DNA 损伤诱导转录 4； DDIT4

• 发育和 DNA 损伤反应中的调节 1； REDD1
• HIF1 响应蛋白 RTP801； RTP801

HGNC 批准的基因符号：DDIT4

细胞遗传学位置：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:72,273,924-72,276,036（来自 NCBI）

▼ 说明

DDIT4 编码一种由不利环境条件诱导的应激相关蛋白。 DDIT4 蛋白通过稳定 TSC1（605284）-TSC2（191092） 抑制复合物来抑制 MTOR（FRAP1; 601231），并增强氧化应激依赖性细胞死亡（Yoshida 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

肖沙尼等人（2002） 从大鼠神经胶质瘤细胞缺氧特异性 cDNA 文库中克隆了 HIF1（603348） 响应基因，命名为 Rtp801。 通过搜索 EST 数据库，他们鉴定出了大鼠 Rtp801 的人类直系同源物。 这种由 232 个氨基酸组成的人类蛋白的计算分子量为 25 kD，与大鼠蛋白具有 90% 的氨基酸保守性。 在体外翻译测定中，大鼠和人 RTP801 cDNA 均产生 35 kD 蛋白质。 人体组织的 Northern 印迹分析检测到 1.8 kb 转录物的低水平普遍表达。 表达最低的是脑、骨骼肌和肠。

埃利森等人（2002） 确定 REDD1 是 DNA 损伤后诱导的 p53（191170） 的转录靶标。 预测的人类REDD1蛋白呈酸性且富含丝氨酸。 它在小鼠、非洲爪蟾和果蝇中具有直系同源物，在 C 末端具有最强的进化序列保守性。 相关的人类转录物编码了一种与 REDD1 总体同一性为 50% 的蛋白质，作者将其命名为 REDD2（607730）。 多个组织组的 Northern 印迹分析检测到大多数成人组织中 REDD1 的表达。

▼ 基因功能

肖沙尼等人（2002） 在缺血性中风动物模型中，体外和体内缺氧检测到 Rtp801 的强烈上调。 当由四环素抑制型启动子诱导时，RTP801 通过显着减少活性氧（ROS） 的产生，保护人上皮乳腺癌细胞和大鼠嗜铬细胞瘤细胞免受无葡萄糖培养基中的缺氧和 H2O2 触发的细胞凋亡的影响。

埃利森等人（2002）表明REDD1是DNA损伤后诱导的p53的转录靶标。 在小鼠胚胎发生过程中，Redd1 的表达反映了 p53 家族成员 p63（TP63；603273）的组织特异性模式，而 Tp63 缺失的胚胎实际上没有表现出 Redd1 的表达。 p63 表达后，小鼠胚胎成纤维细胞中 Redd1 的表达得以恢复。 在分化原代人角质形成细胞时，TP63 和 REDD1 表达协同下调，并且任一基因的异位表达都会抑制体外分化。 埃利森等人（2002） 表明，Tp63 缺失的小鼠成纤维细胞的 ROS 水平降低，对氧化应激的敏感性降低，而在 Tp63 或 Redd1 异位表达后，ROS 水平和氧化应激敏感性均增加。 他们得出的结论是，REDD1 编码一个共享的转录目标，该目标在 p53 依赖性 DNA 损伤反应和 p63 介导的上皮分化调节中涉及 ROS。

Reiling 和 Hafen（2004） 发现果蝇 scylla 和 charybdis（人类 REDD1 和 REDD2 基因的同源物）同时缺失，会产生更容易缺氧的果蝇，并表现出轻微的过度生长。 相反，青蟹和卡律布斯的过度激活会降低生长。 作者表明，青蟹和卡律布狄斯是由缺氧诱导的。

Yoshida 等人使用蛋白质印迹和免疫组织化学分析（2010） 发现与正常肺相比，晚期肺气肿个体的肺泡间隔中 RTP801 蛋白显着上调。 暴露于香烟烟雾长达 7 天的小鼠的肺部显示出类似的 Rtp801 上调。 人 RTP801 在小鼠肺部的过度表达促进了 NF-κ-B 的激活（参见 164011）、肺泡炎症、氧化应激和细胞凋亡。 在暴露于香烟烟雾的 Rtp801 -/- 小鼠中没有观察到这些变化，部分原因是 Mtor 激活。

黄-Verslues 等人（2011） 发现 REDD1 mRNA 的 3-prime 非翻译区（UTR） 包含 microRNA MIR495（615149） 的潜在结合位点。 报告基因检测显示，MIR495 通过与这些靶位点结合直接下调 REDD1 的表达。 MIR495 介导的 REDD1 抑制允许乳腺癌细胞在类似于癌症的缺氧条件下生长。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，埃利森等人（2002） 确定 REDD1 基因包含 3 个外显子，跨度为 2 kb。

▼ 测绘

Shoshani 等人通过基因组序列分析（2002） 将 DDIT4 基因定位到染色体 10q24.33。