掌跖角化病

掌plant角化病（PPK）是一种常见的遗传性皮肤病，其特征是手掌和脚掌表面明显角化过度（Hennies等，1995）。根据手掌和脚底过度角化的模式，PPK分为弥散性，局灶性和点状（Lucker等，1994）。）。弥漫性PPK在出生时或此后不久发展，并累及整个手掌和脚掌，在红斑边界处有明显的切口；掌侧皮肤外没有病变，尤其是卵泡或口腔病变。相反，局灶性PPK是一种迟发形式，其中局灶性角化过度病变是对机械性创伤的反应。一个重要的显着特征是在其他身体部位存在病变，例如口腔和滤泡性角化过度（Stevens等，1996）。掌plant角化病可以在组织学上进一步细分为表皮溶解性和非皮脂性PPK（Risk等，1994）。

表皮溶解性掌plant角化病是由17q12号染色体上角蛋白9基因（KRT9；607606）的杂合突变引起的。轻度形式的表皮分解性掌plant角化病是由12q号染色体上的keratin-1基因（KRT1; 139350）突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

掌足角化皮的遗传异质性

非湿润性掌plant角化病（NEPPK; 600962）是由KRT1基因突变引起的。NEPPK（FNEPPK1; 613000）的病灶形式是由KRT16基因的突变引起的（148067）。另一个焦点形式FNEPPK2（616400）是由TRPV3基因的突变引起的（607066）。TRPV3中的突变也可能导致Olmsted综合征（OLMS; 614594），这是严重毁灭性 PPK形式。NEPPK（PPKB; 600231）的弥散博特恩形式是由AQP5基因（600442）的突变引起的。长岛类型的非汗湿性弥漫性PPK（PPKN; 615598）是由SERPINB7基因突变引起的（603357）。

表皮溶解性角化病的普遍形式（EHK; 113800），也称为大疱性先天性鱼鳞状红皮病（BCIE），是由角蛋白基因KRT1和KRT10的突变引起的（148080）。

有关点状PPK的讨论，请参见148600 ; 有关条纹状PPK的讨论，请参见148700。

▼ 命名法
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Vorner（1901）提供了仅限于手掌和脚掌的表皮过度角化病的早期描述，而Thost（1880）和Unna（1883）报道了掌角化病的非软解形式。因此，“ Vorner”和“ Unna-Thost”的名称分别成为该疾病的表皮溶解和非脂解形式的代名词。然而，Kuster和Becker（1992）和Kuster等（2002年）重新调查了Thost的血统，并发现了几个后代的表皮溶解性角化过度的特征。Lind等（1994年）指出，“ Unna-Thost”的名称具有误导性，应避免使用。

▼ 临床特征
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Vorner（1901）首先描述了局部表皮溶解性角化过度。Blasik等（1981），Fritsch等（1978）以及Camisa和Williams（1985）报告了受影响的家庭。Moriwaki等人在一个受影响的父女中（1988年）指出受累表皮中67-kD角蛋白（KRT1；139350）减少，并且48-kD角蛋白出现。使用67-kD角蛋白cDNA的Southern印迹分析显示67-kD角蛋白的基因没有异常。

Kanitakis等（1987年）报道了一个希腊人患有EPPK的家庭，其中21个6代以上的个体受到影响，所有这些个体在2个月大之前就出现了弥漫性PPK，并且没有其他皮肤或全身性疾病。Kanitakis等（1987）审查了27个已发表的EPPK家族或病例，这些家族或病例在所有情况下似乎都是作为常染色体显性遗传的。该病在出生时或在生命的最初几周内以掌红斑的形式出现，随后被厚厚的角质层覆盖。每个病人的临床特征几乎都是不变的，疾病累及整个掌侧表面，有时甚至延伸到手指和脚趾的侧面。角化过度为弥漫性，厚而均匀，但在某些情况下显示为深裂或凹坑，有时会出现薄的红斑边缘。在极少数情况下，手背上方会出现小的角化过度斑块。有些病人多汗症；掌plant水疱异常。黏膜，附件

如Thost（1880）和Unna（1883）所描述，后来由Gruth（1952）描述的棕榈角化病的特征是手掌和脚掌弥漫性角化过度，通常在3到12个月大时就很明显。在某些情况下发现低血清维生素A。Goette（1974）描述了局部使用维生素A的成功使用。Anderson和Klintworth（1961）报告的PPK家族也具有同种优势，可能是一种孤立性状（参见148520）。

Gamborg Nielsen（1985）对遗传性掌plant角化病进行了后续研究，该病最初由Bergstrom（1967）在瑞典最北端的县（Norrbotten）进行调查。发现了两种临床类型：具有通常的常染色体显性遗传的常见形式和被认为具有常染色体隐性遗传的严重形式（参见244850）。Mal de Meleda（248300）是一种掌形角化病的隐性形式，其表型包括多汗症和口周红斑。

Alsaleh和Teebi（1990）描述了两个受影响的儿子，这些儿子是表型正常的近亲阿拉伯父母。他们表现出斑块状的湿疹性皮肤病变，其次是掌plant角化病和血清IgE水平升高。Nogita等（1991年）描述了一种32岁的日本男子的疾病，该男子自3个月或4个月大以来，在指间近端的背侧出现了指节状的损伤，其父亲患有相同的皮肤病。

Reis等（1994年）研究了多个不相关的德国谱系，其中明显的过度角化仅限于手掌和脚掌，包括Thost（1880）最初描述的家族和Reis等人研究的家族（1992）。来自每个家庭的至少1名患者的组织病理学分析显示表皮溶解性角化过度的典型体征，包括位于表皮颗粒层中的厚颗粒层和较大的不规则形状的角蛋白透明质颗粒和角质形成细胞的核周空泡化。鳞片的厚度在家庭之间和家庭内的患者之间变化。

Torchard等（1994年）研究了一种由EPPK产生的大型4代法国血统，最初由Blanchet-Bardon等报道（1987）。该家族中的EPPK病变出现在手掌和脚掌的整个表面上，由正常的皮肤以明显的红斑带划界，并表现出由异常的扁丝聚集引起的表皮溶解性角化过度的典型组织病理学特征。这个家庭的几个受影响的成员也患了乳腺癌或卵巢癌。

Hatsell等（2001年）研究了3个苏格兰亲戚，他们分离了常染色体显性PPK，其中受影响的成员表现出严重程度各异的掌hyper过度角化病，并且从小就存在。在受影响最严重的情况下，承重表面上有汇合的足底角化皮病，不累脚背，并且与角化皮病接壤的正常皮肤呈现出紫红色的红斑。在较轻的情况下，负重区域出现了片状足底角化病，类似于局灶性角化病。没有普遍的透明性角化皮病，但是有几个人在摩擦的脚背或手指上出现了明显的局部骨call。其余皮肤看起来完全正常，除了一名男子的膝盖轻微角化过度，指甲，头发和牙齿正常。尽管在3例患者的活检中没有通过光学显微镜鉴定到表皮溶解，但电子显微镜显示棘突和颗粒层中的少数角质形成细胞似乎正在经历细胞溶解，扁桃体丝在细胞表面形成紧密的团块或聚集体，通常邻近桥粒。这些变化似乎并不影响相邻细胞的簇，因此破坏性不如表皮溶解性角化过度症常见（113800），起泡与广泛的细胞裂解有关。

Kuster等（2002年）对EPPK的第8代谱系进行了追踪研究，最初由Vorner（1901）描述，涉及32位受影响的个体（男性17位，女性15位）。对一名患病的42岁男子及其患病的15岁女儿和9岁儿子进行的检查显示，在手掌和脚掌的整个表面上典型的弥漫性黄灰色角膜病，以红色边缘为边界。所有人的手指关节都有杵状钉和指关节状角化酶，且表情各异。父亲和儿子表现出掌plant多汗症轻度增加，但在女儿中未观察到。父亲和儿子也发现了the鳞的真菌感染。组织病理学检查证实表皮溶解性角化过度。

单侧掌plant疣状痣

Terrinoni等（2000年）Blaschko等人描述了一名患者，其右手掌和右脚掌局部皮肤局部增厚。光学显微镜显示角化过度，上棘和颗粒层中角质形成细胞的液泡变性，强固性核和含有增加数量的角膜透明质酸颗粒的增厚颗粒层。组织学检查结果与诊断类似局部掌足表皮过度角化或局灶性EPPK的疾病一致，并且超微结构分析提示角蛋白缺陷。作者提议将该临床实体称为“单侧掌plant疣状痣”，而不是局限性或局灶性表皮溶解性掌plant角化病，因为病变仅存在于身体的一侧并遵循Blaschko的线条。

与指关节垫相关的表皮分解性掌plant角化病

Lu等（2003年）研究了一个来自中国山东的家庭，该家庭的常染色体显性EPPK与指关节垫相关。过度角化和指关节垫均与摩擦有关。Lu等（2003年）指出以前没有通过摩擦加剧角化过度的报道。与不经常使用的左手相比，每个右手受影响的成员的右手表现出更严重的角化过度。右手的指关节垫同样比左手的指关节垫突出。此外，食指最常使用的近侧指间关节上的指关节垫比拇指较不常用的指间关节上的指关节垫受到的影响更大。一名患者在出生后约5个月出现EPPK症状，而另一名患者在出生后约1年多才出现EPPK症状。

Chiu等（2007年）报道了一个台湾的5代EPPK大家庭，其中13个受影响的成员患有严重的表皮溶解性角化过度，并在掌plant表面有特征性红斑边界。此外，在13个受影响的个体中，有6个成年人的手指背侧和脚趾程度较小，有明显的指关节垫。对于每位右撇子患者，右手角化过度和指关节护垫都比左手更严重。掌plant角化过度的发病年龄在生命的最初几个月。皮肤活检显示表皮过度角化病的特征。

Codispoti等（2009年）研究了意大利南部的第4代家庭，其中24名成员中有11名拥有EPPK。在所有患者中，病变最初出现在约2个月大时，表现为弥漫性PPK，红斑边界清楚。没有人涉及头发，牙齿或指甲。一名患者在掌指和近端指间关节处出现角化过度的垫状斑块，在使用频率更高的右手上更为严重。指关节活检的组织学分析显示角化过度和表皮松解，棘突上部和颗粒层中的角质形成细胞液泡退化，固缩性核，并且含有增加数量的透明质蛋白颗粒的加厚颗粒层。

▼ 遗传
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克劳斯等（1970）证明了主要的继承和男性对男性的遗传。

Alsaleh和Teebi（1990）提出存在常染色体隐性形式，但是由于观察患者的科威特血缘关系背景频率很高，并且由于性腺花叶病的可能性，隐性遗传的证据并不牢固。他们所研究的小家庭。

▼ 人口遗传学
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Covello等（1998年）发现北爱尔兰EPPK的点患病率为每10万人中4.4。

▼ 测绘
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Reis等人在一个表皮溶解性掌plant角化皮的大家庭中（1992）通过使用微卫星DNA多态性的连锁分析将疾病的基因定位于17q11-q23。最大lod分数= 6.66，D17S579在theta = 0.00。因此，疾病突变对应到与I型（酸性）角蛋白基因簇相同的区域（例如148080）。一种酸性角蛋白，角蛋白9（KRT9; 607606），仅在手掌和脚掌的终末分化表皮中表达；而在表皮中，表皮中的蛋白含量最高。因此，KRT9基因被认为是表皮溶解性掌plant角化病中突变位点的候选者。

Blanchet-Bardon等人最初报道了一种带有EPPK的大型4代法国血统（Tarchard等人，1987年），其中40位40岁以上的10位受影响女性中有8位也患有乳腺癌或卵巢癌（1994）在染色体17q21上的标记THRA1和D17S8000之间获得了EPPK的最高2点lod得分为6.62。EPPK与乳腺癌/卵巢癌之间的关联在theta = 0.08时产生的最大lod得分为0.92。

异质性

Hatsell等（2001年）从6代苏格兰家庭中筛选了6个受影响的个体，以常染色体显性方式分离了轻度形式的EPPK，并确定了跨越12q13染色体II型角蛋白簇的微卫星标记的常见单倍型。标记为17q12-q21的标记未发现连锁。

▼ 分子遗传学
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在5个与表皮溶解性 PPK无关的德国血统书中，包括Thost（1880）最初描述的家族和Reis等人先前研究的家族。Reis et al（1992）与17q11-q23染色体连锁（1994）确定了KRT9基因的错义突变的杂合性（R162W；607606.0001）。还分别在1个EPPK亲属中检测到另外两个错义突变，分别为N160K（607606.0004）和R162Q（607606.0005）。所有3个突变都涉及KRT9线圈1A中高度保守的残基。

在Blanchet-Bardon等人最初报道的4代法国大型EPNP家族中，有4个受到感染（Tarchard等人，1987年），其中40位40岁以上的10位受影响女性中有8位也患有乳腺癌或卵巢癌（1994）确定了KRT9基因的错义突变（N160Y；607060.003）。在未受影响的家庭成员或20个不相关的对照中未发现该突变。注意，KRT9基因在乳腺中不表达，Torchard等（1994年）指出，EPPK与遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征相关性的最可能解释是这两种情况是由连锁基因中17q号染色体上的不同遗传事件引起的。

Covello等（1998）研究了4个北爱尔兰EPPK亲戚，并确定了所有家族中KRT9外显子1的错义突变的杂合性：每个家族1个家族中的R162Q和M156T（607606.0010），以及两个家族中M156V（607606.0006）。

在患有单侧掌plant疣状痣的患者中，Terrinoni等人（2000年）报道了病灶表皮活检中KRT16基因缺失12 bp的体细胞镶嵌术。

在3个苏格兰家庭中，EPPK的形式较为温和，Hatsell等人（2001）确定了在KRT1基因的一个剪接位点突变（139350.0014）。

Kuster等（2002年）分析了Vorner（1901）最初描述的EPPK家谱成员的KRT9基因，并确定了受感染个体的错义突变的杂合性（607606.0013）。

Lu等人，来自中国山东的一个家庭，患有常染色体显性遗传的表皮松解性掌足角化性皮炎与指关节（2003）确定了KRT9基因的杂合错义突变（L160F; 607606.0012）。

Chiu等人在受影响的成员中，有一个5代台湾家庭，带有与指关节垫相关的EPPK（2007）确定了KRT9基因（607606.0001）中常见R163W突变的杂合性，先前称为R162W。

在一个4代意大利南部家庭中，其中24个成员中有11个具有EPPK，其中1个也具有指关节垫，Codispoti等人（2009年）确定了R163W突变的杂合性。指关节垫皮肤活检的定量RT-PCR分析显示，与对照相比，KRT9表达增加了近90倍。

▼ 基因型/表型的相关性
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已观察到掌plant角化皮的表皮分解和非角分解形式都具有KRT1基因的各种突变（139350）。Kimonis等（1994）提出，突变影响的角蛋白质的特定区域可能是决定不同临床和组织学后果的主要决定因素。与PPK的表皮溶解形式相关的KRT1和KRT9基因突变影响蛋白质的中心区域，这对于细丝组装和稳定性很重要，因此导致细胞变性或破坏。另一方面，Kimonis等人的KRT1基因突变（139350.0004）（1994）与非溶脂性PPK（600962）位于氨基末端可变末端区域，其可能参与角蛋白丝的超分子相互作用而不是稳定性。