 SHFM（SHFM6; 225300），Ugur 和 Tolun（2008） 也检测到罕见 TP63 插入多态性的纯合性或杂合性（rs34201045）位于用于 N 端截短同种型转录的替代启动子处。

卵巢早衰 21

Tucker 等人在 2 名患有孤立性原发性闭经（POF21；620311）的无关女性中，她们的已知 POF 相关基因突变呈阴性（2019） 鉴定了 TP63 基因最后一个外显子（外显子 14）R594X（603273.0030） 和 W598X（603273.0031） 中 2 个不同无义突变的杂合性。在可获得父母 DNA 的家庭中，突变被证明是从头出现的。在公共变体数据库中没有发现这两种突变。

Tucker 等人在 3 名患有卵巢早衰的无关女性中进行了研究（2022） 鉴定了 TP63 基因中错义突变的杂合性，包括 R97P（603273.0032） 和 R647C（603273.0033），这些突变被证明会破坏 TP63 二聚化，导致开放的活性四聚体构象，转录活性显着增加。第三个变体 Y18C 对构象或转录活性没有可检测到的影响。塔克等人（2022） 表明 POF 相关变异会导致卵母细胞特异性 TAp63-α 同工型的组成型激活，增加下游靶标的表达，从而启动卵母细胞的细胞凋亡途径。

黄等人（2023） 分析了 1,030 名被诊断为卵巢早衰的中国女性的 WES 数据，并确定了 8 名无血缘关系的中国女性存在 TP63 基因杂合突变，其中 3 名患有继发性闭经和先前报道的 R647C 突变，1 名患有原发性闭经和R594X突变。除 1 个突变外，所有突变均位于外显子 14；患者 4 患有原发性闭经，其外显子 13（603273.0034） 中存在 1 bp 缺失，为杂合子。这些突变通过 Sanger 测序得到证实，在 ExAC 和/或 gnomAD 数据库中要么未发现，要么以较低的次要等位基因频率存在。功能分析表明，影响 C 端反式激活抑制结构域的变异会破坏非活性 TP63 构象，

p63 突变的功能影响

Lo Iacono 等人使用小鼠模型（2008） 发现与裂手/足畸形（例如 K194E; 603273.0005） 和外指外胚层发育不良 - 唇裂（例如 R279H; 603273.0007） 相关的 p63 突变（位于 p63 的 DNA 结合域内）减少了p63 激活 DLX5（600028） 和 DLX6（600030） 启动子报告基因构建体的能力。

关联待确认

有关 TP63 基因变异与肺癌之间可能关联的讨论，请参阅 614210。

▼ 基因型/表型相关性

Ianakiev 等人（2000） 在 SHFM4 和 EEC3 患者中鉴定出 4 个 TP63 突变。所有 4 个突变均发现于 p63 DNA 结合域内的外显子中。SHFM 家族中的 2 个氨基酸突变似乎主要涉及结构域整体结构的维持，这与导致 EEC 综合征的 p63 突变相反，后者存在于直接与 DNA 相互作用的氨基酸残基中。

麦格拉思等人（2001） 指出，导致 AEC 综合征的 p63 突变会导致不育 α 基序（SAM） 结构域中的氨基酸取代，并预计会影响蛋白质-蛋白质相互作用。相比之下，EEC 综合征中发现的绝大多数突变是 DNA 结合域中的氨基酸取代。作者认为，EEC 和 AEC 综合征具有明显的基因型-表型相关性。

Van Bokhoven 和 Brunner（2002） 回顾了 5 种人类畸形综合征背后的 p63 突变谱。突变聚类建立了明确的基因型-表型相关性：EEC 综合征的 DNA 结合域（DBD） 和 AEC 综合征的 SAM 域。肢体乳腺综合征（LMS；603543）与 EEC 综合征至少在 3 个方面有所不同：（1）乳腺和乳头发育不全是 LMS 的一致特征，但在 EEC 综合征中偶尔可见；（2） LMS患者没有EEC综合征中所见的毛发和皮肤缺陷；（3） LMS 患者患有腭裂，而 EEC 综合征患者则患有唇/腭裂，但绝非仅患有腭裂。从表型上看，LMS 与成人综合征最相似。两名具有 LMS 表型的孤立患者，在外显子 13 和 14 中，导致 p63-α 蛋白截短的移码突变。因此，上皮细胞中丰富的 p63 产物将缺少反式激活抑制域（TID）。

布伦纳等人（2002） 回顾了引起发育综合征的 p63 突变。他们表示，每种综合征的杂合突变模式都是不同的，并且与这种综合征特异性突变模式一致，p63 蛋白突变的功能后果也有所不同，调用显性失活和功能获得机制，而不是简单的功能丧失。

林内等人（2006）回顾了 227 名 p63 突变患者的临床特征，并详细介绍了与 5 个突变热点相关的可变表型特征，这些突变热点都是 CpG 岛的 CT 转变（见 603273.0001；603273.0006-603273.0008；603273.0024）。

Maclean 等人在 2 个不相关家庭的受影响成员中发现了 EEC 综合征、LMS 特征和严重排尿困难（2007） 鉴定了 TP73L 基因中的 R227Q 突变（603273.0024）。作者指出，报告患有 EEC 和 R227Q 突变的 6 个病例/家庭中有 4 个表现出这种明显的泌尿系统异常（参见 van Bokhoven 等，2001），表明基因型/表型相关。

▼ 动物模型

杨等人（1999） 通过定向破坏产生了缺乏 p63 的小鼠。p63 -/- 小鼠的四肢、颅面和上皮发育存在重大缺陷。p63 在肢芽、鳃弓和表皮附属物的外胚层表面表达，这些都是指导底层中胚层形态发生模式的相互信号传导位点。肢体截断是由于未能维持对肢体发育至关重要的顶端外胚层脊（AER）。p63 -/- 小鼠的胚胎表皮经历了一种不寻常的非再生分化过程，最终导致所有鳞状上皮及其衍生物（包括乳腺、泪腺和唾液腺）的明显缺失。杨等人。

米尔斯等人（1999） 孤立产生了缺乏 p63 的小鼠。p63 缺陷小鼠出生时存活，但存在显着的发育缺陷。他们的四肢缺失或被截断，这些缺陷是由于 AER 无法区分而造成的。p63缺陷小鼠的皮肤没有经过早期发育阶段：它缺乏分层并且不表达分化标记。p63 缺陷小鼠中不存在依赖于胚胎发育过程中表皮-间质相互作用的结构，例如毛囊、牙齿和乳腺。

凯斯等人（2006） 研究了野生型和 p53 受损背景下 p63 +/- 小鼠的自发肿瘤发生。p63+/-小鼠不易患肿瘤，并且p63和p53杂合的小鼠比p53+/-小鼠具有更少的肿瘤。p63 受损的小鼠中形成的罕见肿瘤与 p53 +/- 小鼠的肿瘤不同。此外，p63+/-小鼠不易发生化学诱导的肿瘤发生，并且p63表达在癌中得以维持。凯斯等人（2006） 得出结论，p63 在肿瘤形成中发挥的作用与 p53 明显不同。

铃木等人（2008） 表明 Dlx5（600028）、Dlx6（600030）、p63 和 Bmp7（112267）（假定的 p63 靶基因）均在发育中的小鼠尿道板中表达。p63、Bmp7 或 Dlx5 和 Dlx6 的靶向失活导致小鼠尿道形成异常。

AER 是一种短暂的多层外胚层，充当远端肢体发育和指趾模式所必需的信号中心。洛·亚科诺等人（2008） 指出 AER 的正常分层组织在 p63 突变肢体和小鼠 Dlx5/Dlx6 双敲除肢体中受到损害。他们发现p63在胚胎小鼠AER中与Dlx5和Dlx6共定位，并且p63在体内与Dlx5和Dlx6启动子相关。δ-N p63-α 是在四肢发育中表达的主要 p63 亚型。δ-N p63-α 结合并激活 Dlx5 和 Dlx6 报告基因构建体的转录。其他 δ-N 同种型活性较低，并且含有 N 末端反式激活结构域的同种型对 Dlx5 和 Dlx6 报告基因没有显示活性。

苏等人（2010） 生成了缺乏 TAp63 的小鼠。在 2.5 年的研究中，杂合子小鼠和 TAp63 缺失小鼠均出现自发性癌和肉瘤，并且寿命明显短于野生型小鼠。矛盾的是，与 TAp63 杂合子小鼠（15%） 相比，TAp63 缺失小鼠（24%） 的无肿瘤比例更大。苏等人（2010） 得出结论，他们的数据表明 TAp63 是一个单倍体不足的肿瘤抑制基因。与这一发现一致的是，来自 TAp63 杂合子小鼠的肉瘤和癌保留了 TAp63 的野生型等位基因。TAp63 杂合子和缺失小鼠产生高度转移性肿瘤，其中 10% 的转移位于大脑中，这在自发性小鼠肿瘤模型中是罕见的。

黄等人（2023） 生成的小鼠在 p63 基因外显子 14 的 TID 之前有一个终止密码子，选择性地改变卵母细胞特异性的 p63-α 同种型。杂合突变雌性不育，而突变雄性则可育。突变雌性小鼠的卵巢大小显着减小，出生后第 1 天（P1）卵泡数量大幅减少，到 P21 时卵泡完全消失。卵母细胞数量减少至野生型小鼠的约 40%，并在 P10 时完全消失。突变的雌性表现出 FSH 升高和雌二醇水平降低。作者认为，缺乏 TID 的突变 p63 的表达会导致卵母细胞快速耗尽并导致生育力丧失，类似于人类 POF 表型。P1 卵巢切片的免疫荧光染色显示，与野生型相比，突变型卵巢中裂解的 PARP1（173870） 阳性卵母细胞显着增加。观察到 Bax（600040）、Puma（BBC3; 605854） 和 Noxa（PMAIP1; 604959） 表达增加，表明删除 p63 蛋白的 TID 足以诱导原始卵泡中卵母细胞不受控制的凋亡，而无需外源性损伤。SAOS-2 细胞的体外分析证实，缺乏 TID 的激活 p63 会触发下游促凋亡途径，导致卵母细胞耗竭和不孕。这表明删除 p63 蛋白的 TID 足以诱导原始卵泡中卵母细胞不受控制的凋亡，而不会造成外源性损伤。SAOS-2 细胞的体外分析证实，缺乏 TID 的激活 p63 会触发下游促凋亡途径，导致卵母细胞耗竭和不孕。这表明删除 p63 蛋白的 TID 足以诱导原始卵泡中卵母细胞不受控制的凋亡，而不会造成外源性损伤。SAOS-2 细胞的体外分析证实，缺乏 TID 的激活 p63 会触发下游促凋亡途径，导致卵母细胞耗竭和不孕。

▼ 等位基因变异体（35 个选定示例）：

.0001 外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3
TP63、ARG204TRP
在 3 名不相关的外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征患者（EEC3; 604292） 中，细胞我等等人（1999） 在 TP63 的 DNA 结合域中发现了一个杂合的 arg204-to-trp（R204W） 突变。该突变与疾病分离在两个家族中，并且在正常对照中未发现。在第三个家庭中，突变从头发生。

小崎等人（2008） 报道了一名患有 EEC3 的日本男婴，他被发现为 R204W 突变杂合子。他具有典型的手足畸形表型以及唇裂和腭裂。他的父亲被发现患有体细胞嵌合体突变，手脚裂开畸形，没有唇裂或腭裂，皮肤上有沿着布拉什科线的螺纹状条纹色素图案。他的右半边头皮上有灰色的头发，左边的头皮上有棕色的稀疏头发。他还患有牙釉质发育不全和部分无牙。广泛的基因分析表明，父亲的外周血和头发中存在突变，尽管他的大部分精子都携带这种突变。小崎等人（2008） 得出结论，该突变是父亲的合子后突变，并导致性染色体嵌合。

.0002 外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3
TP63、ARG204GLN
在患有外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征（EEC3; 604292） 的患者中，Celli 等人（1999） 在 TP63 DNA 结合域的核心元件 II 中发现了 arg204 到 gln 的杂合突变。该突变与疾病分离，在正常对照中未发现。

.0003 外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3
TP63、CYS306ARG
在患有外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征（EEC3; 604292） 的患者中，Celli 等人（1999） 在 TP63 DNA 结合域的核心元件 IV 中发现了一个杂合的 cys306-to-arg 突变。该突变是从头发生的，在正常对照中未发现。使用含有 cys306-to-arg 突变的细胞裂解物进行的反式激活测定显示完全缺乏反式激活活性。

.0004 外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3
TP63, 1-BP INS, 1572A
在患有外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征（EEC3; 604292） 的患者中，Celli 等人（1999） 在 TP63 基因外显子 13 的核苷酸 1572 处鉴定出 1-bp 插入（A），导致密码子 525（tyr） 发生移码，并在同一外显子中出现过早终止密码子。这种突变是从头发生的。

.0005 手/足裂畸形 4
TP63, LYS194GLU
在南非的一个患有裂手/足畸形（SHFM4; 605289） 的家庭中，先前由 Spranger 和 Schapera（1988）、Ianakiev 等人报道（2000） 鉴定了 p63 基因外显子 5 中的 724A-G 转变，预计会导致 lys194 到 glu（K194E） 氨基酸取代。这个被称为“R”的家庭是来自开普省的混血儿。临床表现范围很广，从一名患者出现手裂，到另一名患者出现双侧单指畸形和单侧右下肢发育不全并伴有左足裂。除四肢异常外，家庭成员均无明显异常。

.0006 手/足裂畸形 4
TP63、ARG280CYS
Ianakiev 等人在来自南非开普省的一个患有裂手/足畸形（SHFM4; 605289） 的混血家庭中（2000） 鉴定了 TP63 基因外显子 7 中的 982T-C 转变，预计会导致 arg280 到 cys（R280C） 氨基酸取代。这个家族的表型被指定为 A，范围从一个个体的严重“龙虾爪”足部畸形，到另一个个体的左脚轻微 3/4 并指畸形，这是另一个个体的唯一表现。后者的女儿双侧拇指远端重复，右手第二和第三指骨缺失，左手第二指骨缺失且有 3/4 并指。家庭成员均未出现面部、上颚、皮肤、牙齿、头发或指甲的明显异常。

.0007 外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3
拉普-霍奇金综合征，包括
TP63、ARG279HIS 外指畸形
、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征

在一项针对 4 个患有外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征的欧洲家庭的研究中（EEC3; 604292），Ianakiev 等人（2000） 鉴定了 TP63 基因中 2 个错义突变的杂合性：外显子 7 中核苷酸 980 处的 G-to-A 转变，预测 arg279-to-his（R279H） 取代，以及核苷酸处的 G-to-A 转变外显子 8 中的 1065 预测 arg304 到 gln（R304Q） 的取代（603273.0008）。

拉普-霍奇金综合症

Bougeard 等人在一名 25 岁女性中进行了研究，其特征符合 Rapp-Hodgkin 综合征（RHS; 129400）（2003） 鉴定了 R279H 取代的杂合性。该残基对应于 TP53 中的 R248 热点突变（参见 191170），并且出现在所有 TP63 同工型中存在的 DNA 结合域内。体外功能分析表明，该突变并没有降低 TP53 报告系统上 TAp63-γ 亚型的转录活性，而是破坏了 δ-N-p63-α 和 -γ 亚型对转录活性的显性失活。 TP53。

.0008 外指畸形、外胚层发育不良和唇/腭裂综合征 3
TP63、ARG304GLN
在一项针对 4 个患有外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征（EEC3; 604292） 的欧洲家庭的研究中，Ianakiev 等人（2000） 鉴定了 TP63 基因中 2 个错义突变的杂合性：外显子 8 中核苷酸 1065 处的 G-to-A 转变，预测 arg304-to-gln（R304Q） 取代，以及核苷酸处的 G-to-A 转变外显子 7 中的 980 预测 arg279-to-his（R279H; 603273.0007） 取代。

.0009 腕带-外胚层缺陷-唇裂/腭裂
TP63、LEU514PHE
在一名没有任何肢体缺陷的 Hay-Wells 综合征（AEC; 106260） 的 6 岁患者中，McGrath 等人（2001） 在 TP63 基因的核苷酸 1542 处发现了 A 到 T 的颠换，导致不育 α 基序（SAM） 结构域中的 leu518 到 phe 取代。分子模型表明，这种取代会改变蛋白质之间的相互作用。根据Yang等报道的序列（1998），该突变被指定为 leu514 至 phe。

在反式激活测定中，Beaudry 等人（2009） 证明，与野生型相比，TA-TP63-α-L514F 在激活 PERP（609301） 荧光素酶报告基因方面完全有缺陷。作者假设，当无菌 α 基序（SAM） 结构域的结构受到损害时，TP63 完全 PERP 反式激活所需的特定蛋白质-蛋白质相互作用就会被消除，就像 L514F 突变的情况一样。

.0010 腕带-外胚层缺陷-唇裂/腭裂
TP63，CYS522GLY
在具有 Hay-Wells 综合征（AEC；106260） 典型特征的 10 个月大婴儿中，McGrath 等人（2001） 在 TP63 基因的核苷酸 1564 处发现了 T 到 G 的颠换，导致不育 α 基序（SAM） 结构域中的 cys526 到甘氨酸的取代。分子模型表明，这种取代会改变蛋白质之间的相互作用。根据Yang等报道的序列（1998），该突变被命名为 cys522 至 gly。

.0011 成人综合征
TP63、ASN6HIS
在一名 10.5 岁患者中，患有肢端皮肤-指甲-泪腺-牙齿（ADULT） 综合征（103285），Amiel 等人（2001） 描述了 TP63 基因外显子 3 引物第 16 位的杂合 A-C 颠换，导致反式激活域和 DNA 结合域之间出现 asn6-to-his（N6H） 取代。该突变影响外显子 3-prime，仅存在于缺乏蛋白质反式激活结构域的同种型中。该突变遗传自健康的父亲，其背部和肩部的雀斑是成人综合征的唯一特征，并且在 250 条对照染色体中不存在。阿米尔等人（2001） 认为不完全外显率是最可能的解释。

.0012 四肢乳腺综合征
TP63，2-BP DEL，1576TT
van Bokhoven 等人在一名患有肢体乳腺综合征（LMS; 603543） 的患者（BX） 中，该患者患有双侧手/足裂畸形、孤立性腭裂，头发、皮肤和牙齿正常，但乳头缺失（2001） 鉴定了 TP63 基因外显子 13 中从头 2 bp 缺失（1576_1577delTT） 的杂合性，导致移码，预计会导致 SAM 结构域内的 p63-α 蛋白过早终止。突变的编号是根据Yang等人报道的序列（1998）。在先证者未受影响的父母中未发现该突变。瓜扎罗蒂等人（2008） 对这位 14 岁时的原发性闭经患者进行了评估，发现尽管她的外生殖器和阴毛发育正常，下阴道形态也正常，她没有子宫和卵巢；激素评估显示高促性腺激素性性腺功能减退症，血浆雌激素水平非常低。

.0013 肢体乳腺综合征
TP63, 2-BP DEL, 1743AA
患有肢体乳腺综合征（LMS; 603543） 的患者（DW），患有双侧手/足裂畸形、泪点缺失、粘膜下腭裂、双耳van Bokhoven 等人指出，身体上有凹坑，躯干皮肤有些干燥，乳头缺失，肛门位于前面（2001） 鉴定了 TP63 基因外显子 14 中从头 2 bp 缺失（1743delAA） 的杂合性，导致预计会导致 p63-α 蛋白过早终止的移码。突变的编号是根据Yang等人报道的序列（1998）。

.0014 成人综合症
TP63，ARG298GLN
Duijf 等人（2002） 报道了一个患有肢端皮肤指甲泪腺牙齿（ADULT） 综合征的 2 代家庭（103285），其受影响的个体是 arg298 至 gln（R298Q） 突变的杂合子。该突变位于p63的DNA结合域中；然而，与 EEC 综合征的突变不同，R298Q 突变不会损害 DNA 结合。相反，该突变赋予了 δ-N-p63-γ 同工型新的转录激活能力，而该亚型通常不具备这种活性。作者得出结论，p63 含有第二个反式激活结构域，该结构域通常受到抑制，但可以通过 p63 DNA 结合结构域的突变而激活。

林内等人（2006） 报道了 2 个患有成人综合征的不相关家庭，其中受影响的成员携带 R298Q 突变。作者在第三个患有成人综合征的家庭中发现了同一密码子 R298G（603273.0022） 中的另一个突变。

Valenzise 等人在一名患有外胚层发育不良和致心律失常性右心室心肌病的 17 岁男孩中（2008） 鉴定了 TP63 基因中的 R298Q 突变。患者出现乏力和呼吸困难，并被发现有外胚层体征，包括牙齿发育不全、泪管发育不全、指甲营养不良、头发稀疏、脆弱、呈刚丝状、出汗减少和右乳头缺失。他的手脚正常，没有放射线异常。心脏学检查结果与形态学、功能性、心电图和组织学特征的致心律失常性右心室心肌病的诊断一致。诊断后一年植入心脏复律除颤器。他的母亲没有乳头和牙齿发育不全，但没有心脏缺陷或心律失常，也携带 R298Q 突变。

.0015 外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征 3
TP63、ASP312GLY
一名患有外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征（EEC3; 604292） 的日本女孩，她患有弥漫性大 B 细胞型非霍奇金淋巴瘤，赤星等人（2003） 鉴定了 TP63 基因外显子 8 中 1079A-G 转变的杂合性，导致种系 asp312 到 gly（D312G） 突变。他们推测 p63 可能发挥肿瘤抑制因子的生物学功能，并建议恶性淋巴瘤应被视为 EEC3 的重要并发症，因为之前的 2 份报告也记录了 EEC 综合征与恶性淋巴瘤的关联（Gershoni-Baruch 等，2017）。 ，1997 年；Ogutcen-Toller 等人，2000 年）。

.0016 拉普-霍奇金综合征
TP63，1-BP DEL，1709A
在一名 32 岁男性中，其特征符合拉普-霍奇金综合征（RHS；129400），Bougeard 等人（2003） 鉴定了 TP63 基因外显子 14 中 1 bp 缺失（1709delA） 的杂合性，导致在正常终止密码子下游 22 个氨基酸处出现终止密码子。该突变位于 SAM 后区域，预计仅影响 TP63-α 亚型。

.0017 拉普-霍奇金综合征
TP63，1-BP DEL，1859A
在 2 名同胞及其母亲被诊断患有拉普-霍奇金综合征（RHS；129400） 中，Dianzani 等人（2003） 在 TP63 基因的外显子 14 中发现了 1 bp 缺失（1859delA），导致 620 号密码子发生移码，影响了 α 尾。在未受影响的同胞中未发现该突变。母亲的临床病史显示，她出生时右眼有轻微的眼睑赘瘤，并接受了手术治疗；迪安扎尼等人（2003） 认为踝睑外胚层缺陷裂隙综合征（AEC; 106260） 和 RHS 是同一临床实体。

.0018 腕带外胚层缺陷 - 唇/腭裂
拉普 - 霍奇金综合征，包括
TP63、ILE510THR
在患有腕带 - 外胚层缺陷 - 裂综合征（AEC; 106260） 的患者中，先前由 Bertola 等人描述（2000） 和一名 Rapp-Hodgkin 综合征患者（RHS; 129400），Bertola 等人（2004） 在 TP63 基因的外显子 12 中发现了 1529C 到 T 的转变，预测了 ile510 到 thr（I510T） 的取代。两种病例均为散发病例。贝尔托拉等人（2004） 得出结论，AEC 和 RHS 代表单一遗传性疾病的可变表达。

.0019 RAPP-HODGKIN 综合征
TP63，ARG545PRO
对于一名患有 Rapp-Hodgkin 综合征（RHS；129400）的 14 岁泰国男孩，Kantaputra 等人（2003） 鉴定了 TP63 基因外显子 13 中 1633T-C 转变的杂合性，导致不育 α 基序（SAM） 结构域的第四个螺旋中的 ser545 到 pro（S545P） 取代。

.0020 成人综合征
TP63、VAL114MET
在一名患有成人综合征（103285） 的患者中，Slavotinek 等人（2005） 鉴定了 TP63 基因外显子 4 中的杂合 518G-A 转换，导致 val114 到met（V114M） 取代。该患者患有第五指短指和弯曲指、尺骨发育不全和肛门闭锁，表明与尺乳综合征表型重叠（181450）。

.0021 口面部裂 8
TP63，ARG313GLY
对于一名患有口面部裂的 4 岁泰国女孩（OFC8；618149），Leoyklang 等人（2006） 在 TP63 基因的外显子 8 中发现杂合的 937A-G 转变，导致 DNA 结合域中高度保守的残基处的 arg313 到甘氨酸（R313G） 取代。患者的双侧完全性唇裂经过手术修复。在她未受影响的父母或 1,000 条对照染色体中均未发现该突变。

.0022 成人综合症
TP63, ARG298GLY
在患有成人综合症（103285） 的芬兰家庭的受影响成员中，Rinne 等人（2006） 鉴定了 TP63 基因中的杂合 892C-G 颠换，导致 arg298 到甘氨酸（R298G） 取代。这种取代发生在与成人综合征中报道的另一个变体相同的密码子中（R298Q；603273.0014）。体外功能表达研究表明，R298G 突变导致转录激活增加，与 R298Q 突变类似。

.0023 分手/足畸形 4
TP63，ARG97CYS
在一名患有孤立性单侧分手畸形（SHFM4；605289） 的墨西哥儿童中，Zenteno 等人（2005） 鉴定了 TP63 基因外显子 3 中的杂合 289C-T 转变，导致反式激活结构域中的 arg97-to-cys（R97C） 取代。孩子还有一个小的头皮病变或皮肤发育不全，这可能与 TP63 突变有关，也可能无关。

.0024外皮性，外皮异常增生和lip/pape综合征3
成人综合征， 包括来自3个无关的，外皮异常性，deplyplasia和cleft lip/cleft/paletrate cyndrate cyndrate cynec3; 604的受影响的个体中的TP63，ARG227GLN
；
O'Quinn 等人之前报道过（1998），范博霍文等人（2001） 鉴定了 TP63 基因中 797G-A 转变的杂合性，导致 arg227 到 gln（R227Q） 取代。

斯里帕索姆萨瓦等人（2011） 提供了对一个患有 EEC3 的远亲荷兰家庭的随访，Maas 等人之前报道过（1996） 和奥奎因等人（1998），其中受影响的成员是 R227Q 突变的杂合子。鉴定出十二个新受影响的个体，具有明显的表型变异。26 名受影响成员中有 12 名存在肢体缺陷，其中 6 名患有手/足裂，1 名患有中轴多指畸形。两人患有唇裂/腭裂，三人有轻微的这种特征表现，例如上朱红色边缘凹陷。一名患者具有 AEC 综合征的特征（106260）。外胚层发育不良的特征也各不相同。大多数人的头发稀疏、稀疏、生长缓慢、指甲稀疏、眶周色素沉着和龋齿。经检查，4 人患有牙齿发育不全，8 人无牙颌。最值得注意的是，其中 12 名受影响者出现排尿困难，这种情况随着年龄的增长而有所改善，另外 1 名患者出现排便困难。斯里帕索姆萨瓦等人（2011）强调EEC3患者应该进行系统的牙科检查。

Reisler 等人在一对患有成人综合症（103285） 的母女中（2006） 鉴定了 TP63 基因外显子 6 中的 R227Q 突变，并表明 EEC 和成人综合征之间可能存在相当大的重叠。

Maclean 等人在 2 个不相关家庭的受影响成员中发现了 EEC 综合征、肢体乳腺综合征（LMS; 603543） 的特征以及严重的排尿困难（2007） 鉴定了 TP63 基因中的 R227Q 突变。作者指出，报告有这种突变的 6 个病例/家庭中有 4 个表现出类似的泌尿系统症状（参见 van Bokhoven 等，2001），作者认为这代表了基因型/表型相关性。

.0025 RAPP-HODGKIN 综合征
TP63，1-BP DEL，1783C
在一对患有与角膜营养不良和过早绝经相关的 Rapp-Hodgkin 综合征（RHS；129400）的母女中，Holder-Espinasse 等人（2007） 鉴定了 TP63 基因中 1 bp 缺失（1783delC） 的杂合性，导致移码和比野生型长 22 个氨基酸的蛋白质。作者表示，这是 RHS 中这些与年龄相关的特征的第一份报告。

.0026 成人综合症
TP63，PRO127LEU
在一对具有轻微成人综合症表现的荷兰母女（103285） 中，van Zelst-Stams 和 van Steensel（2009） 鉴定出 TP63 基因中 380C-T 转变的杂合性，从而产生 pro127在富含脯氨酸的结构域的 C 末端高度保守的残基处进行 β-to-leu（P127L） 取代。在 100 个不相关的荷兰对照中没有发现这种突变。

.0027 拉普-霍奇金综合征
肩胛带-外胚层缺陷，唇裂/腭裂，包括
TP63、11-BP DUP、NT1716
Prontera 等人在一名 11 岁男孩中表现出重叠表型，同时具有踝睑外胚层缺陷裂隙综合征（AEC; 106260） 和拉普-霍奇金综合征（RHS; 129400） 的特征（2008） 鉴定了 TP63 基因外显子 14 中 11 bp 重复（1716dupCTCCCCTTCTC） 的杂合性，预计会产生比野生型长 26 个氨基酸的蛋白质。该突变位于转录抑制域（TID），预计仅影响 TP63-α 亚型。患者出生时患有双侧丝状眼睑和粘膜下腭裂，诊断为AEC综合征；然而，他的头皮仅有轻微红斑，没有感染、糜烂或皮肤湿疹区域。11 岁时重新评估，他表现出面部畸形，包括额头发际线高、

.0028 外指畸形、外胚层发育不良和唇/腭裂综合征 3
TP63、ARG227PRO
Sripathomsawat 等人在一位患有外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征（EEC3; 604292） 的泰国父亲和他的女儿中（2011） 在 TP63 基因的外显子 6 中发现了杂合 680G-C 颠换，导致高度保守的残基中的 arg227-to-pro（R227P） 取代。在 100 名泰国对照个体中未发现这种突变。4岁的女儿头发干燥稀疏，深色头发，左唇腭裂，鼻梁凹陷，皮肤稍干，指甲薄。她双手分叉，右脚分叉，右第四和第五脚趾并指。她的父亲有正常的深色头发，皮肤干燥，右手分叉，右手拇指分叉，左手食指末节指骨屈曲挛缩。他的第二个脚趾又小又细，脚趾甲也不发达。父亲有明显的牙齿受累，牙釉质发育不全，广泛龋齿，下颌尖牙发育不全，普遍存在小牙，上颌恒切牙边缘突出，恒磨牙呈圆形，上颌中切牙呈桶形。尽管该突变影响的残基与在一个患有 EEC3 和严重排尿困难的荷兰家庭中发现的突变相同（R227Q；603273.0024），但这两名泰国患者都没有排尿问题。斯里帕索姆萨瓦等人（2011）强调EEC3患者应该进行系统的牙科检查。和桶形永久上颌中切牙。尽管该突变影响的残基与在一个患有 EEC3 和严重排尿困难的荷兰家庭中发现的突变相同（R227Q；603273.0024），但这两名泰国患者都没有排尿问题。斯里帕索姆萨瓦等人（2011）强调EEC3患者应该进行系统的牙科检查。和桶形永久上颌中切牙。尽管该突变影响的残基与在一个患有 EEC3 和严重排尿困难的荷兰家庭中发现的突变相同（R227Q；603273.0024），但这两名泰国患者都没有排尿问题。斯里帕索姆萨瓦等人（2011）强调EEC3患者应该进行系统的牙科检查。

.0029 口面部裂 8
TP63，2-BP DUP，819CC
在一个先证者及其父亲患有口面部裂的家庭（CLP-1055） 中（OFC8；618149），Basha 等人（2018） 鉴定了 TP63 基因外显子 6 中 2 bp 重复（c.819-820dupCC, NM_003722.4） 的杂合性，导致进化保守的 DNA 结合域中出现移码和过早终止密码子（Gln274fsTer4）。mRNA 研究证明了突变等位基因的无义介导的 mRNA 衰减。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的表型分离，并且不存在于 gnomAD 数据库中。儿子是单侧右侧唇裂，父亲是单侧左侧唇裂。两名患者都没有任何其他 TP63 疾病的症状。

.0030 卵巢早衰 21
TP63，ARG594TER

在一名患有原发性闭经（POF21；620311） 的 16 岁女孩（患者 8）中，Tucker 等人（2019） 鉴定了 TP63 基因外显子 14 中从头 c.1780C-T 转变（c.1780C-T, NM_003722.4） 的杂合性，导致不育 α 内 arg594 到 ter（R594X） 的取代基序，在反式激活抑制结构域之前截断 TP63。在她未受影响的父母或公共变异数据库中没有发现这种突变。

Huang 等人发现，一名 27 岁的中国女性（患者 5）患有原发性闭经且超声无法显示卵巢（2023） 鉴定了 TP63 基因中 R594X 突变的杂合性。作者指出，R594X 变体在 gnomAD 和 ExAC 数据库中以较低的次要等位基因频率存在（MAF 分别为 0.00003290 和 0.00007419）。对野生型和突变体 TP63 过表达的人 SAOS-2 细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示野生型蛋白高表达，但几乎检测不到 R594X 突变体的表达。BN-PAGE 分析表明，R594X 突变体破坏了无活性的 TP63 构象，形成了组成型活性四聚体。荧光素酶报告基因检测证实，与野生型 TP63 相比，突变体的转录活性显着增加，

.0031 卵巢早衰 21
TP63、TRP598TER

对于一名患有原发性闭经（POF21; 620311） 的女性（FRA125），Tucker 等人（2019） 鉴定了 TP63 基因外显子 14 中 c.1794G-A 转换（c.1794G-A, NM_003722.4） 的杂合性，导致 trp598 至 ter（W598X） 取代。未报告父母 DNA 状态，但公共变异数据库中未发现该突变。

.0032 卵巢早衰 21
TP63, ARG97PRO

在一名 24 岁女性及其姑妈患有继发性闭经和卵巢萎缩（POF21; 620311） 中，Tucker 等人（2022） 鉴定了 TP63 基因外显子 3 中 c.290G-C 颠换（c.290G-C, NM_003722.5） 的杂合性，导致 arg97 到 pro（R97P） 的高度保守残基取代TAp63-α 同工型的 N 端 TAD。gnomAD 数据库中未发现该突变。使用 BN-PAGE 对 TP63 复合物构象的分析表明，R97P 取代破坏了 TP63 二聚化，导致开放的活性四聚体构象。荧光素酶报告基因检测显示，与野生型 TP63 相比，R97P 突变体的转录活性显着增加。

.0033 卵巢早衰 21
TP63、ARG647CYS

在一名患有继发性闭经和缺乏卵泡的卵巢萎缩的 27 岁女性中（POF21；620311），Tucker 等人（2022） 鉴定了 TP63 基因外显子 14 中父系遗传的 c.1939C-T 转变（c.1939C-T, NM_003722.5） 的杂合性，导致高度保守的 arg647 到 cys（R647C） 取代C 端 TID 内的残基。gnomAD 数据库中未发现该突变。使用 BN-PAGE 对 TP63 复合物构象的分析表明，R647C 取代破坏了 TP63 二聚化，导致开放的活性四聚体构象。荧光素酶报告基因检测显示，与野生型 TP63 相比，R97P 突变体的转录活性显着增加。

Huang 等人在 3 名无血缘关系的中国女性（患者 8、9 和 10）中发现继发性闭经且超声未显示卵巢（2023） 鉴定了 TP63 基因中 R647C 突变的杂合性。ExAC 数据库中未发现 R647C 变体，但在 gnomAD 中以低次要等位基因频率存在（MAF，0.00001316）。对野生型和突变型 TP63 过表达的人 SAOS-2 细胞进行蛋白质印迹，结果显示野生型蛋白高表达，但 R647C 突变型蛋白表达显着降低。BN-PAGE 分析表明，R647C 突变体破坏了无活性的 TP63 构象，形成了组成型活性四聚体。荧光素酶报告基因检测证实，与野生型 TP63 相比，突变体的转录活性显着增加，细胞凋亡检测显示过表达 R647C 突变体的 TUNEL 阳性 SAOS-2 细胞显着增加。R647C 突变杂合的小鼠表现出卵母细胞丢失加速、生育能力下降和卵母细胞质量受损，但其表型不如携带 TID 截短突变的小鼠严重。作者指出，这与携带 R647C 突变且表现为继发性闭经的患者一致。

.0034 卵巢早衰 21
TP63，1-BP DEL，1703A

Huang 等人对一名患有原发性闭经（POF21; 620311） 的 32 岁中国女性（患者 4）进行了研究（2023） 鉴定了 TP63 基因外显子 13 中 1 bp 缺失（c.1703delA, NM_003722.5） 的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Gln568fsTer3）。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。对野生型和突变体 TP63 过表达的人 SAOS-2 细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示野生型蛋白高表达，但几乎检测不到 Gln568fsTer3 突变体的表达。BN-PAGE 分析表明，Gln568fsTer3 突变体破坏了无活性的 TP63 构象，形成了组成型活性四聚体。荧光素酶报告基因检测证实，与野生型 TP63 相比，突变体的转录活性显着增加，

.0035 四肢乳腺综合征，非典型
TP63、ARG643TER

在丹麦家族 2 代以上的 6 名受影响个体中，患有非典型四肢乳腺综合征（LMS；603543），Mathorne 等人（2020） 鉴定了 TP63 基因外显子 14 中 c.1927C-T 转换（c.1927C-T, NM_003722.4） 的杂合性，导致反式激活抑制域内的 arg643-to-ter（R643X） 取代（工时识别号）。该突变在家族中随疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。