施瓦赫曼钻石综合症 1； SDS1
- 施瓦赫曼钻石综合症；SDS
- 胰腺功能不全和骨髓功能障碍
- SHWACHMAN-BODIAN 综合征
- 先天性胰腺脂肪瘤
Shwachman-Diamond 综合征 - 1（SDS1），也称为 Shwachman-Bodian-Diamond 综合征，是由染色体上 SBDS 基因（607444） 的复合杂合或纯合突变引起的7q11。
SBDS 基因的杂合突变与再生障碍性贫血的易感性相关（609135）。
▼ 描述
Shwachman-Diamond 综合征是一种多系统常染色体隐性遗传疾病，其特征是胰腺外分泌功能障碍、骨干骺端发育不全以及不同程度的骨髓功能障碍伴血细胞减少。多达三分之一的患者会出现骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病（Dror 和 Freedman 总结，1999 年）。
有关 Shwachman-Diamond 综合征的综述，请参见 Dror 和 Freedman（2002）。
Shwachman-Diamond 综合征的遗传异质性
Shwachman-Diamond 综合征 2（SDS2；617941） 是由染色体 15q25 上的 EFL1 基因（617538） 突变引起的。
▼ 临床特征
施瓦赫曼等人（1964）描述了一种胰腺功能不全综合征（提示胰腺囊性纤维化，但汗液电解质正常且无呼吸困难）和全血细胞减少症。其中一个兄弟姐妹包括 2 名受影响的兄弟和一名受影响的女性。来自 Bartholomew 等人的早期论文（1959） 看来，在某些情况下，所谓的原发性胰腺萎缩可能是同一种疾病，并且症状可能在 50 岁之后首先出现。Nezelof 和 Watchi（1961） 以及后来的 Pringle 等其他作者也描述了相同的综合征（1968）。Goldstein（1968） 和他之前的其他人将这种情况称为先天性胰腺脂肪增多症。他描述了一位受影响的异卵双胞胎女孩。伯克等人提到了受影响的同胞（1967）。普林格尔等人（1968） 观察到干骺端骨发育不全类型的相关骨骼变化。由于软骨毛发育不全（250250）（干骺端软骨发育不良的一种形式）的消化异常（尚未充分表征）和血液学变化，这些引起了人们的兴趣。外分泌胰腺被脂肪取代，而胰岛则正常。
尽管矮化通常是中等程度的，并且仅在出生后 1 或 2 年后才变得明显，但 Danks 等人（1976） 描述了两对兄弟由于肋骨异常短而表现出新生儿呼吸窘迫，类似于 Jeune 综合征（208500）。骨疾病的真正本质在孩子出生的第二年或第三年就变得清晰起来。1个家庭出现感染易感性，导致其中1名兄弟死亡。
伍尔费克等人（1991） 将这种疾病称为 Shwachman-Diamond 综合征，他对 2 位年龄分别为 8 岁和 13 岁的受影响姐妹进行了评估，其中最突出的神经系统异常是全面性失用症，这影响了她们的运动技能。还观察到全身无力和肌张力减退。
马克等人（1996） 回顾了 25 名患者的研究结果。平均出生体重位于第 25 个百分位数；然而，到 6 个月大时，平均身高和体重低于第 5 个百分位数。6个月后，生长速度恢复正常。中性粒细胞减少症是最常见的血液学异常（88%），但白细胞减少症、血小板减少症和贫血也很常见。11 名所有 3 种骨髓细胞系均发育不全的患者预后最差；5 名患者死亡，其中 2 名死于败血症，3 名死于急性髓性白血病（AML；601626）。
金兹伯格等人（1999） 收集了 116 个患有 Shwachman 综合征的家庭的数据。88 名患者（33 名女性，55 名男性；中位年龄 5.2 岁）符合预定的诊断标准；63 名患者为孤立病例，25 名受影响的同胞来自 12 个多重家庭。86%（66 人中的 57 人）存在脂肪泻，91%（86 人中的 78 人）表现出血清胰蛋白酶原浓度较低。4 岁以上的患者通常胰腺功能充足。98% 发生中性粒细胞减少，42% 发生贫血，34% 发生血小板减少。7 名患者报告有骨髓增生异常或细胞遗传学异常。身材矮小但营养状况正常是一个显着特征。孤立病例和受影响同胞组之间表型的相似性支持了 Shwachman 综合征是单一疾病实体的假设。
西波利等人（1999） 对 13 名在婴儿期诊断出患有 Shwachman 综合征的患者进行了长期随访。诊断时，所有人均存在生长迟缓和胰腺功能不全。经常观察到血液学特征、出生后头几年反复呼吸道感染以及骨骼异常。其他相关特征包括肝脏受累和偶尔的肾功能障碍。一名患者在婴儿期死于呼吸道感染。六人在其他中心接受观察。在作者随访的 6 名患者中（研究时的平均年龄为 10 岁），观察到生长显着改善。在 5 中，胰腺刺激测试显示脂肪酶值在参考范围输出内，而脂肪平衡或粪便脂肪损失在除 1 之外的所有情况中均正常。在接受心理评估的 7 名受试者中，一名受试者的智商测试结果明显异常，其他受试者则接近异常。这项研究强调了随着年龄的增长，外分泌胰腺功能改善或正常化以及降低感染频率的可能性。
托伊维艾宁-萨洛等人（2008） 通过 MRI 研究了 9 名患有 SDS 和 SBDS 基因突变的患者（7 名男性，年龄范围 7-37 岁）以及 18 名年龄和性别匹配的对照患者的大脑结构。9 名 SBDS 突变验证患者中有 8 名报告学习困难。SDS 患者的枕额头围比对照组小，并且全脑容量也减少；灰质和白质体积均减少。SDS患者没有肉眼可见的脑畸形，但与健康对照相比，他们的后颅窝、蚓部、胼胝体和脑桥的年龄和头部尺寸调整区域显着较小，并且大脑与蚓部的比率显着较大。
血液异常和白血病转化
Shwachman-Diamond 综合征患者易患血液系统恶性肿瘤，类似于范可尼贫血（227650）（Woods 等人，1981）。
史密斯等人（1996） 报道了 21 名在其机构诊断患有 Shwachman-Diamond 综合征的儿童超过 25 年的血液学异常。14 名患者出现贫血，5 名患者出现血小板减少，2 名患者出现全血细胞减少。在所研究的 13 名患者中，5 名患者骨髓细胞数量减少，3 名患者骨髓细胞数量增加。骨髓细胞遗传学检查显示，12 名儿童中有 4 名在诊断时出现克隆异常，其中 1 名男孩在病程后期出现克隆异常。7 号染色体参与了 4 个儿童的重排。7 名患者出现骨髓增生异常综合征（包括所有 5 名克隆性骨髓异常患者）；其中 5 人患上急性髓性白血病并死亡。史密斯等人。
多卡尔等人（1997） 描述了 3 名患有 Shwachman-Diamond 综合征的男性（其中 2 名是兄弟），他们在成年后患有急性髓性白血病。报道时，兄弟俩分别为 37 岁和 43 岁。第三名患者25岁。多卡尔等人（1997） 指出，在 Shwachman-Diamond 综合征的急性髓系白血病病例中，大约四分之一（18 例中有 5 例）具有 M6 形态。他们认为唯一可能成功的疗法是同种异体骨髓移植，据报道该疗法在几个病例中取得了成功。
Leung 等人在 8 名没有 MDS 或 AML 证据的 SDS 患者中（2006） 发现与对照组相比，骨髓微血管密度增加。SDS 患者的血管更加曲折，显示出塌陷或收缩的管腔，而对照标本显示出更加开放和有组织的血管结构。VEGF（192240） 的基质表达、基质 VEGF 分泌以及 VEGF 的分泌和血清和骨髓水平在两组之间没有差异。由于在 MDS 和 AML 患者中观察到骨髓血管生成增加和形态异常，即使没有 SDS，Leung 等人也发现了这一点（2006） 推测本研究中观察到的骨髓变化可能与 SDS 患者患 MDS 或 AML 的风险增加有关。
▼ 诊断
Genieser 等人（1982） 证明了计算机断层扫描（CT 扫描）在诊断中的有用性。
叶等人（2002） 使用分类和回归树分析（CART） 来定义胰腺表型，该分析基于 90 名确诊患有 SDS 的患者与 134 名对照者的血清胰蛋白酶原和异淀粉酶测量结果。然后，他们研究了 CART 定义的胰腺表型在确定 35 名“可能”SDS 患者和 39 名“不太可能”SDS 患者的 SDS 诊断中的有用性。使用 CART 分析对所有 3 岁以上确诊患者进行了正确分类。在 3 岁以上的“可能”SDS 患者中，82% 和 7%“不可能”SDS 患者中发现了 CART 定义的胰腺表型。叶等人（2002） 的结论是胰腺表型在诊断上是有用的。
▼ 发病机制
Rothbaum 等人（1982） 假设异常的多形核趋化性反映了 Shwachman 综合征中细胞骨架完整性的缺陷。为了支持这一观点，他们证明了多形核白细胞上伴刀豆球蛋白 A 受体的异常分布。
Dror和Freedman（1999）表明，SDS患者的骨髓的特点是CD34+（142230）细胞频率降低，并且骨髓CD34+细胞在体外形成造血集落的能力降低。由于这些原因，并且由于细胞凋亡是骨髓增生异常综合征骨髓功能障碍发病机制的核心，Dror 和 Freedman（2001） 研究了细胞凋亡在 11 名 SDS 儿童骨髓衰竭发病机制中的作用。与正常对照相比，克隆形成培养物中的患者骨髓单核细胞显示出明显更高的凋亡倾向。在患有和不患有骨髓增生异常综合征的患者中都发现了这种缺陷。他们得出的结论是，SDS 造血祖细胞本质上是有缺陷的，并且具有错误的增殖特性和增加的细胞凋亡。
尽管免疫异常传统上不被视为 SDS 的一部分，但即使面对保护性中性粒细胞计数，患有该疾病的患者也容易反复感染。德罗尔等人（2001） 研究了 11 名患者的免疫功能。7 人患有反复细菌感染，6 人患有反复病毒感染。所有患者均出现中性粒细胞减少症；然而，除 1 名患者外，所有患者的淋巴细胞总数均正常。九名患者患有 B 细胞缺陷，包括以下一种或多种异常：IgG 或 IgG 亚类低、循环 B 淋巴细胞百分比低、体外 B 淋巴细胞增殖减少以及缺乏特异性抗体产生。研究的 9 名患者中有 7 名至少有一种 T 细胞异常。研究的 6 名患者中有 5 名循环自然杀伤细胞百分比下降。而且，
骨髓衰竭被认为是驱动阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH；300818）克隆扩张的根本原因。已在患有获得性再生障碍性贫血和发育不全性骨髓增生异常的患者中鉴定出循环 PNH 血细胞。为了确定 PNH 血细胞是否也存在于遗传性再生障碍性贫血患者中，Keller 等人（2002） 对一大批 Shwachman-Diamond 综合征患者进行了筛查。所分析的患者均未检测到循环 PNH 血细胞，这表明 Shwachman-Diamond 综合征的骨髓衰竭不会选择 PNH 祖细胞。
桑利等人（2002） 发现 SDS 患者白细胞的端粒长度与对照组相比显着缩短。平均端粒长度比对照短 1.4 kb，并且根据疾病严重程度没有差异。桑利等人（2002） 认为骨髓干细胞过度增殖从一开始就是 SDS 的一个特征。
奥斯汀等人（2008） 发现来自 SDS 患者的原代骨髓基质细胞和淋巴母细胞表现出异常有丝分裂的发生率增加。在正常皮肤成纤维细胞中使用 siRNA 消除 SBDS 基因会导致有丝分裂异常和非整倍性增加，并随着时间的推移而积累。与处理的野生型细胞相比，用诺考达唑（一种微管不稳定剂）处理来自 SDS 患者的原代细胞，导致有丝分裂停滞和细胞凋亡增加。此外，SDS患者细胞对紫杉醇（一种微管稳定剂）有抵抗力。这些发现表明，SDS 中的纺锤体不稳定会导致骨髓衰竭和白血病发生。在野生型人类细胞中，Austin 等人（2008） 发现 SBDS 与有丝分裂纺锤体共定位并与纯化的微管结合，防止基因组不稳定。
Joyce 等人使用单细胞 RNA 测序（2019） 发现 SDS 患者的骨髓（BM） 干细胞和多能祖细胞中的 TGFB（TGFB1; 190180） 信号通过 TGFBR1（190181） 选择性激活。TGFB 通路激活抑制 SDS BM 祖细胞的造血作用，并导致 SDS 患者的 BM 衰竭。相反，TGFBR1 抑制剂减弱 TGFB 信号传导可改善 SDS 造血作用。此外，SDS 患者血浆中 TGFB 配体的水平升高。结果表明 TGFB 信号传导是 SDS 中造血功能障碍和 BM 衰竭的基础。
▼ 遗传
金兹伯格等人（2000） 在完全确定的假设下，使用 Li 和 Mantel 估计器（Li 和 Mantel，1968）确定了 84 名具有完整同胞关系数据的 Shwachman-Diamond 综合征患者队列中的分离比例估计值，以及使用戴维修改（戴维，1979）。第三个估计是使用期望最大化算法计算的。所有 3 个估计都支持常染色体隐性遗传模式，但发现完全确定是不可能的。父母（假定的杂合子）和正常对照人群之间的血清胰蛋白酶原水平（表明外分泌胰腺功能障碍）没有发现一致的差异。金兹伯格等人（2000） 认为虽然不能排除遗传异质性，
▼ 细胞遗传学
Tada 等人（1987） 发现患者 PHA 刺激的循环淋巴细胞中自发染色体畸变的频率增加；然而，淋巴细胞并未表现出对丝裂霉素 C 的敏感性增加。Fraccaro 等人在 2 名受影响的姐妹中（1988） 无法证实 Tada 等人的观察（1987） 染色体畸变增加。
滝野等人（1995） 在一名患有 Shwachman 综合征的 18 个月大女孩中观察到一种从头且明显平衡的相互易位，t（6;12）（q16.2;q21.2），其特征是骨髓功能障碍中的外分泌胰腺功能不全。他们认为该患者的易位断点是导致舒瓦赫曼综合征的基因的候选区域。Goobie 等人报告的连锁研究排除了 6q 和 12q（1999）。对 13 个 Shwachman-Diamond 综合征家庭的成员进行了遗传分析，该家庭有 2 或 3 个受影响的孩子。
史密斯等人（1995） 描述了一名患有这种疾病的 5 岁男孩，他在一段与涉及 7 号染色体的克隆细胞遗传学异常相关的骨髓增生异常时期后发展为急性单核细胞白血病。
患有 SDS 的儿童容易出现骨髓增生异常和 AML，通常伴有 7 号染色体异常。坎宁安等人（2002） 报道了 9 名 SDS 儿童，其中 8 名存在 7 号染色体克隆异常。他们提供的证据表明，同染色体 7q 可能代表 SDS 儿童中的一个单独的疾病实体，考虑到 SDS 基因对应到着丝粒区域，这一点很有趣他们的临床观察表明，等染色体 7q 是一种相对良性的重排，在没有疾病进展的其他临床症状的情况下，不建议对仅具有等染色体 7q 的 SDS 儿童进行同种异体移植。
Maserati 等人使用标准和分子细胞遗传学方法和分子遗传学技术对 14 名 Shwachman 综合征（SS） 患者进行了调查（2006）提出了一些观察结果。他们表明 i（7）（q10） 不是或并不总是等染色体，但可能来自更复杂的机制，保留了部分短臂；i（7）（q10） 没有优先父母出身；克隆性染色体变化，例如 7 号染色体异常和 del（20）（q11） 可能会长期存在于骨髓中，而不会进展为骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）。del（20）（q11） 涉及 MDS/AML 典型的最小缺失区域。染色体断裂率并不显着高于对照组，由此可以得出结论，SS 不应被视为断裂综合征。SS 中存在一种特殊的核型不稳定性，可能在单细胞或小克隆中发现染色体变化，通常影响骨髓中的 7 号和 20 号染色体。玛莎拉蒂等（2006） 认为这些发现证实了他们之前的假设，即 SS 突变本身意味着突变效应，通过这些特定的染色体异常导致 MDS/AML。结论支持将细胞遗传学监测纳入 SS 患者随访的实践（2006） 认为这些发现证实了他们之前的假设，即 SS 突变本身意味着突变效应，通过这些特定的染色体异常导致 MDS/AML。结论支持将细胞遗传学监测纳入 SS 患者随访的实践（2006） 认为这些发现证实了他们之前的假设，即 SS 突变本身意味着突变效应，通过这些特定的染色体异常导致 MDS/AML。结论支持将细胞遗传学监测纳入 SS 患者随访的实践。
▼ 测绘
在对带有 SDS 的家族进行全基因组扫描时，Goobie 等人（2001） 鉴定出 7 号染色体标记与该疾病存在关联。更精细的绘图揭示了包括着丝粒在内的广泛区间内的显着联系。D7S473 的最大 2 点 Lod 得分为 8.7，重组分数为 0.0。来自所有 15 个多重家族分析的证据为这种连锁提供了支持，与 SDS 的单个基因座一致。然而，候选区域中疾病相关单倍型的异质性表明存在几种不同的突变。
波波维奇等人（2002） 通过使用 YAC 和 BAC 克隆的体细胞杂交、辐射杂交和 STS 含量作图，构建了包含 SDS 基因座的 7 号染色体着丝粒周围区域的物理图谱。通过连锁不平衡分析对总共 34 个不同种族的 SDS 家族进行了研究，该分析鉴定了 6 个扩展单倍型，以与共同种族起源的无关家族中的疾病共分离。这些观察结果表明 SDS 中存在多个创始人染色体（等位基因异质性）。祖先和家族内重组事件的检测将染色体 7q11 标记 D7S2429 和 D7S502 之间的 SDS 基因座细化至 1.9 cM 临界间隔（预测大小：3.3 Mb）。
▼ 分子遗传学
Boocock 等人（2003） 在 7q11（Shwachman-Diamond 综合征映射的区域）中鉴定了 18 个位置候选基因。在 SDS 患者中，他们发现了一个迄今为止尚未表征的基因突变，并将其命名为 SBDS（参见 607444.0001-607444.0004）。
Yamada 等人通过对 2 名 SDS 患者进行 Sanger 测序（2020） 鉴定了 SBDS 基因中的复合杂合突变：一个等位基因上的 c.258+2T-C（607444.0002） 和另一个等位基因上的 c.183-184TA-CT（607444.0001） 和 c.201A-G。然而，这两名患者的全外显子组测序均未鉴定出 c.183-184TA-CT 和 c.201A-G 变异。山田等人（2020） 的结论是，由于无法区分 SBDS 和 SBDSP1 假基因，导致读取错误映射，因此全外显子组分析遗漏了这些变异。Yamada 等人通过 RNAseq 对两名患者的血液样本进行转录组分析，鉴定出所有 3 个变异（2020） 得出结论，RNA-seq 是诊断 SDS 的有效方法。
排除研究
戴尔等人（2000） 发现 3 名 Shwachman-Diamond 综合征患者的中性粒细胞弹性蛋白酶基因（130130） 没有突变。
Popovic 等人通过对 5 名 SDS 患者进行序列分析（2002） 发现酪氨酰蛋白磺基转移酶 1 基因（TPST1; 603125） 中没有致病突变。Southern blot分析也排除了大规模基因重排，RT-PCR分析未能检测到基因表达的改变，从而排除了TPST1作为SDS的致病基因。
▼ 基因型/表型相关性
库伊珀斯等人（2005） 对 20 名不相关的临床 SDS 患者的 SBDS 基因进行了测序，并在 15 名患者（75%） 中鉴定出突变，在 11 名患者中具有相同的复合杂合性（参见 607444.0001 和 607444.0002）。作者在 5 年的随访中检查了血液学参数，观察到 43% 的人出现持续性中性粒细胞减少症，但没有细胞凋亡，且与趋化缺陷或感染率无关。无论体内中性粒细胞绝对计数如何，在所有接受 SDS 测试的患者中均观察到异常粒细胞-单核细胞集落形成（14 名患者中的 14 名），而红细胞和骨髓细胞集落形成较少受到影响（14 名患者中的 9 名）。在没有骨髓增生异常的情况下，19 名患者中有 5 名出现细胞遗传学畸变。库伊珀斯等人（2005） 得出的结论是，在基因证明患有 SDS 的患者中，
▼ 历史
1984 年奥运会花样滑冰金牌得主斯科特·汉密尔顿（Scott Hamilton） 小时候患有舒瓦赫曼综合症。
