智力发育障碍，常染色体显性遗传 63，伴有大头畸形； MRD63

• 智力低下，常染色体显性遗传 63，伴有大头畸形

有证据表明常染色体显性智力发育障碍 63 伴大头畸形（MRD63） 是由染色体 5p15 上的 TRIO 基因（601893） 杂合突变引起。

TRIO 基因的杂合突变也可导致类似的小头畸形疾病（MRD44; 617061）。

▼ 临床特征

巴博萨等人（2020） 报告了 9 名无关的 MRD63 患者。 其中一名患者（患者 9）此前曾被 Pengelly 等人报道过（2016）。 大多数患者的年龄在3岁至19岁之间； 1当时40岁。 尽管有 3 名较年轻的患者无法孤立行走，但所有患者均出现整体发育迟缓，行走延迟通常为 3 至 5 岁。 他们有中度（2 名患者）或重度（7 名患者）智力发育受损，言语能力差或缺失，表达性和综合性语言延迟，以及各种行为异常，例如刻板印象。 两名患者出现癫痫发作，一名患者可能出现脑电图异常。 整体生长普遍较差，许多人都有早期喂养困难，尽管除 2 人外，所有人都有相对大头畸形（+2 至 +4.7 SD）。 大约一半的患者具有不同的畸形特征，包括额头高、额部隆起、拱形眉毛、睑裂长或下斜、鼻小柱低悬、鼻梁高、鼻孔发育不全或前倾、耳垂大、嘴大和上唇薄。 不太常见的特征包括牙齿异常、手指短、手脚小以及脊柱侧弯。

▼ 遗传

Barbosa 等人在 MRD63 患者中鉴定出 TRIO 基因杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

Barbosa 等人在 9 名无关的 MRD63 患者中进行了研究（2020） 在 TRIO 基因中鉴定出 5 种不同的杂合错义突变（参见，例如 601893.0007-601893.0010）。 通过外显子组测序发现的突变被证实在 8 名患者中从头发生； 第九名患者的遗传情况未知。 所有突变均发生在第七个血影蛋白重复序列中高度保守的残基处，并且在 gnomAD 数据库中不存在任何突变。 在 6 名无关患者中发现的三种突变影响相同的残基（R1078W、R1078G 和 R1078Q）。 分子模型预测这些突变可能会导致空间位阻并改变蛋白质的结构组织或干扰蛋白质折叠。 与野生型相比，HEK293 细胞中突变的表达导致 RAC1（602048） 激活增加，通过 PAK1（602590） 磷酸化增加来测量。 与对照相比，将突变转染到神经母细胞瘤细胞中导致神经突生长增强和板状伪足形成增加。 研究结果与功能获得效应一致。