细胞因子信号转导 2 的抑制剂； SOCS2

STAT 诱导的 STAT 抑制剂 2；SSI2；STATI2
细胞因子诱导的 SH2 蛋白 2；CIS2

HGNC 批准的基因符号：SOCS2

细胞遗传学位置：12q22 基因组坐标（GRCh38）：12:93,569,969-93,626,236（来自 NCBI）

▼ 描述

SOCS 蛋白，例如 SOCS2，通过 Janus 激酶（参见 147795）/信号转导器和转录激活（STAT；参见 600555）途径（JAK/STAT 途径）负向调节细胞因子受体信号传导（Minamoto 等，1997））。

▼ 克隆和表达

通过计算机辅助序列数据库的同源性搜索，Minamoto 等人（1997）鉴定了 SSI2 的部分序列，SSI2 是 SSI（STAT 诱导的 STAT 抑制剂）基因家族的成员。他们从 Jurkat cDNA 文库中分离出 SSI2 cDNA。SSI2 编码 198 个氨基酸的蛋白质。推导的人 SSI2 和 SSI3（604176）氨基酸序列与人和小鼠 SSI1（SOCS1; 603597）和小鼠 Cis（602441）在 C 端区域以及 SH2 结构域具有显着的同源性。Northern印迹分析显示SSI2在心脏、胎盘、肺、肾和前列腺中强表达。

在 EST 数据库搜索的基础上，Masuhara 等人（1997）确定了 SOCS2，他们将其称为 CIS2。他们发现C端40个氨基酸区域（称为CIS同源（CH）结构域）和SH2结构域在CIS基因中高度保守，而这些蛋白质各自的N端区域几乎没有相似性。

戴伊等人（1998）在酵母 2 杂交筛选中根据 SOCS2 与胰岛素样生长因子 I 受体（IGF1R; 147370）胞质结构域的相互作用鉴定了 SOCS2。他们通过人胎脑 cDNA 文库的 5 引物 RACE PCR 克隆了全长 SOCS2 cDNA。Northern印迹分析表明SOCS2在许多人类胎儿和成人组织中表达，尤其在胎儿肾脏和成人心脏、骨骼肌、胰腺和肝脏中表达丰富。

▼ 基因结构

Metcalf 等人（2000）证明小鼠SOCS2基因由3个外显子和2个内含子组成。

三泽等人（2016）确定 SOCS2 基因与 SOCS2AS1 基因（617269）共享一个双向启动子，后者在相反链上产生长非编码 RNA（lncRNA）。共享启动子区域包含雄激素受体（AR；313700）的结合位点。

▼ 测绘

通过细胞遗传学和辐射混合作图，Yandava 等人（1999）将 SOCS2 基因定位到染色体 12q21.3-q23。

通过基因组序列分析，Kato 等人（2006）将 SOCS2 基因定位到染色体 12q22。

▼ 基因功能

Minamoto 等人（1997）发现SSI2表达是由细胞因子刺激诱导的，并且其在小鼠骨髓性白血病细胞系M1中的强制表达抑制了LIF（159540）的凋亡作用，与SSI1类似。

戴伊等人（1998）发现，在酵母 2 杂交试验中，人类 SOCS2 蛋白与激活的 IGF1R 相互作用，而不是与激酶阴性突变受体相互作用。受体酪氨酸950、1250、1251和1316突变为苯丙氨酸或C端93个氨基酸的缺失不会导致受体与人SOCS2蛋白的相互作用减少。SOCS2 在体外和体内均与 IGF1R 相互作用。戴伊等人（1998）得出的结论是，他们的结果提出了 SOCS 蛋白可能在 IGF1 受体信号传导中发挥调节作用的可能性。

马查多等人（2006）表明，脂氧素 A4（LXA4）激活小鼠脾树突状细胞中的 2 个受体，Ahr（600253）和 Lxar（FPRL1; 136538），并且这种激活触发了 Socs2。Socs2 缺陷的小鼠树突状细胞对微生物刺激反应过度，并且对 LXA4 的抑制作用无效，但对 Il10 则不然（124092）。感染细胞内病原体后，Socs2缺陷小鼠的促炎细胞因子产生不受控制，微生物增殖减少，白细胞浸润异常，死亡率升高。马查多等人（2006）还表明，Socs2 是阿司匹林诱导的体内脂氧素抗炎作用的重要细胞内介质。

三泽等人（2016）发现雄激素诱导的激活导致 SOCS2 和 lncRNA SOCS2AS1 的表达。SOCS2 和 SOCS2AS1 抑制前列腺癌细胞系的细胞凋亡并促进其存活，但它们不调节彼此的表达。通过小干扰RNA敲低LNCaP和VCaP细胞中的AR，或通过药物抑制AR，抑制SOCS2AS1和SOCS2表达并抑制细胞增殖。相反，SOCS2AS1 或 SOCS2 的过度表达会导致细胞凋亡抵抗并增加细胞存活率。

▼ 分子遗传学

Kato 等人（2006）使用 1,492 名不相关的日本个体中的 500 多个 SNP 对 12q15-q22 进行了区域范围关联分析，并确定了 II 型糖尿病（125853）与包含整个 SOCS2 基因的 13.6 kb 单倍型块之间的关联。SOCS2 基因 5-prime 区域的 5 个 SNP 与 II 型糖尿病显着相关。加藤等人（2006）得出结论，SOCS2 可能在日本人对 II 型糖尿病的易感性中发挥作用。

▼ 动物模型

梅特卡夫等人（2000）通过有针对性的破坏产生了缺乏 Socs2 的小鼠。Socs2缺陷小鼠在3周龄断奶之前与同窝小鼠没有什么区别，但随后生长得更快。Socs2 -/- 成年雄性比野生型同窝动物平均重 40%。成年 Socs2 +/- 男性表现出中等体重。雌性 Socs2 -/- 小鼠的生长增加也很显着，但不太明显。成年 Socs2 -/- 雌性小鼠通常达到野生型雄性小鼠的体重，但杂合的 Socs2 雌性小鼠并不比性别匹配的野生型同窝小鼠显着重。雄性和雌性 Socs2 -/- 小鼠均比野生型小鼠积累了显着更多的脂肪组织。相反，这些小鼠体重的增加是由于大多数内脏器官重量的增加造成的。性别二态性或男性特有的器官并没有不成比例地增大。胴体重量也显着增加，表明肌肉和骨骼可能对 Socs2 缺陷小鼠体型的增加有显着贡献。长骨长度显着增加。尾长正常。尺寸的增加是由于细胞数量的增加而不是细胞尺寸的增加。梅特卡夫等人（2000）在所有 7 只雄性小鼠中观察到与过度胶原蛋白积累相关的真皮显着增厚，而在 8 只雌性 Socs2 -/- 小鼠中的 6 只中观察到的情况不太明显。9 只雄性 Socs2 缺陷小鼠中，有 6 只的支气管和肺血管周围的胶原蛋白沉积也增加，但 10 只雌性小鼠中只有 3 只出现这种情况。未观察到血液学异常。Socs2 -/- 小鼠的特征与生长激素（GH；139250）过量和IGF1（147440）过量的小鼠相似。在Socs2缺陷小鼠中观察到生长激素和IGF1信号传导失调的特征，包括主要尿蛋白产生减少、局部IGF1产生增加以及真皮中胶原蛋白积累，表明Socs2可能在生长激素中具有重要的负调节作用/IGF1 途径。

特恩利等人（2002）研究了 Socs2 在小鼠神经发育中的作用。他们发现小鼠祖细胞和神经元响应 LIF 样细胞因子而表达 Socs2。缺乏Socs2的祖细胞在体外产生更少的神经元和更多的星形胶质细胞。Socs2 -/- 小鼠在发育中的皮层中具有较少的神经元和神经原素-1（NGN1; 601726）表达细胞，而 Socs2 的过度表达则增加了神经元分化。特恩利等人（2002）发现GH抑制Ngn1表达和神经元产生，并且这种作用被Socs2过度表达所阻断。他们推测 Socs2 通过阻断 GH 介导的 Ngn1 下调来促进神经元分化。

Greenhalgh 等人使用 GH 缺陷的 Socs2 -/- 小鼠（2005）证明 Socs2 -/- 表型取决于内源 GH 的存在。外源性生长激素治疗会导致体重、身体和骨骼长度以及内脏和组织重量过度增长。外源 GH 给药后肝脏 RNA 提取物的微阵列分析显示，对 GH 的反应增强。保守的 C 端 SOCS框基序对于所有抑制功能都是必需的。人们发现 SOCS2 与 GH 受体（600946）上的 2 个磷酸化酪氨酸结合，对这些氨基酸的突变分析表明，这两个氨基酸对于 SOCS2 功能都是必需的。格林哈尔等人（2005）得出结论，SOCS2 是 GH 信号传导的负调节因子。