前梯度 2，蛋白质二硫化物异构酶家族成员； AGR2

前梯度 2，爪蟾，同源物
AG2

HGNC 批准的基因符号：AGR2

细胞遗传学定位：7p21.1 基因组坐标（GRCh38）：7:16,791,811-16,804,999（来自 NCBI）

AGR2 蛋白在粘液产生以及呼吸道和肠道的稳态中发挥着重要作用（Bertoli-Avella et al., 2022）。

▼ 克隆与表达

雌激素受体（ER；133430）阴性乳腺癌比 ER 阳性肿瘤分化较差且更具侵袭性。Kuang 等人使用抑制消减杂交（1998）鉴定了 ER 阳性乳腺癌中表达的 29 个基因片段，与 ER 阴性肿瘤相比，这些基因片段可能导致其侵袭性表型较低。这些片段之一 DEME2 的表达与 8 种乳腺癌细胞系中的 ER 表达相关。Thompson和Weigel（1998）通过用DEKE2片段筛选ER阳性乳腺癌cDNA文库，然后进行EST数据库搜索，获得了编码AGR2的cDNA，AGR2是青蛙分泌的水泥腺前梯度蛋白的同源物，他们将其命名为AG2。推导的 175 个氨基酸的可溶性 AGR2 蛋白，与小鼠蛋白有 91% 相同，与青蛙蛋白有 47% 相同，含有信号肽。Northern 印迹分析显示，0.9-kb 和 1.6-kb AGR2 转录物在肺和所有测试的 ER 阳性乳腺癌细胞系中表达最强；在胰腺中检测到较弱的表达。RNA点印迹分析检测到在气管、肺、胃、结肠、前列腺和小肠中强表达，在其他组织中表达较低。

贝尔托利-阿维拉等人（2022）指出，AGR2蛋白在分泌粘液或充当内分泌器官的组织中高水平表达，包括呼吸道、胃、结肠、前列腺和小肠。AGR2 定位于内质网腔。

▼

通过辐射杂交分析和 FISH 进行绘图，Petek 等人（2000）将 AGR2 基因定位到 7p21.3。

▼ 基因结构

Fletcher 等人（2003）确定 AG2 基因包含 7 个外显子，跨度约为 26 kb。

▼ 基因功能

通过免疫组织化学和实时定量 RT-PCR 分析，Fletcher 等人（2003）发现 AG2 和 AG3（609482） mRNA 和蛋白质在乳腺癌组织中表现出相似的表达模式。AG2和AG3的表达与雌激素受体的表达呈正相关，与EGF受体（EGFR；131550）的表达呈负相关。酵母 2 杂交分析确定 C4.4A（609484）和细胞外 α-肌营养不良聚糖（DAG1；128239）是 AG2 和 AG3 的结合伴侣。

▼ 分子遗传学

在一名阿曼女孩和 2 位堂兄弟姐妹（家庭 1）中，他们患有反复呼吸道感染，并且无论有或没有腹泻都无法生长（RIFTD；620233），Bertoli-Avella 等人（2022）鉴定了 AGR2 基因（P71T; 606358.0001）中错义突变的纯合性，该突变与疾病完全分离。对内部生物信息学数据库中具有重叠表型的 39,756 名患者的外显子组或基因组数据进行调查，发现来自 8 个家庭的另外 10 名患者具有非常相似的表型特征和 AGR2i 纯合突变（参见例如 606358.0002-606358.0004）。在有 DNA 的情况下，突变被证明与家族中的疾病完全分离，并且在 gnomAD 数据库中要么没有发现，要么以非常低的次要等位基因频率存在。

▼ 动物模型

库马尔等人（2007）发现，在成年蝾螈中，肢体再生依赖于表面蛋白 Prod1，其人类同源物是 CD59（107271），作为近远端身份的关键决定因素。前梯度蛋白家族成员蝾螈 AG 的人类同源物是 AG2，是 Prod1 的分泌配体，也是培养蝾螈胚细胞的生长因子。蝾螈AG在截肢后在再生神经和伤口表皮（干细胞生态位的关键组织）中顺序表达，并且它在这两个位置的表达通过去神经而消除。电穿孔后蝾螈AG的局部表达足以挽救去神经支配的胚基并再生远端结构。库马尔等人。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 呼吸道感染，反复发作，且在没有腹泻的情况下无法生长
AGR2，PRO71THR

一名阿曼女孩和 2 个堂兄弟姐妹（家庭 1）患有反复呼吸道感染且无法生长（RIFTD；620233），贝尔托利-阿维拉等人（2022）鉴定了 AGR2 基因外显子 4 中 c.211C-A 颠换（c.211C-A, NM_006408.3）的纯合性，导致 pro71 到 thr（P71T）取代。先证者未受影响的表亲父母是杂合子，这在 gnomAD 数据库中没有发现。

.0002 呼吸道感染，反复发作，并且在有或没有腹泻的情况下无法生长
AGR2，HIS117TYR（rs780638101）

Bertoli-Avella 等人对来自 3 个叙利亚家庭（家庭 2、4 和 7）的 4 名儿童和来自伊拉克家庭（家庭 3）的 1 名儿童进行了研究，这些儿童患有反复呼吸道感染并且无论是否患有慢性腹泻都无法茁壮成长（RIFTD；620233）（2022）鉴定了 AGR2 基因外显子 6 中 c.349C-T 转换（c.349C-T, NM_006408.3）的纯合性，导致 his117 到 tyr（H117Y）取代。可获得 DNA 的 3 个家庭中未受影响的父母是该变异的杂合子，该变异在 gnomAD 数据库中以非常低的次要等位基因频率存在（1/250,930 等位基因）。这 4 个家族在 AGR2 周围共享一个单倍型，表明有一个共同的祖先，其中叙利亚起源的 3 个家族显示出更大的共享染色体区域，约为 8.2 Mb。

.0003 反复呼吸道感染，无论有无腹泻，均无法生长
AGR2、IVS5、GT、+1

一名埃及姐妹和兄弟（家庭 5）患有反复呼吸道感染，且无论有无慢性腹泻，均无法生长（RIFTD；620233）），Bertoli-Avella 等人（2022）鉴定了 AGR2 基因内含子 5 中剪接位点变体（c.330+1G-T, NM_006408.3）的纯合性，预计会废除正常剪接。他们的近亲父母是该变异的杂合子，该变异在 gnomAD 数据库中以非常低的次要等位基因频率（1/249,340 等位基因）存在。两个同胞均表现出肝肿大；只有弟弟有呕吐和慢性腹泻的症状。

.0004 呼吸道感染，反复发作，并因腹泻而无法生长
AGR2，GLY143GLU

在一名患有反复呼吸道感染且因慢性腹泻而无法生长的巴基斯坦男孩（家庭 9）中（RIFTD；620233），Bertoli-Avella 等人（2022）鉴定了 AGR2 基因外显子 7 中 c.428G-A 转换（c.428G-A, NM_006408.3）的纯合性，导致保守残基处发生 gly143 至 glu（G143E）取代。他未受影响的近亲父母是该变异的杂合子，在 gnomAD 数据库中未发现该变异。