肌萎缩侧索硬化症 15 伴或不伴额颞叶痴呆； ALS15

此条目使用了数字符号（#），因为有证据表明伴或不伴额颞叶痴呆（ALS15）的肌萎缩侧索硬化症 15 是由染色体 Xp11 上的 UBQLN2 基因（300264）突变引起的。

有关肌萎缩侧索硬化症遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 ALS1（105400）。

▼ 临床特征

邓等人（2011）确定了一个患有 ALS15 的 5 代家庭，其中包括 19 名受影响个体。该疾病以显性方式遗传，女性外显率降低。邓等人（2011）还确定了其他 4 个不相关的 ALS15 家族，并获得了总共 40 个人的临床数据，其中包括 35 名患者和 5 名必然携带者。70 岁时外显率约为 90%。发病年龄为16岁至71岁。男性和女性患者的发病年龄存在显着差异，男性患者的发病年龄较早（33.9 +/- 14.0 岁 vs 47.3 +/- 10.8 ，P = 0.003，2-tailed Student's t-测试）。然而，疾病持续时间没有统计学上的显着差异（43.1 +/- 42.1 个月 vs 48.5 +/- 19.9 个月，P = 0.61）。八名患者同时表现出 ALS 和痴呆症。这些患者的痴呆与额颞叶型相似（参见 600274），包括行为和执行功能异常。大多数 ALS/痴呆患者的痴呆是进行性的，最终是全身性的。在某些情况下，痴呆先于运动症状，但所有患者最终都出现运动障碍。对 2 名患者脊髓尸检样本的病理分析显示，皮质脊髓束轴突缺失、前角细胞缺失以及脊髓前角星形细胞增多。在某些情况下，痴呆先于运动症状，但所有患者最终都出现运动障碍。对 2 名患者脊髓尸检样本的病理分析显示，皮质脊髓束轴突缺失、前角细胞缺失以及脊髓前角星形细胞增多。在某些情况下，痴呆先于运动症状，但所有患者最终都出现运动障碍。对 2 名患者脊髓尸检样本的病理分析显示，皮质脊髓束轴突缺失、前角细胞缺失以及脊髓前角星形细胞增多。

法赫德等人（2014）报道了一个 5 代家庭，其中 6 人在 30 岁之前就患有严重的神经退行性疾病。DeMyer 等人此前曾报道过该家庭（1964）。3 名男性发病于 10 岁之前，3 名女性发病于 20 至 30 岁之间。最初的症状包括构音障碍和精细运动灵活性下降。言语缺陷逐渐恶化，出现流口水、吞咽困难和异常不自主运动，随后出现四肢痉挛性瘫痪和行为痴呆。男性和女性均在症状出现后 17 年内死亡。脑成像显示大脑皮层、黑质、尾状核和皮质脊髓束进行性萎缩；1 名患者的影像学检查提示大脑深部区域有铁积聚。另一位家庭成员一直健康到 63 ，当时她出现了典型的 ALS 体征和症状，但没有痴呆。4 名患者的神经病理学检查显示额颞叶萎缩，伴有神经元缺失、神经胶质增生、皮质、大脑、小脑和皮质脊髓束髓鞘苍白。两名患者的脑干和海马体中显示出 UBQLN2 和 TDP43（605078）免疫阳性神经元包涵体。

▼ 遗传

Fahed 等人报道的进行性神经退行性疾病在家族中的遗传模式（2014）与具有不完全外显率的 X 连锁显性遗传一致。

▼ 发病机制

在 ALS 中，蛋白质聚集体或内含物在脊髓运动神经元中最常见，并且在形态上通常呈绞状。这些泛素阳性内含物等被认为是 ALS 病理学的标志。邓等人（2011）发现 2 名 ALS15 患者的绞纱状包涵体与 ubiquilin-2 C 端和 N 端抗体均具有免疫反应性，表明 ubiquilin-2 参与了 X 连锁 ALS 中包涵体的形成。此外，邓等人（2011）发现 X 连锁患者的绞纱状包涵体也与 ALS 相关蛋白泛素（见 191339）、p62（601530）、TDP43（605078）、FUS（137070）和 optineurin（602432）的抗体发生免疫反应），但不是 SOD1（147450）。Deng 等人在患有 UBQLN2 突变、ALS 和痴呆症患者的大脑中进行了研究（2011）显示海马中存在 ubiquilin-2 内含物，神经毡中存在小内含物，一些锥体神经元中存在大内含物（直径达 20 微米），尤其是 CA3 和 CA1 区域的大内含物。邓等人（2011）指出，这种类型的海马病理学以前从未在任何其他神经退行性疾病中观察到。Deng 等人在 15 例无 UBQLN2 突变的 ALS 病例的海马切片中，其中 5 例患有痴呆症（2011）在痴呆病例的切片中观察到明显的泛素 2 病理学，但在 10 个非痴呆病例的切片中却没有观察到。在有或没有 UBQLN2 突变的 ALS 病例中，海马泛素 2 病理学与痴呆的相关性表明，即使没有 UBQLN2 突变，泛素 2 也广泛参与 ALS 相关的痴呆。一些锥体神经元，尤其是 CA3 和 CA1 区域的大包涵体（直径达 20 微米）。邓等人（2011）指出，这种类型的海马病理学以前从未在任何其他神经退行性疾病中观察到。Deng 等人在 15 例无 UBQLN2 突变的 ALS 病例的海马切片中，其中 5 例患有痴呆症（2011）在痴呆病例的切片中观察到明显的泛素 2 病理学，但在 10 个非痴呆病例的切片中却没有观察到。在有或没有 UBQLN2 突变的 ALS 病例中，海马泛素 2 病理学与痴呆的相关性表明，即使没有 UBQLN2 突变，泛素 2 也广泛参与 ALS 相关的痴呆。一些锥体神经元，尤其是 CA3 和 CA1 区域的大包涵体（直径达 20 微米）。邓等人（2011）指出，这种类型的海马病理学以前从未在任何其他神经退行性疾病中观察到。Deng 等人在 15 例无 UBQLN2 突变的 ALS 病例的海马切片中，其中 5 例患有痴呆症（2011）在痴呆病例的切片中观察到明显的泛素 2 病理学，但在 10 个非痴呆病例的切片中却没有观察到。在有或没有 UBQLN2 突变的 ALS 病例中，海马泛素 2 病理学与痴呆的相关性表明，即使没有 UBQLN2 突变，泛素 2 也广泛参与 ALS 相关的痴呆。尤其是 CA3 和 CA1 区域。邓等人（2011）指出，这种类型的海马病理学以前从未在任何其他神经退行性疾病中观察到。Deng 等人在 15 例无 UBQLN2 突变的 ALS 病例的海马切片中，其中 5 例患有痴呆症（2011）在痴呆病例的切片中观察到明显的泛素 2 病理学，但在 10 个非痴呆病例的切片中却没有观察到。在有或没有 UBQLN2 突变的 ALS 病例中，海马泛素 2 病理学与痴呆的相关性表明，即使没有 UBQLN2 突变，泛素 2 也广泛参与 ALS 相关的痴呆。尤其是 CA3 和 CA1 区域。邓等人（2011）指出，这种类型的海马病理学以前从未在任何其他神经退行性疾病中观察到。Deng 等人在 15 例无 UBQLN2 突变的 ALS 病例的海马切片中，其中 5 例患有痴呆症（2011）在痴呆病例的切片中观察到明显的泛素 2 病理学，但在 10 个非痴呆病例的切片中却没有观察到。在有或没有 UBQLN2 突变的 ALS 病例中，海马泛素 2 病理学与痴呆的相关性表明，即使没有 UBQLN2 突变，泛素 2 也广泛参与 ALS 相关的痴呆。Deng 等人在 15 例无 UBQLN2 突变的 ALS 病例的海马切片中，其中 5 例患有痴呆症（2011）在痴呆病例的切片中观察到明显的泛素 2 病理学，但在 10 个非痴呆病例的切片中却没有观察到。在有或没有 UBQLN2 突变的 ALS 病例中，海马泛素 2 病理学与痴呆的相关性表明，即使没有 UBQLN2 突变，泛素 2 也广泛参与 ALS 相关的痴呆。Deng 等人在 15 例无 UBQLN2 突变的 ALS 病例的海马切片中，其中 5 例患有痴呆症（2011）在痴呆病例的切片中观察到明显的泛素 2 病理学，但在 10 个非痴呆病例的切片中却没有观察到。在有或没有 UBQLN2 突变的 ALS 病例中，海马泛素 2 病理学与痴呆的相关性表明，即使没有 UBQLN2 突变，泛素 2 也广泛参与 ALS 相关的痴呆。

▼

邓等人作图（2011）对患有 ALS 的 5 代家族的 X 染色体上的微卫星标记进行了连锁分析，并在 theta = 0 处使用标记 DXS9736 获得了 5.0 的最高 2 点 lod 分数。详细的作图定义了 21.3 Mb 的最小候选区域包含206个基因，其中191个是蛋白质编码基因。

▼ 分子遗传学

基于其编码蛋白的表达谱、功能、结构和潜在相关性，Deng 等人（2011）选择了 ALS15 候选区域内的 41 个基因进行测序。他们确定了 UBQLN2 的 PXX 重复结构域中的 5 个不同的脯氨酸取代是 5 个不相关家族中 ALS15（300264.0001-300264.0005）的致病原因。

最初由 DeMyer 等人报道，在患有进行性神经退行性疾病的 5 代家庭的受影响成员中（1964），法赫德等人（2014）鉴定了 UBQLN2 基因中的杂合错义突变（P497L; 300264.0006）。没有对该变体进行功能研究。