核受体结合结构域蛋白 1； NSD1

核受体结合 Su-var、Zeste 增强剂和 Trithorax 域蛋白 1
组域蛋白 1
雄激素受体相关的核心调节器 267；阿拉267

此条目中代表的其他实体：

包含 NSD1/NUP98 融合基因

HGNC 批准的基因符号：NSD1

细胞遗传学位置：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:177,131,798-177,300,213（来自 NCBI）

▼ 描述

雄激素受体（AR；313700）是类固醇受体（SR）超家族的成员，与 DNA 反应元件相互作用。SR 可以通过招募一系列共调节子（包括 NSD1）来增强或抑制转录，这些共调节子与其 N 或 C 末端相互作用。

▼ 克隆与表达

贾朱等人（1999）发现了一种反复出现的隐性易位，t（5;11）（q35;p15.5），与新生儿童急性髓性白血病（AML；参见 601626）中 5 号染色体长臂的缺失有关。贾朱等人（2001）证实 11 号染色体断点基因是 NUP98（601021），并报道了其新的 5 号染色体融合伙伴 NSD1 的克隆。NUP98 的核苷酸 1552 与 NSD1 的核苷酸 3504 框内融合。NSD1 的完整编码序列编码推导的 2,596 个氨基酸的蛋白质。人和小鼠 NSD1 蛋白具有 85% 的序列同一性，并具有相同的结构域结构，包括保守的 SET 结构域、SET 结构域相关的富含半胱氨酸结构域（SAC 结构域）和 5 个 PHD 指。Northern印迹分析检测到10.5和12.0 kb的2个NSD1转录本在血液和其他组织中广泛表达，

Wang 等人使用脑 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选，以 AR 和 TR4（NR2C2; 601426）的配体结合域（LBD）作为诱饵，然后在睾丸 cDNA 文库上进行 5-prime RACE（2001）分离出编码 NSD1 的 cDNA，他们将其称为 ARA267-α，编码 a. 2,427 个氨基酸的蛋白质与其他 ARA 核心调节因子具有同源性。该蛋白具有 SET 结构域、2 个 LXXLL 基序、3 个核易位信号（NLS）、4 个植物同源结构域（PHD）指区域和一个富含脯氨酸的区域。4 个 PHD 指区域包含富含 cys 的区域、无名指和锌指。王等人（2001）还鉴定了编码 2,696 个氨基酸蛋白质的 ARA267-β 亚型，该蛋白质与小鼠 Nsd1 具有 83% 同源性，并具有 279 个 N 端残基，这些残基合并到 ARA267-α 的第十一个残基中。Northern 印迹分析揭示了多个细胞系中 13-kb 和 10-kb 转录物的表达。斑点印迹分析检测到大多数组织中表达，其中淋巴结中表达最高。突变和结合分析表明，ARA267 的 N 端和 C 端结构域可以与全长或 C 端 AR 相互作用，但不能与 N 端 AR 相互作用，这表明 AR 的 LBD 和 DNA 结合结构域可能是其原因用于交互。荧光素酶分析表明，ARA267 与其他 ARA 共调节因子一样，对 AR N 和 C 末端的相互作用影响很小或没有影响。突变和结合分析表明，ARA267 的 N 端和 C 端结构域可以与全长或 C 端 AR 相互作用，但不能与 N 端 AR 相互作用，这表明 AR 的 LBD 和 DNA 结合结构域可能是其原因用于交互。荧光素酶分析表明，ARA267 与其他 ARA 共调节因子一样，对 AR N 和 C 末端的相互作用影响很小或没有影响。突变和结合分析表明，ARA267 的 N 端和 C 端结构域可以与全长或 C 端 AR 相互作用，但不能与 N 端 AR 相互作用，这表明 AR 的 LBD 和 DNA 结合结构域可能是其原因用于交互。荧光素酶分析表明，ARA267 与其他 ARA 共调节因子一样，对 AR N 和 C 末端的相互作用影响很小或没有影响。

黑泷等人（2001）孤立克隆了NSD1基因，发现其在胎儿/成人脑、骨骼肌、肾、脾和胸腺中表达，在肺中微弱表达。

▼ 基因功能

Wang 等人的功能分析（2001）表明 ARA267-α 增强 AR 反式激活，并且在其他 ARA 辅助调节剂存在的情况下，如 ARA24（RAN; 601179）和 PCAF（602303），这种增强作用可以进一步增强。

温伯格等人（2019）报道称，NSD1 介导的 H3K36me2 是 DNMT3A（602769）的募集和基因间区域 DNA 甲基化维持所必需的。全基因组分析表明，DNMT3A 的结合和活性与 H3K36me2 共定位于常染色质的非编码区域。小鼠细胞中 Nsd1 及其旁系同源物 Nsd2 的基因消除导致 Dnmt3A 重新分配到 H3K36me3 修饰的基因体，并减少基因间 DNA 的甲基化。Sotos 综合征（117550）和 NSD1 突变肿瘤患者的血液样本也表现出基因间 DNA 的低甲基化。DNMT3A 的 PWWP 结构域在体外显示出对 H3K36me2 和 H3K36me3 的双重识别，对 H3K36me2 具有更高的结合亲和力，但这种结合亲和力被 Tatton-Brown-Rahman 综合征（TBRS; 615879）衍生的错义突变所消除。温伯格等人。

Shirane 等人使用全基因组分析（2020）表明，Setd2（612778）和 H3K36me3 对于雄性小鼠种系发育中的从头 DNA 甲基化（DNAme）来说是可有可无的。相反，H3K36me2 与 DNAme 广泛相关。Nsd1 是产前雄性生殖细胞中 DNAme 所必需的，并且对于在父配子差异甲基化区域内的 H3K36me2 标记区域建立 DNAme 至关重要。此外，Nsd1 是精原细胞存活和精子发生所必需的。早熟细胞中 Nsd1 的敲除表明，在缺乏 de novo DNAme 的情况下，Nsd1 沉积的 H3K36me2 阻碍了 H3K27me3 在产前雄性生殖系发育中的进一步沉积，从而保护了一部分基因免受 H3K27me3 相关抑制。相比之下，

▼ 基因结构

Kurotaki 等人（2001）确定NSD1基因包含23个外显子。

▼

FISH、Jaju 等人绘制的地图（2001）将 NSD1 基因定位到染色体 5q35。

▼ 分子遗传学

Imaizumi 等人（2002）在患有 Sotos 综合征的儿童中发现（5;8）（q35;q24.1）易位（SOTOS; 117550）。黑泷等人（2002）将 NSD1 确定为被 5q35 断点破坏的基因。

黑泷等人（2002）在 38 名 Sotos 综合征患者中，有 4 名患者的 NSD1 基因中发现了 4 种不同的从头突变。其中包括 1 个无义突变、2 个移码突变和 1 个剪接位点突变。FISH 分析显示，在 30 名中期或间期细胞可用的受影响个体中，19 名个体存在常见的 2.2 Mb 缺失，1 名个体存在较小的缺失。缺失涉及整个 NSD1 基因。黑泷等人（2002）发现，在他们的研究中，77% 的索托斯综合征患者的 NSD1 基因存在缺失或点突变，这是索托斯综合征的病因。他们得出结论，NSD1 的单倍体不足是索托斯综合征的主要原因。

道格拉斯等人（2003）对 75 名儿童期过度生长的患者进行了 NSD1 基因内突变和大缺失的评估（Kurotaki 等人报道的类型）（2002）作为索托斯综合征的主要原因。在进行分子分析之前，将患者的表型分为 4 组：第 1 组中有 37 名患者具有典型的 Sotos 综合征表型；第 1 组有 37 名患者具有典型的 Sotos 综合征表型；第 2 组中有 13 名患者具有 Sotos 样表型，但具有一些非典型特征；第 3 组中有 7 名患者被诊断患有韦弗综合征（WVS; 277590）；第 4 组中有 18 名患者患有过度生长病症，但既不是索托斯综合征也不是韦弗综合征。道格拉斯等人（2003）检测到 3 个缺失和 32 个突变，预计会损害 NSD1 功能。截短突变遍布整个 NSD1，但有证据表明，错义突变聚集在外显子 13 和 23 之间高度保守的功能域中。NSD1 改变的存在与临床表型之间存在很强的相关性，因为第 1 组的 37 名患者中有 28 名（76%）患有 NSD1 突变或缺失，而第 4 组中没有患者出现 NSD1 异常。7 名被诊断为 Weaver 综合征的患者中，有 3 名存在 NSD1 突变，突变均在氨基酸 2142 和 2184 之间（参见 606681.0006）。塔顿-布朗等人。Douglas 等人（2005）回顾了 3 名被诊断为韦弗综合征的患者的表型（2003）发现了 NSD1 基因的突变，并根据不同年龄的多张照片，将其中 2 例重新分类为“典型索托斯综合征”，将第 3 例重新分类为“可能的索托斯综合征”。

永井等人（2003）分析了 5 名具有基因内 NSD1 突变（预计会形成截短的 NSD1 蛋白）的患者的表型结果，以及 21 名具有涉及整个 NSD1 基因的约 2.2 Mb 相当常见缺失的患者的表型结果。突变和缺失的患者存在婴儿期至幼儿期的过度生长和提前成熟、智力低下、张力减退、反射亢进和特征性轻微异常，而中枢神经系统（胼胝体发育不全或发育不全）、心血管系统则存在严重异常（动脉导管未闭和房间隔缺损）和泌尿系统（膀胱输尿管反流、肾积水和小肾）仅由缺失患者表现出来。

土库曼等人（2003）对 20 名 Sotos 综合征患者和 1 名家族性病例、5 名 Weaver 综合征患者、6 名未分类过度生长和智力低下患者以及 6 名大头畸形和智力低下患者进行了 NSD1 基因突变筛查。他们在 18 名 Sotos 患者和家族病例（90%）中发现了 19 种突变，其中 17 种以前未被描述。分子和临床发现之间的最佳相关性是面部完形与过度生长、大头畸形和发育迟缓的结合。土库曼等人（2003）发现Weaver综合征或其他过度生长表型的患者中没有NSD1基因突变，并得出结论，绝大多数Sotos综合征患者都存在NSD1突变。

黑泷等人（2003）在 112 例 Sotos 综合征中发现了 50 个微缺失（606681.0001），并表明低拷贝重复序列（LCR）可能介导了常见缺失。正如 Visser 和 Matsumoto（2003）所指出的，基因内突变在高加索索托斯综合征患者中普遍存在，而患有这种疾病的日本患者更常见地存在微缺失。每个删除断点位于 2 个侧翼 LCR 中的任一个中。大多数减数分裂重排似乎都是染色体内起源的，并且显示出对父本染色体的偏好。

根据积累的证据，索托斯综合征可以添加到基因组疾病列表中（Shaw 和 Lupski，2004），其定义为一种病理状况，其中剂量敏感基因的获得、丢失或破坏导致公认的表型（Lupski，1998）。高同源性区域（即LCR）之间的不平等重排（非等位基因同源重组）是最常见的机制。维瑟等人（2005）发现所有父亲的LCR之间的间隔存在杂合性倒置，这些父亲的孩子携带父系染色体缺失。灵长类基因组的片段重复在染色体进化中发挥了重要作用。Visser 等人的进化研究（2005）表明索托斯综合征 LCR 的复制发生在 23.3 至 4760 万年前，即旧大陆猴子分化之前。

黑泷等人（2005）描述了 2 个复杂的嵌合低拷贝重复序列（LCR），它们是 NSD1 的着丝粒和端粒，他们将其命名为近端 Sos-REP（Sos-PREP，约 390 kb）和远端 Sos-REP（Sos-DREP，约 429 kb），分别。Sos-PREP和Sos-DREP由A至F的6个亚基组成。除了一个同源亚基外，所有亚基均处于倒置方向，并且2个Sos-REP之间的亚基顺序不同。仅 Sos-DREP 中的亚基 C-prime 相对于 Sos-PREP 中的亚基 C 直接定向。在 8 名具有共同缺失的 Sotos 患者中，检测到约 550 kb 的连接片段，该片段是由 Sos-PREP C 和 Sos-DREP C-prime 亚基之间的非等位基因同源重组（NAHR）生成的。这种患者特异性连接片段在 51 名日本人和非日本人对照中不存在。黑泷等人（2005）在分析的 9 名具有常见缺失的 Sotos 患者中，有 6 名发现了 2.5 kb 不等交叉热点区域。

梅尔基奥尔等人（2005）开发了一种用于 NSD1 突变检测的变性高效液相色谱（DHPLC）筛选方案，并在 33 名患者中鉴定出 9 个新突变，突变检测效率与直接测序所达到的效率相当。在 2 名患者中，发现了 NSD1 缺失。提供了超过 100 个 NSD1 突变的摘要。

通过对 530 名具有不同表型的个体的分析，Tatton-Brown 等人（2005）鉴定出 266 名个体存在 NSD1 基因内突变或包含 NSD1 基因的 5q35 微缺失。在 166 名有照片的 NSD1 异常患者中，有 164 名（99%）被临床诊断为索托斯综合征，与分子分析无关，表明 NSD1 畸变本质上是这种情况所特有的。对来自英国的124名患者的分析表明，临床诊断为Sotos综合征的患者中有93%具有可识别的NSD1异常，其中83%是基因内突变，10%是5q35微缺失。塔顿-布朗等人（2005）回顾了 239 名 NSD1 异常个体的临床表型，观察到具有相同突变的个体具有不同的表型，微缺失患者中存在的所有特征也在突变患者中观察到，并且缺失大小和缺失之间没有相关性。临床表型。塔顿-布朗等人（2005）仅鉴定了 13 个家族病例，并指出家族病例比非家族病例更有可能携带错义突变（p = 0.005），这表明 Sotos 综合征中潜在的 NSD1 突变机制可能会影响生殖适应性。

范哈尔斯特等人（2005）报道了一个患有巨人症（Sotos 综合征）的 3 代家庭，他们在该家族中发现了 NSD1 基因的错义突变（C2202Y；606681.0013）。

切科尼等人（2005）在 24 名典型索托斯综合征患者中，有 17 名（71%）发现了 NSD1 基因突变。所有携带 NSD1 基因型突变的患者均表现出典型的面部完形；然而，并非所有患者都表现出身高超过 97%、绝对大头畸形或骨龄提前。没有观察到基因型/表型相关性。在 9 名 Sotos 样表型患者、2 名 Weaver 综合征患者或另外 24 名非特异性过度生长患者中未发现 NSD1 突变，这表明 NSD1 基因突变是 Sotos 综合征所特有的。

金本等人（2006）报道了一名同时具有 Sotos 综合征和 Nevo 综合征特征的女婴（参见 225400），他们在该婴儿中发现了包含 NSD1 基因的杂合 2.2-Mb 缺失（606681.0001）。

索吉尔-韦伯等人（2007）在来自 102 个 Sotos 综合征家族的 104 名患者的 NSD1 基因中发现了 69 个不同的点突变，其中包括 48 个新突变。80% 的人检测到点突变，14% 的人检测到整个 NSD1 基因的大缺失，6% 的人检测到基因内 NSD1 重排。大缺失的大小范围为 1 至 4.5 Mb。具有截短突变的患者比具有非截短突变的患者具有更严重的表型。在另外 12 名临床诊断为 Sotos 综合征的患者中未发现 NSD1 突变。

Tatton-Brown 和 Rahman（2013）回顾了 NSD1 和 EZH2（601573）基因之间的异同，这些基因分别导致过度生长的 Sotos 和 Weaver 综合征。作者指出，尽管 NSD1 相关表型已在数百个报告病例中得到了很好的表征，但尚不清楚是什么因素决定了 Sotos 综合征表型的变异性，其中具有相同复发突变的无关个体表现出不同程度的变异。智力障碍以及相关医疗问题的发生频率，例如心脏和肾脏异常、癫痫发作和脊柱侧凸。

Grand 等人在 7 名患有高胰岛素性低血糖的索托斯综合征患者中，至少有 3 名患者持续超过一岁（2019）发现了 NSD1 基因的点突变。这些突变包括 4 个无义突变、3 个错义突变和 1 个移码突变。作者指出，这些患者反驳了高胰岛素性低血糖是由于 5q35 缺失区域附近基因缺失所致的假设，并表明 NSD1 在葡萄糖稳态中发挥着作用。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 SOTOS 综合征
NSD1，1.9-MB DEL
在 30 名日本 Sotos 综合征患者中，有 19 名患者（SOTOS；117550），Kurotaki 等人（2002）发现染色体 5q35 上有一个 2.2 Mb 的缺失，导致 NSD1 基因完全缺失。

由于基因内突变或微缺失导致的 NSD1 基因单倍体不足是索托斯综合征的主要原因。大约 2.2 Mb 的常见微缺失包含整个 NSD1 基因和邻近基因，两侧是低拷贝重复序列（LCR）。维瑟等人（2005）在这些 LCR 中发现了一个 3.0-kb 的主要重组热点，他们在其中绘制了 78.7%（37/47）携带常见微缺失的 Sotos 综合征患者的缺失断点。他们能够将删除的大小细化至 1.9 Mb。对所有 37 名患者的断点片段进行测序，揭示了近端 LCR 的一段（PLCR-B）与远端 LCR（DLCR-2B）的相应区域之间的连接。维瑟等人（2005）发现 PLCR-B 和 DLCR-2B 是唯一直接定向的区域，而 PLCR 和 DLCR 的其余区域则方向相反。PLCR 和 DLCR 显示出较高的总体同源性（约 98.5%），并且在 3.0-kb 断点簇内序列相似性增加（约 99.4%）。

Kanemoto 等人在一名同时具有 Sotos 综合征和 Nevo 综合征特征的女婴中（225400）（2006）鉴定了包含 NSD1 基因的 2.2 Mb 缺失的杂合性。

.0002 SOTOS 综合征
NSD1，SER437TER
在一名散发性 Sotos 综合征（SOTOS；117550）患者中，Kurotaki 等人（2002）鉴定了核苷酸 1310 处的 C-G 颠换，导致 NSD1 基因的 1 个等位基因上密码子 437 处的 ser437-to-ter 取代。该携带 S437X 无义突变的患者是 Nagai 等人分析表型的 5 名患者之一（2003）。

.0003 SOTOS 综合征
NSD1，1-BP DEL，3536A
在一名散发性 Sotos 综合征（SOTOS；117550）患者中，Kurotaki 等人（2002）鉴定出 NSD1 基因第 3536 位核苷酸处的单个碱基对缺失。该患者是 Nagai 等人分析表型的 5 名患者之一（2003）。

.0004 SOTOS 综合征
NSD1，1-BP INS，5998T
在一名散发性 Sotos 综合征（SOTOS；117550）患者中，Kurotaki 等人（2002）在 NSD1 基因的核苷酸 5998 处发现了胸苷的插入。该患者是 Nagai 等人分析表型的 5 名患者之一（2003）。

.0005 SOTOS 综合征
NSD1, IVS20DS, GA, +1
在一名散发性 Sotos 综合征（SOTOS; 117550）患者中，Kurotaki 等人（2002）在内含子20的剪接供体位点上鉴定出剪接位点突变，导致其后仅9个氨基酸的过早终止密码子。该患者是 Nagai 等人分析表型的 5 名患者之一（2003）。

.0006 SOTOS 综合征
NSD1，HIS2143GLN
在一名最初诊断为 Weaver 综合征的患者中，Douglas 等人（2003）在 NSD1 基因的外显子 22 中发现了一个杂合突变，导致 his2143 替换为 glu。该患者后来被 Tatton-Brown 等人诊断为索托斯综合征（SOTOS；117550）（2005）在审查不同年龄的患者照片后，突变被纠正为 his2143-to-gln（H2143Q）。请参阅 Tatton-Brown 等人的在线表 2（2005）。

.0007 SOTOS 综合征
NSD1，CYS2183SER
在一名最初诊断为 Weaver 综合征的患者中，Douglas 等人（2003）在 NSD1 基因的外显子 23 中发现了一个杂合突变，导致 cys2183 到 Ser（C2183S）的取代。该患者后来被 Tatton-Brown 等人诊断为索托斯综合征（SOTOS；117550）（2005）在回顾了不同年龄的患者照片后。

.0008 SOTOS 综合征
NSD1，1-BP INS，6450C
在一名最初诊断为 Weaver 综合征的患者中，Douglas 等人（2003）在 NSD1 的外显子 22 中发现了一个杂合 1-bp 插入（6450insC），导致移码并在密码子 2165 处终止。该患者后来被 Tatton-Brown 等人诊断为 Sotos 综合征（SOTOS; 117550）（2005）在回顾了不同年龄的患者照片后。

.0009 SOTOS 综合征
NSD1, 1-BP DEL, 896C 一
对患有 Sotos 综合征的芬兰父子（SOTOS; 117550），Hoglund 等人（2003）在 NSD1 基因的外显子 2 中鉴定出杂合 1-bp 缺失（896delC），导致预测多肽的 88% 被截短。在未受影响的母亲或 94 名无关的芬兰个体中未检测到该突变。霍格伦德等人（2003）指出，该家族的研究结果证实，家族性 Sotos 综合征是由 NSD1 基因突变引起的。

.0010 SOTOS 综合征
NSD1, ARG1320TER
Nagai 等人研究的 5 名 Sotos 综合征（SOTOS; 117550）和 NSD1 基因基因内突变患者之一（2003）在 NSD1 基因的外显子 7 中出现了一个新的无义突变：3958C-T，arg1320 停止（R1320X）。

.0011 SOTOS 综合征
NSD1，1-BP INS，4976G
对于一名 Sotos 综合征（SOTOS；117550）患者（PB），其临床诊断为 Beckwith-Wiedemann 综合征（130650），Baujat 等人（2004）在 NSD1 基因的外显子 14 中发现了一个从头插入 1-bp，4976insG。与 BWS 一致的特征包括大脐疝和左侧偏肥大。

.0012 SOTOS 综合征
NSD1，4-BP DEL，7968GACA
对于一名 Sotos 综合征（SOTOS；117550）患者（BA），其临床诊断为 Beckwith-Wiedemann 综合征（130650），Baujat 等人（2004）在 NSD1 基因的外显子 23 中发现了一个从头 4 bp 缺失 7968delGACA。

.0013 SOTOS 综合征
NSD1，CYS2202TYR
在患有 Sotos 综合征的 3 代家庭的受影响成员中（SOTOS；117550），van Haelst 等人（2005）鉴定了 NSD1 基因中的 6605G-A 转变，导致 cys2202 到 tyr（C2202Y）的取代。