白细胞介素6; IL6
- 干扰素，β-2；IFNB2
- B 细胞分化因子
- B 细胞刺激因子 2；BSF2
- 肝细胞刺激因子；HSF
- 杂交瘤生长因子；HGF
HGNC 批准的基因符号：IL6
细胞遗传学定位：7p15.3 基因组坐标（GRCh38）：7:22,727,200-22,731,998（来自 NCBI）
▼ 说明
IL6是一种免疫调节细胞因子，可激活由IL6、IL6RA (IL6R; 147880 ) 和共享信号受体 gp130 (IL6ST; 600694 ) 组成的细胞表面信号传导组件（Boulanger 等，2003）。
▼ 克隆与表达
魏森巴赫等人(1980)克隆了 1.3 kb mRNA 的 cDNA，命名为 IFNB2，它与 IFNB1 ( 147640 ) 不同，并在诱导的人成纤维细胞中产生具有生物活性的干扰素。IFNB2 mRNA 不与 IFNB1 cDNA 探针交叉杂交，反之亦然。
齐伯斯坦等人(1986)克隆了 IFNB2 的全长 cDNA。体外转录和翻译表明其编码212个氨基酸的蛋白质，计算分子量为23.7 kb。IFNB2 有 2 个假定的糖基化位点和一个高度疏水性的 30 个氨基酸 N 末端，表明它可能在分泌前经过加工。
平野等人(1986)获得了编码人BSF2的全长cDNA。推导的蛋白质含有 212 个氨基酸，其中包括 28 个氨基酸的 N 端信号肽。成熟的 184 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 20.7 kD。通过 SDS-PAGE 检测，从人 T 细胞中纯化的 BSF2 的表观分子质量为 21 kD。Northern 印迹分析在激活的淋巴细胞和 T 细胞中检测到 1.3 kb mRNA，但在未刺激的淋巴细胞中未检测到。正如Sehgal 等人所讨论的(1987)，IFNB2 与 BSF2 相同。它也与 HGF 相同，HGF 已被证明可以增强杂交瘤和浆细胞瘤细胞的增殖。
▼ 测绘
塞加尔等人(1986)在对一组人类-啮齿动物体细胞杂交体的 DNA 进行印迹杂交实验中，通过 cDNA 克隆将 IFNB2 基因定位到染色体 7。陈等人(1987)和弗格森-史密斯等人(1988)通过原位杂交和体细胞杂交体Southern分析将IFNB2基因定位于染色体7p21-p15。Bowcock 等人使用 RFLP 和其他作图方法进行连锁研究(1988)将IL6基因分配到染色体 7p21。Sutherland 等人通过对小鼠-人杂交细胞系进行原位杂交和 Southern blot 分析(1988)将IL6基因定位到染色体 7p15。
▼ 生化特征
布朗格等人(2003)将IL6 -IL6R-gp130 胞外信号复合物的晶体结构解析至 3.65 埃分辨率，揭示了由总共 10 个对称相关的热力学耦合界面介导的六聚体、连锁组装。六聚体复合物的组装按顺序进行：IL6首先被 IL6R 接合，然后以适当的几何形状呈递给 gp130，以促进协同转变为高亲和力、具有信号传导能力的六聚体。布朗格等人(2003)表明其他IL6 /IL12(参见161560 )家族信号复合物的四级结构可能是通过类似的拓扑蓝图构建的。
▼ 基因功能
Zilberstein 等人的表达研究(1986)表明，DNA 转化的啮齿动物细胞分泌的 IFNB2 是一种经过加工的 21-kD 蛋白质，其活性被人 IFNB1 的抗体交叉中和，但不被 α-干扰素 (IFNA1; 147660 ) 或 γ-干扰素 (IFNG; ) 的抗体交叉中和。147570）。IFNB2 在 IFNB1 不被诱导的条件下被诱导，如在代谢应激细胞中。IL1 ( 147720 ) 和 TNF ( 191160 )对 IFNB2 的诱导表明，它可能作为这些细胞因子在炎症和急性期反应中的某些作用的自分泌介质发挥作用，并调节细胞增殖。
托萨托等人(1988)鉴定出 IFNB2 是一种单核细胞衍生因子，可促进 Epstein-Barr 病毒感染的 B 细胞生长。
河野等人(1988)提出的证据表明 BSF2 或其受体的组成型表达可能是骨髓瘤产生的原因 ( 254500 )。肿瘤细胞异常产生IL6被认为是多发性骨髓瘤和其他 B 细胞恶液质、T 细胞淋巴瘤、肾细胞癌和卵巢细胞癌以及卡波西肉瘤生长的重要促进因素。
桑塔南等人(1991)证明了p53 ( 191170 ) 和 RB1 ( 614041 ) 对IL6基因启动子的抑制。
在佩吉特骨病 ( 167250 ) 中，与正常破骨细胞相比，破骨细胞的数量和大小大大增加，并且每个细胞的细胞核数量也增加。鲁德曼等人(1992)发现来自佩吉特病患者的长期骨髓培养物的条件培养基刺激了正常骨髓培养物中破骨细胞样多核细胞的形成。该活性至少部分可归因于IL6。正常骨髓血浆和外周血清中没有或极低水平有IL6。另一方面，8 份涉及骨骼的骨髓中有 7 份，Paget 患者的 27 份外周血清样本中有 18 份具有高水平的IL6。
Chung 等人在 1993 年观察到的 82 名癌症患者中(1996)发现 3 例患者患有持续性高钾血症，且不能归因于肾衰竭、假性高钾血症或药物。他们证明醛固酮分泌存在选择性损伤，并且所有 3 名患者的血浆IL6浓度都很高。钟等人(1996)得出结论，这 3 名患者患有癌症相关的高肾素血症性醛固酮增多症，且与高IL6浓度相关。抗肿瘤治疗降低了1例患者的血浆IL6浓度并改善了高钾血症，体外观察表明IL6抑制了肾上腺组织分泌醛固酮。
雷德温等人(2000)评估了夜间睡眠、部分夜间睡眠剥夺和睡眠阶段对IL6循环浓度与 GH（见139250）、皮质醇和褪黑激素分泌谱相关的影响。入睡与基线睡眠期间血清IL6水平升高相关。睡眠阶段分析表明， IL6的夜间增加与 1-2 阶段睡眠和快速眼动睡眠有关，但慢波睡眠期间的水平与清醒时的水平没有差异。这两晚的 GH 分布与IL6相似，而昼夜节律驱动的激素皮质醇和褪黑激素与睡眠并不一致。作者得出结论，睡眠不足可能会降低夜间IL6水平，从而影响免疫系统功能的完整性。另外，考虑到睡眠阶段与IL6水平之间的关联，快速眼动睡眠量增加且慢波睡眠相对减少的抑郁或老年人群可能会出现夜间IL6浓度升高，从而影响炎症性疾病风险。
沙伊特-纳夫等人(2001)在一项以人群为基础的纵向研究中，研究了血清IL6作为骨质流失预测因子的作用，该研究对 137 名绝经后德国女性进行了研究，这些女性的基线年龄为 52 至 80 岁。在基线血液或尿液样本中测量血清IL6和其他生化参数。通过平均间隔 3.3 年的双 X 射线吸收测量法重复测量股骨（全髋）和腰椎 (L2-L4) 的骨矿物质密度 (BMD)。血清IL6与绝经年龄或绝经年龄组之间的统计交互作用表明， IL6对骨丢失的影响随着距绝经距离的增加而减弱，并且在绝经后10年以上的女性中不再显着。在 39 名绝经后 10 年的女性中，血清IL6是股骨骨质流失最重要的预测因子，占 BMD 变化总变异性的 34%。作者得出结论，血清IL6是绝经后骨质流失的预测因子，并且这种效应似乎在绝经后第一个十年最为相关。
船津等人(2002)研究了糖尿病性黄斑水肿与房水和血浆中血管内皮生长因子 (VEGF; 192240 ) 和IL6水平之间的关系。他们发现房水中 VEGF 和IL6的水平与黄斑水肿的严重程度显着相关，并且房水中的水平显着高于血浆水平。此外，房水中VEGF的水平与IL6的水平显着相关。作者得出结论，VEGF 和IL6在眼内组织中一起产生，并且两者都参与糖尿病性黄斑水肿的发病机制。
德格鲁夫等人(2002)评估了 27 名因脑膜炎球菌败血症而患有严重感染性休克的儿童的 GH/IGF1 ( 147440 ) 轴以及 IGF 结合蛋白 (IGFBP)、IGFBP3 蛋白酶 ( 146732 )、葡萄糖、胰岛素 ( 176730 ) 和细胞因子的水平入院后的前 3 天。中位年龄为 22 个月。在非幸存者和幸存者之间，总 IGF1、游离 IGF1、IGFBP1、IGFBP3 蛋白酶活性、 IL6和 TNFA水平存在显着差异。儿科死亡风险评分与 IGFBP1、IGFBP3 蛋白酶活性、IL6和 TNFA 水平以及总 IGFI 和游离 IGFI 水平显着相关。非幸存者中 GH 和 IGFBP1 水平极度升高，而总 IGFI 水平和游离 IGFI 水平显着下降，并伴有细胞因子IL6和 TNFA 水平升高。
Pasare 和 Medzhitov (2003)发现，微生物通过激活 Toll 样受体（例如 TLR4；603030 ）诱导树突状细胞 (DC) 成熟，消除了 CD25 ( 147730 ) 阳性/CD4 ( 186940 )阳性调节的抑制作用T (Tr) 细胞。Tr 细胞介导的抑制的阻断不依赖于 DC 上的共刺激分子表达。DC 中TLR/MYD88 ( 602170 ) 通路的刺激导致IL6的表达，并且很可能导致其他不通过共同伽玛链 (IL2RG; 308380 ) 发出信号的分泌因子的表达，并且这些因子介导了抑制的阻断。Il6缺陷小鼠在诱导效应T细胞反应方面受到严重损害，并且这种缺陷可以通过消除Tr细胞来暂时克服。Pasare和Medzhitov (2003)得出结论，Il6缺陷型小鼠未能克服Tr介导的抑制导致对感染的易感性和对自身免疫的抵抗力增加。Powrie 和 Maloy (2003)在一篇评论中提出了一种通过先天免疫细胞控制 Tr 发育的模型，并指出靶向IL6可能是治疗炎症性疾病的一种有吸引力的方法。
为了描述经历慢性应激源的老年人 6 年内IL6的变化模式， Kiecolt-Glaser 等人(2003)使用纵向社区研究来评估119 名照顾患有痴呆症配偶的男性和女性以及 106 名非照顾者的慢性压力与IL6产生之间的关系，整个样本的研究进入时平均年龄为 70.58 岁。在进入纵向研究的这一部分时，照顾者的配偶中有 28 人已经去世，并且在本研究的 6 年期间，119 名配偶中另有 50 人去世。对IL6水平和与IL6相关的健康行为进行了 6 年的测量。护理人员的IL6平均增加率约为非护理人员的 4 倍。此外，即使在受损配偶去世几年后，前照顾者中IL6的平均年度变化与当前照顾者也没有差异。在慢性健康问题、药物或健康相关行为方面不存在系统性的群体差异，而这些差异可能是护理人员IL6斜率陡峭的原因。这些数据提供了一种关键机制的证据，通过这种机制，慢性压力源可能会导致免疫反应过早老化，从而加速一系列与年龄相关的疾病的风险。
维埃里克等人(2003)证明雷洛昔芬抑制骨吸收细胞因子IL6的产生并刺激人成骨细胞产生骨保护素(OPG；602643 )。雷洛昔芬抑制IL6表达25% 至 45%（P 小于 0.001）。
在一项对 251 名 60 岁或以上患有非渗出性年龄相关性黄斑营养不良症状的个体进行的前瞻性研究中（ARMD；参见603075），Seddon 等人(2005)发现较高水平的 C 反应蛋白 (CRP; 123260 ) 和IL6与 ARMD 的进展独立相关。
内梅特等人(2004)在肝细胞培养物中添加IL6中和抗体，并完全消除脂多糖或脂多糖诱导的巨噬细胞诱导的铁调素 ( 606464 ) 增加。与Il6敲除小鼠相比（增加1.9倍；p小于0.001），松节油脓肿在野生型小鼠中显着诱导铁调素mRNA（增加9.3倍）。然而，作者发现铁调素 mRNA 的调节并不需要Il6，因为野生型和敲除小鼠之间的铁调素对铁剂重新喂养的反应没有显着差异。在人类中，输注IL6迅速增加铁调素排泄，同时血清铁和转铁蛋白饱和度降低。内梅特等人(2004)得出结论，IL6是炎症期间诱导铁调素的必要且充分的细胞因子，并且IL6-铁调素轴是炎症低铁血症的原因。
柳兹等人(2005)发现 Zip14 (SLC39A14; 608736 ) 是响应松节油诱导的小鼠肝脏炎症或 LPS 的最上调的锌转运蛋白。Il6 -/- 小鼠既没有表现出低锌血症，也没有表现出松节油诱导的炎症引起的Zip14诱导，并且暴露于LPS的Il6 -/- 小鼠中的低锌血症反应比野生型小鼠更温和。Northern 印迹分析揭示了单个 Zip14 转录物的肝脏特异性上调。免疫组织化学分析显示，在 LPS 和松节油的作用下，肝细胞质膜上 Zip14 的表达增加。Il6还在原代肝细胞培养物中产生增加的Zip14表达以及Zip14蛋白定位至质膜。将小鼠 Zip14 cDNA 转染人胚胎肾细胞可增加锌的吸收。柳兹等人(2005)得出结论，IL6调节锌输入蛋白 ZIP14，并导致伴随炎症和感染急性期反应的低锌血症。
正常肠粘膜含有丰富的免疫球蛋白 A (IgA) 分泌细胞，这些细胞是由肠道相关淋巴组织中的 B 细胞产生的。莫拉等人(2006)表明来自肠道相关淋巴组织的树突状细胞 (DC) 诱导 B 细胞上 IgA 和肠道归巢受体的 T 细胞独立表达。肠道相关淋巴组织 DC 衍生的视黄酸单独赋予肠道趋向性，但不能促进 IgA 分泌。然而，视黄酸与肠道相关淋巴组织 DC 衍生的IL6或 IL5 ( 147850 ) 有效协同作用，诱导 IgA 分泌。莫拉等人(2006)结果发现，缺乏视黄酸前体维生素 A 的小鼠小肠中缺乏 IgA 分泌细胞。莫拉等人(2006)发现肠道相关淋巴组织 DC 通过协同作用介质调节 B 细胞迁移和效应子活性来塑造粘膜免疫。
TGF-beta ( 190180 ) 将幼稚 T 细胞转化为防止自身免疫的调节性 T 细胞。然而，在存在IL6的情况下，TGF-β 还会促进初始 T 淋巴细胞分化为促炎性 IL17（参见603149）、产生细胞因子的辅助性 T 17 (Th17) 细胞，从而促进自身免疫和炎症。这就提出了一个问题：TGF-β 如何产生如此独特的结果。穆西达等人(2007)发现维生素 A 代谢物视黄酸是 TGF-β 依赖性免疫反应的关键调节剂，能够抑制IL6驱动的促炎 Th17 细胞的诱导，并促进抗炎调节性 T 细胞 (Treg) 分化。穆西达等人(2007)得出结论，共同的代谢物可以调节促炎免疫和抗炎免疫之间的平衡。
戈雷斯奇等人(2010)表明 Th17 分化可以在没有 TGF-β 信号传导的情况下发生。单独使用IL6和 IL23（参见605580 ）都不能有效生成 Th17 细胞；然而，这些细胞因子与 IL1-β ( 147720 )组合可有效诱导初始前体中 IL17 的产生，而与 TGF-β 无关。在没有 TGF-β-1的情况下，对 IL17A、IL17F ( 606496 ) 和 RORC ( 602943 ) 启动子进行表观遗传修饰，从而生成共表达 ROR-gamma-t（由 RORC 编码）和 Tbet (TBX21； 604895 )的细胞。Tbet+ROR-gamma-t+Th17 细胞是在实验性过敏性脑脊髓炎期间体内产生的，并且过继转移的 Th17 细胞在没有 TGF-β-1 的情况下用 IL23 产生，在此疾病模型中具有致病性。戈雷斯奇等人(2010)得出的结论是，他们的数据表明了 Th17 分化的另一种模式，并且与将 IL23R 与自身免疫联系起来的遗传数据一致，他们的发现再次强调了 IL23 的重要性，因此可能具有治疗意义。
安克里尔等人(2007)发现致癌形式的 HRAS ( 190020 ) 的表达诱导正常原代人肾细胞、成纤维细胞、成肌细胞和乳腺上皮细胞分泌IL6 。IL6的敲除、小鼠中IL6基因的基因消除或用IL6中和抗体治疗可延缓 HRAS 驱动的肿瘤发生。IL6似乎以旁分泌方式发挥作用，促进血管生成和肿瘤生长。
地中海饮食是 20 世纪 60 年代初希腊和意大利南部地区的典型饮食模式，可以预防心血管疾病，这可能是因为减少了全身炎症。戴等人(2008)研究了 345 名同卵和异卵中年男性双胞胎，发现在调整总能量摄入、其他营养因素、心血管危险因素后，坚持地中海饮食与空腹血浆IL6水平降低相关，但与 CRP 水平无关。以及使用补充剂和药物。当饮食依从性与IL6水平的总体关联分为配对间效应和配对内效应时，配对间效应不显着，而配对内效应非常显着。饮食依从性评分的配对内 1 个单位的绝对差异与IL6水平降低 9% 相关。戴等人(2008)得出的结论是，通过IL6水平衡量的炎症减少是将地中海饮食与降低心血管风险联系起来的重要机制。
萨比奥等人(2008)通过工程小鼠探索了JNK1 ( 601158 )信号传导机制，其中Jnk1基因在脂肪组织中被选择性消除。脂肪组织中 JNK1 的缺乏抑制了高脂肪饮食引起的肝脏胰岛素抵抗。脂肪组织JNK1 依赖性IL6分泌导致肝脏 SOCS3 ( 604176 ) 表达增加，SOCS3 是一种诱导肝脏胰岛素抵抗的蛋白质。萨比奥等人(2008)得出结论，脂肪组织中的 JNK1 激活可导致肝脏中的胰岛素抵抗。
孟等人(2008)指出 microRNA (miRNA) 表达的改变与癌症有关。通过 miRNA 表达谱分析，他们发现过度表达IL6的恶性胆管细胞显示 MIR370 ( 612553 )表达降低，而与甲基化抑制剂一起孵育的恶性胆管细胞则显示 MIR370 表达增加。孟等人(2008)确定 MAP3K8 ( 191195 ) 是 MIR370 的靶标，胆管癌细胞中甲基化抑制剂可降低 MAP3K8 的表达。IL6的过表达降低了 MIR370 的表达，并在体外和体内肿瘤细胞异种移植物中恢复了 MAP3K8 的表达。孟等人(2008)提出IL6可能通过对选定 miRNA（例如 MIR370）表达的表观遗传调节来促进肿瘤生长。
在小鼠研究中，Ellingsgaard 等人(2011)证明，给予IL6或因运动而升高的IL6浓度，刺激肠道 L 细胞和胰腺 α 细胞分泌 Glp1（参见138030），从而改善胰岛素分泌和血糖。Il6通过增加胰高血糖素原（参见138030）和激素原转化酶1/3（参见162150 ）表达来增加α细胞的Glp1产生。在 2 型糖尿病小鼠模型 ( 125853 ) 中， Il6的有益作用得以维持，而Il6中和导致血糖进一步升高并减少胰腺 Glp1。使用人胰岛细胞进行的实验表明，人胰岛释放的具有生物活性的GLP1可以在体外改善胰岛素分泌，并且IL6直接作用于α细胞以增强其释放GLP1的能力。埃林斯加德等人(2011)得出结论，IL6介导胰岛素敏感组织、肠道 L 细胞和胰岛之间的串扰，以适应胰岛素需求的变化。
哈克等人(2011)报道称，在小鼠慢性病毒感染过程中，抗辐射细胞以双相方式产生白细胞介素 6，其中晚期IL6对于病毒控制至关重要。潜在机制涉及病毒特异性 CD4 ( 186940 ) T 细胞上的Il6信号传导，导致转录因子 Bcl6 ( 109565 ) 上调，并增强滤泡辅助性 T 细胞在慢性病毒感染的晚期而非早期阶段的反应。这导致生发中心反应升级并改善抗体反应。
徐等人(2011)确定 MIR365 (MIR365A; 614735 ) 是IL6的直接负调节因子。包含 MIR365 前体或合成 MIR365 模拟物的 DNA 构建体的转染剂量依赖性地抑制HEK293 细胞中IL6报告基因的表达，并抑制刺激物诱导的HeLa 细胞分泌IL6 。抗 MIR365 构建体具有相反的效果。MIR365 模拟物和 MIR365 抑制剂都不影响IL6 mRNA 表达，表明 MIR365 抑制IL6翻译。IL6 3-prime UTR 包含 MIR365 种子序列的推定结合位点，并且该结合位点在脊椎动物中广泛保守。结合位点内的突变消除了 MIR365 模拟物和 MIR365 抑制剂的作用。
曾克等人(2014)发现，与对照组相比，在实验性 LPS 诱导的毒血症模型中，Vav1 ( 164875 ) -/- 小鼠的疾病加剧、存活率降低，并且有明显的器官损伤证据。用 Vav1 -/- 巨噬细胞重建野生型小鼠导致对 LPS 的敏感性更高。在体外和体内对 LPS 的反应中，Vav1 -/- 巨噬细胞（而非 T 细胞）产生增加的Il6 ，但不增加 Tnf。IL6r 抗体消除了对 LPS 内毒素血症的超敏反应。作者表明，Il6启动子活性受核 Vav1 与Il6启动子热休克元件 2 (HSE2) 区域Hsf1 ( 140580 )相互作用的控制。曾克等人(2014)表明针对 VAV1 可能会导致更好的休克治疗。
张等人(2015)表明，TET2 ( 612839 )在先天性骨髓细胞（包括树突状细胞和巨噬细胞）炎症消退过程中选择性介导IL6转录的主动抑制。TET2 的缺失导致多种炎症介质（包括IL6）在脂多糖攻击反应的后期上调。与野生型小鼠相比，Tet2 缺陷小鼠更容易受到内毒素休克和葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的影响，表现出更严重的炎症表型和IL6产生增加。I-kappa-B-zeta (NFKBIZ; 608004 ) 是一种IL6特异性转录因子，介导 Tet2 特异性靶向Il6启动子，进一步表明 I-kappa-B-zeta 在炎症初始阶段和消退阶段具有相反的调节作用。对于独立于 DNA 甲基化和羟甲基化的抑制机制，Tet2 招募 Hdac2 ( 605164 ) 并通过组蛋白脱乙酰化抑制Il6的转录。张等人(2015)得出的结论是，他们为 Tet2 通过组蛋白脱乙酰化发挥基因特异性转录抑制活性以及防止染色质水平上持续转录激活以解决炎症提供了机制证据。
通过流式细胞术分析，Zhang 等人(2016)证明，在肿瘤中表达 Cd5 ( 153340 ) 的小鼠 B 细胞相对于表达 Il6ra 的小鼠 B 细胞的比例大大增加。Western blot分析表明，在Il6ra不存在的情况下，Cd5阳性B细胞对Il6有反应。Il6与 Cd5的结合导致 Stat3 ( 102582 ) 通过 gp130 及其下游激酶 Jak2 ( 147796 ) 激活。Stat3 上调 Cd5 表达，在 B 细胞中形成前馈环。在小鼠肿瘤模型中，Cd5 阳性 B 细胞（而非 Cd5 阴性 B 细胞）促进肿瘤生长。CD5 阳性 B 细胞在多种类型的人类肿瘤组织中也显示出 STAT3 的激活。张等人(2016)得出结论，CD5 阳性 B 细胞在促进癌症方面发挥着关键作用。
乔杜里等人(2020)发现IL6调节循环骨钙素 (BGLAP; 112260 ) 水平以响应人类训练干预。对小鼠模型的进一步分析表明，运动期间体循环中存在的大多数Il6分子源自肌肉。肌肉来源的IL6通过在成骨细胞中发出信号促进破骨细胞分化和全身循环中骨钙素的释放来增强运动能力。肌肉来源的IL6也有利于运动过程中通过骨钙素摄取和分解代谢肌纤维中的葡萄糖和脂肪酸。此外，肌肉来源的IL6有助于以不依赖于骨钙蛋白的方式维持肌肉质量。
病毒IL6
周等人(2001)指出卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV 或 HHV-8）编码IL6的功能同源物（称为 vIL6；25% 序列同源性），在 KSHV 感染的细胞中表达，能够诱导血管生成和造血作用。IL6依赖性细胞系。IL6仅在与 IL6RA 形成复合物后才与 gp130 结合， 与此相反，vIL6 直接激活 gp130。
苏特豪斯等人(2012)指出，HHV-8 不仅是 KS 的病原体，也是原发性渗出性淋巴瘤和浆细胞型多中心 Castleman 病 (MCD) 的病原体。他们发现，组成型表达 vIL6 的小鼠具有与 HHV-8 感染患者中观察到的水平相当的Il6水平，并且在产生 vIL6 的脾脏和淋巴结中含有升高量的磷酸化 Stat3 ( 102582 )。这些小鼠还出现了 MCD 的关键特征，例如脾肿大、多灶性淋巴结病、高丙种球蛋白血症和浆细胞增多症。将vIL6基因转移到Il6缺陷小鼠后，没有观察到MCD样表型，这表明小鼠中的内源性IL6是该疾病的关键辅助因子。苏特豪斯等人(2012)提出人IL6在 HHV-8 相关 MCD 的发病机制中发挥重要作用。
▼ 分子遗传学
费尔法克斯等人(2010)采用了一种组合方法，利用高密度 SNP 分型对外周血单核细胞 (PBMC) 中约 2,000 个与心血管、代谢和炎症综合征有关的基因座进行蛋白质和表达数量性状基因座的定位。瘦素基因 (LEP; 164160) 的常见 SNP 标记和单倍型与脂多糖 (LPS) 诱导的IL6表达水平提高 1.7 至 2 倍相关。基础瘦素表达与 LPS 诱导的IL6表达显着相关，与IL6表达相关的相同 LEP 变体也是 PBMC 中 LEP 表达的主要决定因素。涉及其他 2 个基因组区域 CAPNS1 ( 114170 ) 和 ALOX15 ( 152392 ) 的变异显示与IL6表达显着相关。相同的 ALOX15 变体与肿瘤坏死因子 (TNF； 191160 ) 和白细胞介素 1-β (IL1B；147720 )的诱导表达相关，这与 ALOX15 在急性炎症中的更广泛作用一致。
骨密度
IL6是Ota等人选择的候选基因之一(1999)进行骨质减少和骨质疏松症的关联研究 ( 166710 )，因为该基因产物通过与其细胞表面受体 IL6R 结合来刺激破骨细胞。太田等人(1999)使用二核苷酸作为遗传标记，研究了来自 136 个家庭的 192 对成年日本女性，以了解骨质减少与IL6、IL6R、钙敏感受体 (CASR; 601199 ) 和基质 gla 蛋白 ( 154870 ) 等位基因变体之间的遗传联系。 -这些基因座中的每一个中或附近存在的重复多态性。IL6基因座显示出与作为定性特征分析的骨质减少的联系的证据，不一致对中的平均等位基因共享为0.40 (P = 0.0001)，而一致受影响对中的平均等位基因共享为0.55 (P = 0.04) 。该位点的变异也与作为数量性状测量的骨矿物质密度降低有关（P = 0.02）。仅针对绝经后女性的分析显示出类似甚至更强的结果。通过这两种方法，测试的基因座中没有其他基因座显示出任何连锁的证据。
太田等人(2001)进一步证明IL6的变化可能与骨质疏松症有关。通过方差分析，他们在 470 名日本受试者中发现了核苷酸 -634 处 C/G 多态性的 G 等位基因的存在与骨矿物质密度 (BMD) 降低之间的相关性。比较-634位核苷酸的3个基因型组的BMD值，GG纯合子中BMD最低，CC纯合子中最高，杂合子中居中。
钟等人(2003)描述了IL6启动子区域的一个变体，该变体与绝经前妇女中较高的 BMD 以基因剂量依赖性方式呈正相关。
系统性幼年类风湿性关节炎
在系统性幼年类风湿性关节炎 ( 604302 ) 的活动期，患者会表现出典型的“日常”（每日）发烧、逐渐消失的黄斑皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大、浆膜炎、肌痛和关节炎。他们经常贫血，中性粒细胞和血小板计数明显升高；它们具有较高的红细胞沉降率、C 反应蛋白 ( 123260 ) 和血清纤维蛋白原（参见134820）。急性全身性幼年类风湿性关节炎的特别不寻常的特征是独特的发热模式。鲁尼等人(1995)发现血清IL6浓度随着发烧高峰而显着上升，然后随着体温恢复正常而下降。为了解释这种疾病中IL6血清浓度的独特循环模式， Fishman 等人(1998)提出这些患者中IL6表达的调节与未受影响的个体不同，可能是 5 素侧翼区域多态性的结果。他们在IL6基因 ( 147620.0001 )的 -174 位发现了 G/C 多态性。在伦敦北部一家全科诊所的 383 名健康男性和女性群体中，C 等位基因的频率为 0.403 (95% CI 0.37-0.44)。相比之下，92 名全身性幼年类风湿性关节炎患者的总体基因型频率不同，尤其是那些发病年龄在 5 岁以下的患者。这主要是由于该组中 CC 基因型的频率在统计上显着较低。当比较瞬时转染 HeLa 细胞的荧光素酶报告载体中 5 引物侧翼区的构建体时，-174C 构建体的表达量比 -174G 构建体低 0.624 倍。用脂多糖（LPS）或白介素-1刺激后，24小时后-174C构建体的表达没有显着变化，而-174G构建体的表达与未刺激水平相比分别增加了2.35倍和3.60倍。还测量了 102 名健康受试者的血浆IL6水平，发现 C 等位基因与血浆IL6水平显着降低相关。这些结果表明，个体之间IL6对压力刺激的反应程度存在基因决定的差异。年轻系统性幼年类风湿性关节炎患者中潜在保护性 CC 基因型频率的降低可能有助于其发病机制。同样，个体的IL6基因型可能与IL6 的其他情况高度相关。已涉及，例如动脉粥样硬化。
肥胖
齐等人(2007)研究了来自 2 个前瞻性队列的 2,255 名健康女性和 980 名健康男性的IL6基因遗传变异性与肥胖和长期变化之间的关联。IL6单倍型 222211（拥有rs2069827、rs1800797、rs1800795、rs1554606、rs2069861和rs1818879；1 个编码常见等位基因，2 个编码次要等位基因）与较大腰围一致且显着相关（男性 P = 0.009；P =女性为 0.0003 ）和基线体重指数（BMI）（男性 P = 0.01；女性 P = 0.046）与最常见的单倍型 111112 相比。5 素数多态性 rs2069827也始终与显着较高的成年早期 BMI 相关，男性和女性的基线 BMI 和腰围。这项研究的数据和对 26,944 名个体的荟萃分析并不支持研究最充分的IL6多态性 -174G-C ( 147620.0001 ) 与肥胖之间的实质性关系。
卡波西肉瘤
福斯特等人(2000)发现HIV 感染男性的IL6 -174G-C 启动子多态性 ( 147620.0001 ) 与卡波西肉瘤 ( 148000 )易感性之间存在密切关联。与IL6产生增加相关的IL6等位基因 G纯合子在卡波西肉瘤患者中的比例过高，而等位基因 C 纯合子的比例较低。
1 型糖尿病
克里斯蒂安森等人(2003)对来自 253 个患有胰岛素依赖性糖尿病 (T1D、IDDM；222100 ) 的丹麦家庭的 1,129 名个体进行了基因分型，并发现了IL6 -174G-C SNP ( 147620.0001 ) 与 IDDM关联和关联的证据，但仅限于女性。IL6 -174CC 基因型与 IDDM 女性发病年龄较小相关。报告基因检测显示，在缺乏 17-β-雌二醇 (E2) 的情况下，IDDM 易感性IL6 -174C 变体的 PMA 刺激启动子活性比保护性IL6 -174G 变体高约 70%。然而，在没有E2的情况下，PMA不能诱导IL6 -174G启动子活性，通过与E2预孵育可以恢复。克里斯蒂安森等人(2003)得出的结论是，年轻女性中IL6 -174C 变异相关的 IDDM 风险是由高IL6启动子活性赋予的，并且这种效应可以通过青春期 E2 水平的增加来抵消。
2 型糖尿病
莫利格等人(2004)研究了IL6 -174C-G SNP ( 147620.0001 )和2型糖尿病的发展(T2D，NIDDM；125853 )。他们发现，与 GG 基因型相比，该 SNP 改变了 BMI 和IL6之间的相关性，CC 基因型在 BMI 增加时显示出IL6的增加更强。-174C-G 多态性被发现是 BMI 对 NIDDM 影响的效应调节剂。作者得出结论，与其余基因型相比，BMI 大于或等于 28 kg/m2 且携带 CC 基因型的肥胖个体患 NIDDM 的风险增加了 5 倍以上，因此可能从减肥中获益最多。
伊利格等人(2004)在奥格斯堡合作社 Gesundheitsforschung im Raum Augsburg/合作研究 (KORA) 的 704 名老年参与者中研究了IL6 SNP -174C-G 和 -598A-G 与 2 型糖尿病和代谢综合征参数之间的关联) 2000 年调查。尽管两个 SNP 都表现出与 2 型糖尿病相关的积极趋势，但他们没有发现显着的关联。伊利格等人(2004)还发现循环IL6水平与IL6多态性无关；然而，保护性基因型携带者中趋化因子单核细胞趋化蛋白 1 (MCP1; 158105 )/CC 趋化因子配体 2 (CKR2; 601267 ) 水平显着升高，表明这些 SNP 对先天免疫系统有间接影响。
克罗恩病相关的生长障碍
克罗恩病（参见 IBD1, 266600）会抑制多达三分之一受影响儿童的生长。由于IL6在克罗恩病中升高，Sawczenko 等人(2005)假设生长障碍会因IL6 -174 SNP ( 147620.0001 ) 的基因型而异。他们发现，与患有 GC 或 CC 基因型的儿童相比，患有克罗恩病和IL6 -174 GG 基因型的英国和瑞典儿童在诊断时生长迟缓程度更高，并且IL6诱导的炎症标志物 C 反应蛋白 (CRP; 123260 ) 水平更高。皮质类固醇或肠内喂养治疗后，CRP 水平显着下降，与 GC 或 CC 基因型儿童的水平相当。索琴科等人(2005)得出结论，IL6 -174 基因型介导克罗恩病的生长障碍。
脑动静脉畸形颅内出血
Pawlikowska 等 人在 180 名脑动静脉畸形 (BAVM; 108010 )患者中(2004)发现IL6 -174 SNP ( 147620.0001 )的 G 等位基因纯合性与 C 等位基因携带者相比更高的颅内出血风险之间存在关联（比值比为 2.62）。Chen 等人在 BAVM 患者的脑组织中(2006)发现与 GC 和 CC 基因型相比，最高的IL6蛋白和 mRNA 水平与IL6 -174GG 基因型相关。与没有出血的患者相比，出血患者的 BAVM 组织中IL6蛋白水平升高。体内研究表明，IL6可增强 IL1B ( 147720 )、TNFA ( 191160 )、IL8 ( 146930 ) 和多种基质金属蛋白酶、MMP3 ( 185250 )、MMP9 ( 120361 ) 和 MMP12 ( 601046 )的表达和活性。IL6还增加培养的人脑内皮细胞的增殖和迁移。陈等人(2006)表明IL6表达可能调节下游炎症和血管生成靶点，从而导致 BAVM 中的颅内出血。
系统性红斑狼疮
林克-以色列等人(1999)使用PCR和RFLP分析对系统性红斑狼疮(SLE；152700 )患者和对照中IL6的3-prime侧翼区域中富含AT的小卫星和IL6的5-prime启动子-增强子进行基因分型。在非裔美国人和白种人中，3-prime 小卫星的短等位基因大小（小于 792 bp）仅在 SLE 患者中发现，而 828 bp 等位基因在对照组中则过多。未发现 SLE 与IL6 5-prime 区域的等位基因之间存在关联。SLE相关3-prime小卫星等位基因纯合或杂合的患者分泌更高水平的IL6，具有更高百分比的IL6阳性单核细胞，并且表现出显着增强的IL6 mRNA稳定性。林克-以色列等人(1999)得出结论， IL6侧翼 3 素区中富含 AT 的小卫星与 SLE 相关，可能是通过增加转录因子的可及性来实现的。
▼ 动物模型
克雷斯曼等人(1996)报道说，有针对性地破坏Il6基因的小鼠肝脏再生受损，其特征是肝坏死和衰竭。肝细胞中的 DNA 合成反应减弱，但非实质肝细胞中则没有。克雷斯曼等人(1996)还证明不存在 Stat3 ( 102582 ) 的产生，表明肝再生过程中 Stat3 的诱导严格由Il6介导。他们报告说，用术前单剂量的 Il6 治疗 Il6 缺陷小鼠，使Stat3结合、基因表达和肝细胞增殖恢复到接近正常。
生长发育迟缓是儿童慢性炎症和反复感染的主要并发症。系统性幼年类风湿性关节炎 ( 604302 ) 是一种慢性炎症性疾病，其特征是IL6循环水平显着升高和生长发育迟缓。De Benedetti 等人的研究结果可以解释这种关联(1997)，他证明携带由大鼠神经特异性烯醇化酶启动子驱动的人IL6基因的转基因小鼠品系在出生后不久就表达高水平的循环IL6，并表现出生长速度降低，导致小鼠体型比非转基因小鼠小 50% 至 70%同窝的。施用针对鼠II6受体的单克隆抗体可部分恢复生长缺陷。在转基因小鼠中，胰岛素样生长因子 I (IGF1; 147440 ) 的循环水平显着低于非转基因同窝小鼠；相反，生长激素垂体细胞的分布以及循环生长激素水平均正常。用IL6处理同一品系的非转基因小鼠导致IGF I水平显着降低。在患有系统性幼年类风湿性关节炎的患者中，循环IL6水平与IGF I水平呈负相关。研究结果表明，IL6介导的 IGF I 产生减少是慢性炎症影响生长的主要机制。
Venihaki 等人使用松节油诱导的促肾上腺皮质激素释放激素编码基因（CRH；122560）无效的小鼠亚急性炎症模型(2001)证明，在炎症期间，Crh 是促肾上腺皮质激素 (ACTH) 正常增加所必需的，但肾上腺皮质酮升高则不需要。与 Crh 缺乏相关的血浆Il6的矛盾增加表明，炎症期间Il6释放的调节是 Crh 依赖性的。维尼哈基等人(2001)还证明肾上腺Il6表达是Crh依赖性的，因为其基础表达和炎症诱导的表达被Crh缺乏所阻断。Crh 和Il6均缺乏的小鼠下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 对炎症反应平淡。
浆细胞瘤 (PCT) 的一个亚型，称为髓外 PCT，与多发性骨髓瘤和骨孤立性 PCT 的区别在于其分布在各种组织部位，但不分布在骨髓中。髓外（骨外）PCT 是小鼠罕见的自发性肿瘤，但在易感小鼠品系 BALB/c 中通过降植烷处理很容易诱发。肿瘤在腹膜肉芽肿中发展，其特征是 Myc 激活 t(12;15) 染色体易位，最常见的是 IgA 分泌。为了直接测试IL6对 PCT 开发的贡献，Kovalchuk 等人(2002)产生了携带广泛表达的IL6转基因的 BALB/c 小鼠。所有小鼠均表现出淋巴细胞增殖和浆细胞增多。到 18 个月大时，超过一半的人在淋巴结、派伊尔淋巴结，有时还有脾脏中形成了易于移植的 PCT。这些肿瘤也有 t(12;15) 易位，但值得注意的是，没有一个表达 IgA。大约 30% 的小鼠出现滤泡性和弥漫性大细胞 B 细胞淋巴瘤，通常与 PCT 共存。这些发现为发病机制和治疗研究提供了独特的髓外 PCT 模型，并表明IL6在生发中心来源的淋巴瘤发生中的作用。
麦克劳林等人(2005)表明，患有表皮葡萄球菌诱导的腹膜炎症的Il6 -/- 小鼠表现出T细胞募集受损，伴随趋化因子受体（例如，CCR5； 601373）表达减少和趋化因子（例如，CCL4；182284）表达缺陷。用表达突变形式的gp130的敲入小鼠进行的实验表明，Il6介导的T细胞募集需要gp130依赖性Stat3激活。麦克劳林等人(2005)得出结论，IL6和可溶性 IL6R 介导的信号传导通过控制炎症趋化因子和细胞凋亡调节因子影响炎症组织内炎症浸润的性质和保留。
克罗恩病（IBD1；266600）会抑制多达三分之一受影响儿童的生长。索琴科等人(2005)假设肠道炎症诱导的IL6会延缓生长并抑制 IGF1。他们用抗IL6治疗三硝基苯磺酸诱导的结肠炎大鼠，发现营养摄入和炎症并未减少，但线性生长恢复，血浆和肝脏Igf1水平增加。
詹森等人(2005)发现重组人IL6会导致大鼠通气和外周骨骼肌萎缩，即使是短期给药后也是如此。IL6诱导的心肌衰竭导致的血流重新分配可能导致这种肌肉萎缩，因为IL6不会对膈肌产生任何直接影响。
诺格勒等人(2007)指出，肝细胞癌(HCC；114550 )主要发生在HCC模型中的男性和雄性小鼠中，并且伴随着血清IL6和Kupffer细胞分泌IL6的增加。他们发现，所有雄性小鼠（但只有 13% 的雌性小鼠）因化学致癌剂而患上 HCC。然而，雄性Il6 -/- 小鼠抵抗HCC，表现出肝损伤减轻，并且与野生型或Il6 -/- 雌性小鼠一样存活。雌二醇给药可减少男性的Il6和 HCC，而卵巢切除则增加女性的Il6和 HCC。雌二醇的保护作用依赖于雌激素受体1（ESR1；133430）。致癌物诱导的 HCC 和Il6的产生以 Myd88 和 Nfkb（参见164011）依赖性方式发生。诺格勒等人(2007)得出结论，雌性激素在女性体内（而非男性体内）的浓度会抑制IL6的产生，从而抑制化学诱导的肝癌发生。他们提出，能够抑制过量IL6产生的雌激素模拟化合物可能会阻止男性慢性肝病进展为 HCC。在评论中，劳伦斯等人(2007)建议抗IL6 药物可能是一种替代方案，该药物已用于其他病症。
科恩等人(2007)表明Il6缺陷小鼠不会产生 T(H)17 反应，并且它们的外周细胞库以 Foxp3+ ( 300292 ) T 调节细胞为主。然而，T调节细胞的缺失导致T(H)17细胞在Il6缺失小鼠中重新出现，这表明T(H)17可能在体内产生的另一途径。科恩等人(2007)表明 IL2 细胞因子家族成员 IL21 ( 605384 ) 与 TGF-β ( 190180 ) 协同诱导幼稚Il6缺失 T 细胞中的 T(H)17 细胞，并且 IL21 受体缺陷的 T 细胞有缺陷生成 T(H)17 响应。
麦克法兰-曼奇尼等人(2010)指出IL6对于及时伤口愈合至关重要。出乎意料的是，他们发现Il6r-α缺陷小鼠没有表现出伤口愈合延迟，尽管它们与Il6缺陷小鼠有许多共同的炎症缺陷。与Il6缺陷型小鼠相比，同时缺乏Il6和Il6r-α的小鼠或缺乏Il6并用Il6r -α抗体治疗的小鼠在巨噬细胞浸润、纤维蛋白清除和伤口收缩方面表现出改善的伤口愈合。Il6r-α缺陷小鼠似乎具有异常的MAP激酶激活，这可能有助于改善愈合。
凯恩等人(2011)证明逆转录病毒小鼠乳腺肿瘤病毒 (MMTV) 的遗传需要共生肠道微生物群，并且 MMTV 与 LPS 结合。缺乏 Tlr4、Il6、Il10 或 Cd14 ( 158120 ) 的小鼠，但缺乏 Tlr2 ( 603028 ) 的小鼠，在连续几代中消除了 MMTV。凯恩等人(2011)得出结论，LPS 诱导的 TLR4 信号传导通过IL6依赖性 IL10 的产生驱动病毒“颠覆”途径，从而促进病毒遗传给后代。
▼ 等位基因变异体（ 2 选定示例）：
.0001 类风湿性关节炎，全身性青少年，易感
卡波西肉瘤，易感性，包括
1 型糖尿病，易感性，包括 2 型
糖尿病，易感性，包括
克罗恩病相关生长障碍，易感性，包括脑内出血 C
脑血管畸形，包括易感性
IL6 ,-174G-C
菲什曼等人(1998)鉴定了IL6基因 5-prime 区域的多态性；在-174位，在健康个体中，该位置携带C的等位基因的频率约为40%，携带G的等位基因的频率约为60%。在 92 名全身性幼年类风湿性关节炎患者 ( 604302 ) 中，发现 GC 基因型的频率在统计学上较低。菲什曼等人(1998)证明含有-174C变化的构建体的表达低于174G构建体的表达。此外，-174C 构建体的表达在 LPS 或 IL1 刺激后没有变化，而用 -174G 观察到表达增加。患有全身性幼年类风湿性关节炎的年轻患者中潜在保护性CC基因型的频率降低被认为是其发病机制的一部分。
福斯特等人(2000)发现这种IL6启动子多态性与HIV 感染男性对卡波西肉瘤 ( 148000 ) 的易感性之间存在很强的关联。与IL6产生增加相关的IL6等位基因 G纯合子在卡波西肉瘤患者中的比例过高，而等位基因 C 纯合子的比例较低。
费尔南德斯-雷亚尔等人(2000)研究了IL6基因多态性是否导致健康受试者空腹和血糖负荷后血脂的差异。与 C 等位基因携带者相比， IL6基因-174 位 G 的受试者在年龄、性别、体重指数 (BMI) 和腰臀比方面相似。然而，G 携带者的血浆甘油三酯、极低密度脂蛋白 (VLDL) 甘油三酯、较高的空腹和葡萄糖负荷后游离脂肪酸、略低的高密度脂蛋白 (HDL)-2 胆固醇以及与 G 携带者相比相似的胆固醇和 LDL 胆固醇水平C等位基因。血清IL6水平与空腹甘油三酯、VLDL 甘油三酯和负荷后游离脂肪酸呈正相关，与 HDL 胆固醇呈负相关。作者得出结论，具有 G 等位基因的受试者与较高的IL6分泌相关，容易出现脂质异常。
为了评估IL6基因的遗传变异是否与雄激素过多症相关，Villuendas 等人(2002)在 85 名高雄激素患者和 25 名健康女性中研究了IL6启动子的 4 种常见多态性，包括 -597G-A ( 147620.0002 ) 和 -174G-C。-597G-A和-174G-C多态性处于连锁不平衡状态，并且与患者或对照状态相关。-597G 和 -174G 等位基因在单独考虑 G 等位基因纯合受试者或整体考虑 G 等位基因纯合和杂合受试者的患者中更为常见。在健康女性中，与 -597A 和 -174C 相比，-597 和 -174 处的 G 等位基因与IL6和基础皮质醇、11-脱氧皮质醇和 17-羟基孕酮的循环水平显着升高相关，并且总 T 浓度有较高的趋势等位基因。作者得出结论，IL6中的 -597G-A 和 -174G-C 多态性与高雄激素性疾病的发病机制有关。
法拉利等人(2003)研究了IL6启动子中的 2 个等位基因变体-572 和 -174 GC，它们单独或组合影响IL6 的体外和体内活性。IL6 -572 基因型和 -572/-174 GG 单倍型与血清 C 反应蛋白 (CRP; 123260 )、血清和尿 I 型胶原蛋白 C 端交联 (参见120150 )（骨吸收标志物）的关联和骨钙素 ( 112260 )（一种骨形成标志物）在一组健康绝经后妇女中进行了研究。在存在 C 等位基因的情况下， IL6 -572 基因型中的CRP 升高 37%，尿中 I 型胶原蛋白 C 端交联升高 20%，而血清骨钙素则没有差异。IL6 -572/-174 单倍型（G/C、G/G 和 C/G）与所有生化标记均显着相关，并且发现了 2 个多态性位点的累加效应。此外， IL6保护性等位基因较少的受试者腰椎的年龄调整骨矿物质密度有较低的趋势。
克里斯蒂安森等人(2003)对来自 253 个丹麦家庭的 1,129 名患有 1 型依赖性糖尿病 (T1D、IDDM；222100 ) 的个体进行了IL6 -174G/C SNP 的基因分型。性别条件传递不平衡检验 (TDT) 分析显示，与 IDDM 的连锁和关联仅存在于女性中（分别为 p = 0.00065 和 p = 0.00024）。异质性分析（IDDM 与非 IDDM 雌性）排除了雌性中的优先减数分裂分离，并证明了雌性和雄性 IDDM 后代之间的遗传模式存在差异。-174CC 基因型与女性 IDDM 发病年龄较小相关 (p = 0.002)。通过记者研究调查了 17-β-雌二醇 (E2) 对 -174G/C 变体的影响。在没有 E2 的情况下，IDDM 风险变体 (-174C) 的 PMA 刺激活性超过 IDDM 保护性变体 (-174G) 约 70%，但在 E2 存在的情况下则不然。-174G 变体的 PMA 刺激活性在没有 E2 存在的情况下受到抑制，但通过添加 E2 则被解除抑制。相反，PMA 刺激的-174C 活性不受E2 的影响，-174G/C 变体的组成型活性也是如此。克里斯蒂安森等人(2003)得出结论，较高的IL6启动子活性可能会给非常年轻的女性带来 IDDM 的风险，并且这种风险可能会随着年龄的增长而消除，可能是通过青春期 E2 水平的增加而消除的。
莫利格等人(2004)研究了-174C-G多态性和2型糖尿病的发展(T2D，NIDDM；125853 )。他们发现，与 GG 基因型相比，这种多态性改变了 BMI 和IL6之间的相关性，CC 基因型在 BMI 增加时显示出IL6的增加更强。-174C-G 多态性被发现是 BMI 对 NIDDM 影响的效应调节剂。作者得出结论，与其余基因型相比，BMI 大于或等于 28 kg/m2 且携带 CC 基因型的肥胖个体患 NIDDM 的风险增加了 5 倍以上，因此可能从减肥中获益最多。
伊利格等人(2004)在奥格斯堡合作社 Gesundheitsforschung im Raum Augsburg/合作研究 (KORA) 的 704 名老年参与者中研究了IL6 SNP -174C-G 和 -598a-G 与 2 型糖尿病和代谢综合征参数之间的关联) 2000 年调查。尽管两个 SNP 都表现出与 2 型糖尿病相关的积极趋势，但他们没有发现显着的关联。伊利格等人(2004)还发现循环IL6水平与IL6多态性无关；然而，保护性基因型携带者中趋化因子单核细胞趋化蛋白 1 (MCP1; 158105 )/CC 趋化因子配体 2 (CKR2; 601267 ) 水平显着升高，表明这些 SNP 对先天免疫系统有间接影响。
肥胖代表脂肪组织量的增加，与胰岛素抵抗和心血管疾病密切相关。IL6是源自脂肪组织的几种激素信号之一；脂肪组织占IL6循环水平的三分之一。贝尔蒂尔等人(2003)研究了IL6的 -174G/C 多态性与法裔加拿大男性肥胖指数之间的关联。-174G/G纯合子的腰围最低（P小于0.05）。
Qi 等人在一项针对 2,255 名健康女性和 980 名健康男性的研究以及对 26,944 名个体的荟萃分析中(2007)没有发现-174G-C多态性与肥胖之间存在实质性关系的证据。
克罗恩病（参见 IBD1, 266600）会抑制多达三分之一受影响儿童的生长。由于IL6在克罗恩病中升高，Sawczenko 等人(2005)假设生长障碍会因IL6 -174 基因型而异。他们发现，与患有 GC 或 CC 基因型的儿童相比，患有克罗恩病和 -174 GG 基因型的英国和瑞典儿童在诊断时生长迟缓程度更高，并且IL6诱导的炎症标志物 C 反应蛋白 (CRP; 123260 ) 水平更高。皮质类固醇或肠内喂养治疗后，CRP 水平显着下降，与 GC 或 CC 基因型儿童的水平相当。索琴科等人(2005)得出结论，IL6 -174 基因型介导克罗恩病的生长障碍。
Pawlikowska 等人在 180 名脑动静脉畸形 (BAVM; 108010 )患者中(2004)发现与 C 等位基因携带者相比， IL6 -174G 等位基因的纯合性与更高的颅内出血风险之间存在关联（比值比为 2.62）。Chen 等人在 BAVM 患者的脑组织中(2006)发现与 GC 和 CC 基因型相比，最高的IL6蛋白和 mRNA 水平与IL6 -174GG 基因型相关。与没有出血的患者相比，出血患者的 BAVM 组织中IL6蛋白水平升高。体内研究表明，IL6可增强 IL1B ( 147720 )、TNFA ( 191160 )、IL8 ( 146930 ) 和多种基质金属蛋白酶、MMP3 ( 185250 )、MMP9 ( 120361 ) 和 MMP12 ( 601046 )的表达和活性。IL6还增加培养的人脑内皮细胞的增殖和迁移。陈等人(2006)表明IL6表达可能调节下游炎症和血管生成靶点，从而导致 BAVM 中的颅内出血。
.0002 白细胞介素 6 多态性
IL6 ,-597G-A
参见147620.0001和Villuendas 等人（2002）。
