TLE 家族成员 6，皮层下母体复合体成员； TLE6

Split 6 的转导蛋白样增强子
格劳乔相关基因 6； GRG6

HGNC 批准的基因符号：TLE6

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:2,977,401-2,995,179（来自 NCBI）

▼ 描述

在哺乳动物卵泡发育过程中，卵母细胞积累了大量母体 RNA 和蛋白质，供早期胚胎在合子基因组激活之前使用。全长 TLE6 是皮层下母体复合体（SCMC）的一个组成部分，预计在早期胚胎发育中发挥作用（Zhu et al., 2015）。

▼ 克隆与表达

Dang 等人（2001）克隆了小鼠 Tle6，他们将其称为 Grg6。推导的 581 个氨基酸蛋白与果蝇 groucho 蛋白具有显着的相似性，特别是在 C 端 WD40 重复区域。Northern印迹分析显示Grg6主要在心脏、肺、肝脏、肌肉和睾丸中表达，在脑、脾和肾中表达非常低。

朱等人（2015）从人胎儿卵巢中克隆了 TLE6 的 2 个剪接变体。定量实时 RT-PCR 检测到全长 TLE6 在卵巢中表达，而在检查的其他 8 个人体组织中几乎没有表达。截短的形式几乎只在肾脏中检测到。共聚焦显微镜显示 NLRP5（609658）、KHDC3L（611687）、OOEP（611689）和全长 TLE6 在卵母细胞和早期胚胎的皮质下共定位。2 细胞阶段后，所有 SCMC 蛋白迁移到远离细胞与细胞接触的区域。

▼ 测绘

Hartz（2008）根据 TLE6 序列（GenBank AK024071）与基因组序列（build 36.1）的比对，将 TLE6 基因对应到染色体 19p13.3。

▼ 基因功能

使用代表性差异分析，Dang 等人（2001）发现致癌 E2A（TCF3; 147141）/HLF（142385）融合蛋白在小鼠 pro-B 细胞系中表达后上调 Grg6 和其他几个 groucho 相关基因的表达。缺乏 DNA 结合活性的突变 E2A/HLF 蛋白也刺激 Grg6 表达。

李等人（2008）在小鼠体内发现了一种 SCMC，它在卵母细胞生长过程中组装，对于受精卵超越第一次胚胎细胞分裂至关重要。在这个大型复合体中，Floped（OOEP）、Mater（NLRP5）和 Tle6 彼此相互作用，Filia（参见 KHDC3L, 611687）孤立结合 Mater。尽管编码这些蛋白质的转录本在减数分裂成熟和排卵过程中被降解，但 SCMC 在早期胚胎中仍然存在。SCMC 位于卵子皮层下，在卵裂期胚胎中被排除在细胞与细胞接触的区域之外，并与桑葚和囊胚的外部细胞分离。缺乏 Floped 和/或 Mater 的卵母细胞受精，但胚胎不会超过发育的卵裂阶段，并且缺乏 Floped 和/或 Mater 的雌性小鼠是不育的。

Zhu 等人通过对转染的 HEK293T 和 HeLa 细胞进行相互免疫共沉淀分析（2015）证明了表位标记的 KHDC3L、OOEP、NLRP5 和全长 TLE6 之间的功能相互作用。截短的 TLE6 不与 KHDC3L、OOEP 或 NLRP5 相互作用。

▼ 分子遗传学

Alazami 等人对来自 2 个沙特近亲家庭的 3 名因植入前胚胎致死性原发性不孕症的女性进行了研究（OZEMA15; 616814）（2015）鉴定了 TLE6 基因错义突变的纯合性（S510Y; 612399.0001）。功能分析表明，该突变废除了 PKA 引起的 TLE6 磷酸化（参见 188830），并且还损害了 TLE6 与 SCMC 成分的结合。

▼ 动物模型

Yu 等人使用 Tle6 缺失小鼠（2014）表明 Tle6 在早期胚胎发育中充当关键的母体效应基因。Tle6 稳定 SCMC，并且对于 2 细胞发育阶段之后的裂解是必需的。Mater、Filia 和 Floped 在 Tle6 缺失卵中从 SCMC 扩散。Tle6 的缺失导致细胞分裂不均匀以及 2 细胞阶段卵裂球大小不均。来自 Tle6 缺失雌性的受精卵缺乏对照胚胎中发现的 F-肌节蛋白网络，并表现出皮层下 F-肌节蛋白浓度降低和磷酸化肌节蛋白丝切蛋白（参见 601442）的损失，磷酸化肌节蛋白丝切蛋白是受精卵对称分裂所需的 F-肌节蛋白组装调节剂。因此，Tle6 缺失的胚胎在卵裂阶段死亡。于等人（2014）得出结论，需要 TLE6 来稳定 SCMC，

▼ 等位基因变体（1 个选定示例）：.

0001 卵母细胞/受精卵/胚胎成熟停滞 15
TLE6、SER510TYR
Alazami 等人在来自 2 个沙特近亲家庭的 3 名因植入前胚胎致死性原发性不孕症的妇女中（OZEMA15; 616814）（2015）鉴定了 TLE6 基因中 c.1529C-A 颠换（c.1529C-A, NM_001143986.1）的纯合性，导致在一段高度保守的残基处发生 ser510 到 tyr（S510Y）的取代。 7 个 WD40 结构域重复。该突变是性别特异性的，因为其中一个家族中的一位具有生育能力的兄弟也是 S510Y 纯合子。该突变曾在 615 个沙特内部外显子组（等位基因频率小于 0.001）中以杂合状态被发现，但在 1000 个基因组计划和外显子组变异服务器数据库中未发现。与对照组相比，患者类淋巴母细胞中磷酸化的 TLE6 减少了 90% 以上。