甲基-CpG-结合域蛋白 5； MBD5

KIAA1461

HGNC 批准的基因符号：MBD5

细胞遗传学位置：2q23.1 基因组坐标（GRCh38）：2:148,020,927-148,516,971（来自 NCBI）

▼ 描述

MBD5 属于甲基 CpG 结合域（MBD）家族，与 Polycomb 抑制性去泛素酶（PR-DUB）复合物相互作用（参见 BAP1, 603089）（Baymaz 等人，2014）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2000）克隆了 MBD5，他们将其命名为 KIAA1461。推导的蛋白质含有1,498个氨基酸。RT-PCR ELISA检测到成人全脑中度表达，但在外周组织中未检测到表达。小脑中表达中等，检查的所有其他特定脑区域表达较弱，脊髓和胎儿大脑中表达非常弱。

拉杰特等人（2010）报道人类 MBD5 有 2 个亚型。较长的异构体（isoform-1）包含 1,448 个氨基酸，并具有 N 末端 MBD、富含脯氨酸的片段、脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸（PWWP）结构域和 2 个核定位信号（NLS）。较短的异构体（isoform-2）包含 851 个氨基酸，并具有 N 末端 MBD、富含脯氨酸的片段和 NLS。蛋白质印迹分析证实这两种亚型在培养的人类细胞中表达。定量 RT-PCR 显示 Mbd5 isoform-1 在所有测试的小鼠组织中都有表达，其中在胚胎中表达最低，在脑和睾丸中表达最高。isoform-2 的表达在所有测试的小鼠组织中相对均质，但在卵母细胞中表达较高。

▼ 基因结构

Wagenstaller 等人（2007）确定MBD5基因在其5-prime末端包含5个非编码外显子，随后是10个编码外显子。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人。Wagenstaller 等（2000）将 MBD5 基因对应到 2 号染色体（2007）指出MBD5 基因定位于染色体2q23.1。

▼ 基因功能

通过突变分析，Laget 等人（2010）表明 MBD5 的 MBD 是其在染色中心定位所必需的。MBD5 在染色中心的定位不需要甲基化 DNA 的存在，因为 MBD5 可以结合失去甲基化的细胞中的 DNA。体外分析表明MBD5的MBD不结合甲基化DNA。

Baymaz 等人使用下拉分析（2014）表明 MBD5 和 MBD6（619458）以相互排斥的方式与人类 PR-DUB 相互作用。突变分析表明，与 PR-DUB 复合物的相互作用是通过 MBD5 和 MBD6 的高度同源性 MBD 实现的。活细胞成像显示MBD6（而非MBD5）被招募到DNA损伤位点，这表明MBD5和MBD6尽管都与PR-DUB复合物结合，但仍具有功能差异。

▼ 分子遗传学

Wagenstaller 等人（2007）在患有智力发育障碍的男孩（MRD1; 156200）中发现了一个 200 kb 的缺失，该缺失去除了 MBD5 基因（611472.0001）的 1 个非编码外显子和前 7 个编码外显子。亲本 DNA 中不存在缺失，其余等位基因具有正常的编码区。瓦根斯塔勒等人（2007）从智力低下儿童中筛选了 415 个 DNA，发现了 660 个对照中不存在的 4 个错义变异。没有亲本 DNA 可以确定这些突变的起源。瓦根斯塔勒等人（2007）指出，这些变异的致病性的确认有待对一组富含癫痫发作的组进行筛选，其中可以获得亲本 DNA。

Talkowski 等人通过大型国际多中心合作（2011）确定了 65 例患者存在涉及染色体 2q23.1 的杂合缺失（63 例）或易位（2 例）（见 156200）。删除的大小范围从 38 kb 到大于 19 Mb。所有病例中最小的重叠区域仅限于 1 个基因 MBD5，65 个微缺失和易位中的 14 个（21.5%）完全位于 MBD5，其中包括一些仅限于非编码区域且不改变蛋白质序列的缺失。通过 mRNA 表达分析确定，缺失或易位与 MBD5 基因的单倍体不足相关（对照的 22.5% 至 55.4%）。塔尔科夫斯基等人（2011）还发现大约 0 的 MBD5 缺失。18% 的自闭症谱系障碍患者（参见 156200 例）来自 2 个大型队列（分别为 1,786 例和 2,275 例患者），而在 7,878 例对照中未发现该基因座的缺失。此外，与 2,043 名对照者相比，747 名自闭症谱系障碍患者高度保守的甲基 CpG 结合域中的 gly79-to-glu（G79E）错义变异之间存在显着关联（比值比为 5.47，p = 0.012）。塔尔科夫斯基等人（2011）指出 MBD5 基因属于参与 DNA 甲基化和/或染色质重塑的基因家族，例如 MECP2（300005），它在雷特综合征（RTT; 312750）、智力障碍和自闭症中发生突变或缺失，进一步证明 MBD5 的改变可能会增加这些神经发育障碍的风险。而在 7,878 个对照中未发现该位点的缺失。此外，与 2,043 名对照者相比，747 名自闭症谱系障碍患者高度保守的甲基 CpG 结合域中的 gly79-to-glu（G79E）错义变异之间存在显着关联（比值比为 5.47，p = 0.012）。塔尔科夫斯基等人（2011）指出 MBD5 基因属于参与 DNA 甲基化和/或染色质重塑的基因家族，例如 MECP2（300005），它在雷特综合征（RTT; 312750）、智力障碍和自闭症中发生突变或缺失，进一步证明 MBD5 的改变可能会增加这些神经发育障碍的风险。而在 7,878 个对照中未发现该位点的缺失。此外，与 2,043 名对照者相比，747 名自闭症谱系障碍患者高度保守的甲基 CpG 结合域中的 gly79-to-glu（G79E）错义变异之间存在显着关联（比值比为 5.47，p = 0.012）。塔尔科夫斯基等人（2011）指出 MBD5 基因属于参与 DNA 甲基化和/或染色质重塑的基因家族，例如 MECP2（300005），它在雷特综合征（RTT; 312750）、智力障碍和自闭症中发生突变或缺失，进一步证明 MBD5 的改变可能会增加这些神经发育障碍的风险。与 2,043 名对照者相比，747 名自闭症谱系障碍患者的高度保守的甲基 CpG 结合域中的 gly79-to-glu（G79E）错义变异之间存在显着相关性（比值比为 5.47，p = 0.012）。塔尔科夫斯基等人（2011）指出 MBD5 基因属于参与 DNA 甲基化和/或染色质重塑的基因家族，例如 MECP2（300005），它在雷特综合征（RTT; 312750）、智力障碍和自闭症中发生突变或缺失，进一步证明 MBD5 的改变可能会增加这些神经发育障碍的风险。与 2,043 名对照者相比，747 名自闭症谱系障碍患者的高度保守的甲基 CpG 结合域中的 gly79-to-glu（G79E）错义变异之间存在显着相关性（比值比为 5.47，p = 0.012）。塔尔科夫斯基等人（2011）指出 MBD5 基因属于涉及 DNA 甲基化和/或染色质重塑的基因家族，例如 MECP2（300005），它在雷特综合征（RTT; 312750）、智力障碍和自闭症中发生突变或缺失，进一步证明 MBD5 的改变可能会增加这些神经发育障碍的风险。

卡维尔等人（2013）在一名患有严重智力低下和癫痫性脑病的 20 岁女性中发现了 MBD5 基因（611472.0002）的从头杂合截断突变。

Le 和 Ha（2021）在一名患有 MRD1 的 8 岁越南男孩中发现了 MBD5 基因（611472.0004）中的杂合剪接位点突变。这些突变通过下一代测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 常染色体显性智力发育障碍 1
MBD5，200-KB DEL
在患有常染色体显性智力发育障碍（MRD1；156200）的男孩中，Wagenstaller 等人（2007）鉴定了一个 200 kb 的缺失，删除了 MBD5 基因的 1 个非编码外显子和前 7 个编码外显子。缺失区域存在于亲本 DNA 中，但没有提供有关缺失来源的信息。除了智力障碍外，男孩的第一和第二脚趾之间有凉鞋间隙，但没有面部畸形特征。他表现出运动发育迟缓，并在 8 个月大时出现热性惊厥，并在 16 个月大时开始出现不发烧的惊厥。男孩的活动能力低下，社交互动也受到限制。

.0002 常染色体显性智力发育障碍 1
MBD5，THR157GLNFSTER4
在一名患有常染色体显性智力发育障碍（MRD1；156200）的 20 岁女性（T1898）中，Carvill 等人（2013）在 MBD5 基因（NM_018328.4）中发现了一个从头杂合移码突变，导致提前终止（Thr157GlnfsTer4）。该患者在 6 个月大时出现强直阵挛性癫痫发作和发作延迟。她后来出现失神发作、局灶性认知障碍发作、局灶性癫痫发作以及与多种脑电图异常相关的强直性癫痫发作，与癫痫性脑病一致。该患者是由 500 名癫痫性脑病患者组成的更大队列中的一部分，他们接受了候选基因的靶向测序。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性 1
MBD5，1-BP DEL，150A
在一名患有常染色体显性智力发育障碍（MRD1；156200）的 16 岁男孩中，Kleefstra 等人（2012）在 MBD5 基因的第 150 位发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失，导致下游 31 个氨基酸提前终止的移码（Thr52HisfsTer31）。患者身材矮小、大头畸形、轻度智力障碍、癫痫发作、睡眠和行为问题。

.0004 常染色体显性智力发育障碍 1
MBD5, IVS6, GC, -1
在一名患有常染色体显性智力发育障碍（MRD1; 156200）的 8 岁越南男孩中，Le 和 Ha（2021）鉴定出杂合子 c.217 MBD5 基因内含子 6 中的 -1G-C 转变（c.217-1G-C，NM_001378120.1）预计会导致剪接异常。该突变经新一代测序鉴定并经桑格测序证实，它破坏了内含子 6 剪接受体位点，预计会导致蛋白质缺失或破坏。