椭圆形红细胞增多症1； EL1

椭圆形细胞增多症，恒河猴连锁型
红细胞膜的蛋白质 4.1，缺陷
4.1-减特质
4.1- 特质

有证据表明椭圆形红细胞增多症-1（EL1）是由染色体 1p35 上编码红细胞膜蛋白 4.1（EPB41；130500）的基因杂合或纯合突变引起的。

▼ 描述

椭圆形红细胞增多症是一种血液系统疾病，其特征是红细胞呈椭圆形和不同程度的溶血性贫血。椭圆形红细胞增多症通常作为常染色体显性遗传，是由编码红细胞膜骨架蛋白的几个基因中的任何一个突变引起的（McGuire 等人总结，1988）。

椭圆形红细胞增多症的遗传异质性

Elliptocytosis-2（130600）是由 SPTA1 基因（182860）突变引起的。Elliptocytosis-3（617948）是由 SPTB 基因（182870）突变引起的。Elliptocytosis-4（166900），也称为东南亚卵形细胞增多症，是由 SLC4A1 基因（109270）突变引起的。另请参见焦磷酸细胞增多症（266140）。

有关遗传性红细胞膜疾病的分子基础的讨论，请参见 Delaunay（2007）。

▼ 临床特征

由于存在至少 2 种形式的椭圆形红细胞增多症，一种与 Rh 相关，一种与 Rh 无关（Morton，1956），因此寻找与连锁关系差异相关的表型差异。格尔丁克等人（1967）发现“非连接”类型的溶血比“连接”类型的溶血更多。Lux 和 Wolfe（1980）描述了遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）的 6 种临床类型。彼得斯等人（1966），研究分离的红细胞膜，证明了红细胞钠转运的异常。Jensson 等人报道了冰岛椭圆红细胞增多症的广泛研究（1967）表明了表现形式的差异有多大。所有病例都被合理地认为具有相同的基因。与β-地中海贫血联合使用的效应可能提供椭圆红细胞增多症异质性的额外证据。

Nielsen 和 Strunk（1968）描述了一个荷兰家庭，其中 7 个相关父母的后代均患有椭圆形红细胞增多症，其中 2 个在婴儿期死于严重贫血；三分之一的红细胞比杂合子表现出更明显的形态变化，并且患有严重贫血，但通过脾切除术得到了补偿。所有 3 个人都可能是纯合子。另外三名同胞是杂合子，其中一名是死产。椭圆形红细胞增多症属于Rh连锁型。Lipton（1955）报道了一个假定纯合性的例子；父母均患有椭圆形红细胞增多症，但没有溶血，并且是远房表兄弟姐妹。孩子患有溶血性贫血。脾切除术是有益的。

Alloisio 等人提供了带 4.1 异常的早期演示（1981）和 Tchernia 等人（1981）。切尔尼亚等人（1981）研究了一个家庭，其中 5 个姐妹中有 3 个患有严重溶血性贫血、明显的红细胞破碎和椭圆形红细胞增多症。他们被认为是纯合子，因为父母和临床上未受影响（或受影响最小）的姐妹都患有传统的椭圆形红细胞增多症，并且可能是杂合子。父母是近亲结婚。核心家族的所有 7 个成员都是 Rh 相同的（Rh 阴性），因此不可能进行连锁研究。3 名患者的红细胞膜蛋白带 4.1 显着减少，3 名假定杂合子的红细胞膜蛋白带 4.1 减少至中等水平。因此，带 4.1 可能是正常膜稳定性和正常细胞形状的中心。

阿洛伊西奥等人（1982）描述了蛋白质 4.1 的一种可遗传变体，其由约 75 个氨基酸的缩短组成，影响子成分 a 和 b，并涉及一个或多个磷酸化位点。命题是正常的，并且由于她患有椭圆形红细胞增多症的儿子完全缺乏蛋白质 4.1 而被鉴定。父亲患有椭圆形红细胞增多症，条带 4.1 减少。这个儿子可能是一个复合杂合子。Feo 等人也描述了具有椭圆形红细胞增多症和带 4.1 完全缺失的纯合子（1980）。莫尔等人（1985）提供了有关 Alloisio 等人报告的家庭的进一步信息（1982）并将该变体称为蛋白质 4.1 Presles。

阿洛伊西奥等人（1985）认为这种遗传性椭圆形红细胞增多症的杂合状态，称为 4.1（-）性状，会产生特征性的临床表现。在对来自法国东南部和北非的 10 个家庭进行椭圆形红细胞增多症筛查的过程中，Alloisio 等人（1985）发现 4，其中临床上无症状、显性遗传的遗传性椭圆形红细胞增多症在每个病例中都与带 4.1 的下降相关。在其他家族中，带 4.1 正常，有时出现临床症状，而带 3 的遗传模式不确定。尽管杂合子 4.1 缺陷占白种人遗传性椭圆形红细胞增多症的四分之一到三分之一，但纯合子却很少见。达拉·威尼斯等人（1992）指出纯合子 4 的稀有性。

德米等人（1986）报告了 38 例遗传性椭圆红细胞增多症的研究。15 名患者表现出蛋白质 4.1 缺乏。其他 24 名患者表现出血影蛋白自关联缺陷（I 型 HE）。在 1 个具有血影蛋白自缔合缺陷的家族中发现缩短的血影蛋白 β 链。所有患有蛋白质 4.1 缺乏症的患者都是白种人；大多数 I 型 HE 病例为黑人血统。

Lambert 和 Zail（1987）将蛋白质 4.1 的部分缺乏描述为常染色体显性遗传性椭圆形红细胞增多症的原因。他们总共研究了 14 个家庭，其中 1 个是居住在南非的黑人家庭。

莫尔等人（1987）描述了 2 名同胞患有严重的先天性溶血性贫血，红细胞呈现各种异常形状。蛋白质4.1减少30%。父母为近亲结婚，无任何生化异常；然而，他们的红细胞并不正常。主要缺陷是否存在于蛋白质 4.1 中尚不清楚。

▼ 测绘

基于椭圆形红细胞增多症和 PGD（172200）的家族分离以及常见的多态性 Rh、PGM1 和 α-岩藻糖苷酶，Cook 等人（1977）得出的结论是，在雄性中，1p 的图谱是 1pter--PGD--18%--El--2%--Rh--2%--α-FUC--25%--PGM1- -着丝粒。在女性中，上述区间估计分别为 22%、4%、2% 和 37%。

随着红细胞膜蛋白分子遗传学知识的进步，Rh 与一种形式的椭圆形红细胞增多症之间的联系以及与其他形式的不联系的早期证明得到了阐明。通过与使用荧光激活细胞分选仪分选到硝化纤维素滤膜上的染色体杂交，将蛋白质4.1基因定位到染色体1pter-p32（Conboy等人（1985，1986））。易位研究也将该基因定位于染色体 1pter-p32，即 Rh 基因的区域（Kan，1986）。因此，似乎可以肯定，Rh 连锁椭圆形红细胞增多症中蛋白质 4.1 基因发生突变。帕拉等人（1998）指出EPB41基因位于染色体1p33-p32上。

▼ 分子遗传学

Conboy 等人通过 Southern blot 分析了阿尔及利亚椭圆形家族受影响成员的基因组 DNA（1986）表明突变蛋白4.1基因在翻译起始密码子（130500.0001）上游发生DNA重排。突变基因的 mRNA 剪接异常。

McGuire 和 Agre（1987）证明了 2 个白人家族中存在蛋白质 4.1 缺陷的 Rh 连锁。在 1 个家庭中，4.1 频段下降至正常值的 65% 左右；另一方面，存在高分子量4.1（第三个先证者的 4.1 不稳定。）

麦奎尔等人（1988）发现红细胞蛋白 4.1 的变异体在 3 个白人家族中与椭圆形红细胞增多症和 Rh 型有关联。

在 1 个椭圆形红细胞增多症家族中发现了蛋白质 4.1 的部分缺失（Kan，1986）。

兰伯特等人（1988）发现了一个椭圆形红细胞增多症家族，其中当使用包含该基因编码区的 cDNA 片段测试 DNA 时，蛋白质 4.1 基因编码区的明显重排导致限制性片段长度多态性。

▼ 历史

在一个椭圆形红细胞增多症和遗传性出血性毛细血管扩张症同时存在的家族中，Roberts（1945）指出，即使是少量数据也有助于排除密切联系。椭圆形红细胞增多症/Rh 连接是最早被证明的常染色体连接之一（Morton，1956）。