兰尼碱受体1； RYR1

• 兰尼碱受体，骨骼肌；RYDR
• 骨骼肌兰尼碱受体；SKRR
• 肌浆网钙释放通道

HGNC 批准的基因符号：RYR1

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:38,433,691-38,587,564（来自 NCBI）

▼ 描述

RYR1基因编码骨骼肌兰尼碱受体，它作为肌浆网的钙释放通道以及连接肌浆网和横管的桥接结构（MacLennan等，1989）。

另请参见 RYR2（180902） 和 RYR3（180903），它们分别编码心脏和大脑兰尼碱受体。

▼ 克隆和表达

MacLennan 等人（1989） 和佐尔扎托等人（1990）克隆了编码兔和人兰尼碱受体的cDNA。人类 cDNA 编码一个由 5,032 个氨基酸组成的蛋白质，分子量为 563.5 kD，该蛋白质没有 N 端序列。序列分析预测C端区域有10个潜在的跨膜序列，以及靠近分子中心的另外2个潜在的跨膜序列，这些序列可以形成钙传导孔。蛋白质的其余部分是亲水性的并且可能构成细胞质结构域。在残基 2800 和 3050 之间观察到了几个潜在的钙调蛋白（参见 114180）结合位点。

▼ 基因功能

Eu 等人（2000） 报道环境氧分压（pO2） 动态控制每个 RYR1 亚基中 50 个硫醇中 6 至 8 个的氧化还原状态，从而调节对 NO 的响应。在生理 pO2 下，纳摩尔 NO 通过对单个半胱氨酸残基进行 S-亚硝基化来激活通道。在肌浆网蛋白中，S-亚硝基化是 RYR1 特有的，其对通道的影响依赖于钙调蛋白（参见 114180）。在环境 pO2 条件下，通道的激活和 S-亚硝基化均不会发生。通道半胱氨酸残基促进耦合的 O2 传感器和 NO 调节功能，并且这些功能通过原型变构效应器钙调蛋白发挥作用，这一证明可能对氧化还原相关系统的调节具有一般意义。

钙诱导的钙释放是大多数细胞用来放大钙信号的一般机制。在心脏细胞中，这种机制在质膜中的电压门控 L 型钙通道（LCC；参见 114205）和肌浆网中的钙释放通道（通常称为兰尼碱受体）之间运作。通过 LCC 的钙流入穿过细胞表面和肌浆网膜形成的约 12 nm 的裂隙，并激活邻近的兰尼碱受体以钙火花的形式释放钙（Cheng et al., 1993）。王等人（2001） 确定了 LCC 和兰尼碱受体之间偶联的动力学、保真度和化学计量。他们表明，LCC 的单个开口产生的局部钙信号，称为“钙火花”，' 可以触发大约 4 至 6 个兰尼碱受体产生钙火花。LCC 和兰尼碱受体之间的耦合是随机的，根据耦合潜伏期的指数分布来判断。成功触发火花的小火花的比例小于1，并且以依赖于使用的方式下降。

杜克勒等人（2004） 发现 RYR1 的激活导致培养的人肌管释放白细胞介素 6（IL6; 147620）。4至6小时后获得最大释放，表明IL6是新转录和合成的。

基因表达的表观遗传调控是遗传变异的一个来源，它可以通过产生转录单倍体不足来模拟隐性突变。种系表突变和基因组印记是典型的例子。基因组印记可以是组织特异性的，在一些组织中具有双等位基因表达，在其他组织中具有单等位基因表达，或者在一般人群中具有多态性表达。在对一组隐性核心肌病患者进行 RYR1 突变分析期间，Zhou 等人（2006） 发现 11 名患者中有 6 名（55%） 在骨骼肌中存在单等位基因 RYR1 转录，尽管在基因组水平上是杂合的。在可获得父母 DNA 的家庭中，孤立研究表明，非表达等位基因是母系遗传的。患者成纤维细胞和类淋巴母细胞系的转录分析表明存在双等位基因表达，这表明组织特异性沉默。对正常人类胎儿组织的转录分析表明，10% 的病例中 RYR1 在骨骼肌和平滑肌、大脑和眼睛中单等位表达。相比之下，25 个正常成人骨骼肌样本仅显示双等位基因表达。最后，对培养的患者骨骼肌成肌细胞施用 DNA 甲基转移酶抑制剂 5-氮杂-脱氧胞苷重新激活了沉默等位基因的转录，这表明高甲基化是 RYR1 沉默的机制。数据表明 RYR1 经历多态性、组织特异性、以及发育调节的等位基因沉默，这揭示了核心肌病患者的隐性突变。数据还表明，印记是这种现象的一种可能机制，并且类似的机制可能在人类表型异质性中发挥作用。克莱因等人（2012）发现Zhou等人报道的一些患者（2006） 在骨骼肌中单等位基因表达的明显突变被发现有另一个终止 RYR1 突变，导致无义介导的 mRNA 衰减和表达缺乏。

▼ 基因结构

Phillips 等人（1996）报道RYR1基因含有106个外显子，其中2个是选择性剪接的。该基因的长度估计约为160 kb。包含 RYR1 cDNA 的核苷酸编号和由它们编码的氨基酸编号经过纠正以解释早期的错误和遗漏。

▼ 生化特征

晶体结构

童等人（2010） 显示了跨越 RyR1 3 个结构域的区域的 2.5 埃分辨率晶体结构，涵盖氨基酸残基 1-559。这些域通过主要是亲水性的界面相互作用。RyR1 电子显微镜图中的对接明确地将结构域放置在通道的细胞质部分中，在 4 倍对称轴周围形成 240 kD 的细胞质前庭。童等人（2010） 查明了全长 RyR1 和 RyR2 中 50 多个与疾病相关的突变的确切位置（180902）。这些突变可分为 3 组：那些使 3 个氨基末端结构域之间的界面不稳定、扰乱单个结构域的折叠或影响与受体其他部分的 6 个界面中的 1 个的突变。童等人（2010） 提出了一个模型，其中 RyR 的开放与 N 端域内的变构耦合运动一致。这一过程可能会受到针对亚基内部和亚基之间各种界面的突变的影响。童等人（2010）表明晶体结构提供了一个框架来理解 RyR 中许多与疾病相关的突变，这些突变已经使用功能方法进行了研究，并且将有助于开发在疾病状态下调节 RyR 功能的新策略。

Efremov 等人使用电子冷冻显微镜（2015） 以 6.1 埃的分辨率确定了兔 Ryr1 的结构，并表明 Ryr1 的细胞质部分包含 2 个大的 α-螺线管结构域和几个较小的结构域，其折叠表明参与蛋白质-蛋白质相互作用。跨膜结构域代表电压门控钠通道和 pH 激活离子通道的嵌合体。埃夫雷莫夫等人（2015） 鉴定了钙结合 EF-hand 结构域，并表明它作为构象开关变构门控通道发挥作用。

扎克等人（2015） 报道了兔 Ryr1 的 2.3 兆道尔顿复合物的闭态结构，通过单粒子电子冷冻显微镜以 4.8 埃的总分辨率解析。他们将聚丙氨酸水平模型拟合到每个原聚体中的所有 3,757 个有序残基，详细定义了跨膜孔，并将所有胞质结构域放置为三级折叠。胞质组装建立在将关键调节域连接到孔的延伸的α螺线管支架上。Ryr1 孔结构将其置于 6 跨膜离子通道超家族中。插入第二和第三跨膜螺旋之间的独特结构域与源自 α-螺线管支架的成对 EF 手密切相互作用，表明钙通道门控机制。

严等人（2015） 报道了兔 Ryr1 与其调节剂 FKBP12（186945） 复合物的结构，通过单粒子电子冷冻显微镜测定，整体分辨率为 3.8 埃。三个域，分别称为中央域、手柄域和螺旋域，显示了犰狳重复折叠。这些结构域与氨基末端结构域一起构成了用于结合和遗传构象变化的超螺旋支架网络。通道域表现出具有独特特征的电压门控离子通道超家族折叠。连接 S5 和孔螺旋的负电荷富集发夹环位于选择性过滤器前庭入口上方。4 个细长的 S6 片段形成右手螺旋束，封闭膜细胞质边界处的孔。细胞质结构域对孔的变构调节是通过中心结构域和通道结构域之间的广泛相互作用介导的。严等人（2015） 得出的结论是，这些结构特征解释了兰尼碱受体的高离子电导和通道活动的长程变构调节。

▼

通过原位杂交作图，MacLennan 等人（1989） 将 RYR1 基因定位于染色体 19cen-q13.2。通过荧光原位杂交，Trask 等人（1993） 将 RYR1 基因分配给 19q13.1。麦肯齐等人（1990） 将 RYR1 基因定位到 19q13.1，位于 GPI（172400） 和 MAG（159460） 的远端。

Harbitz 等人使用体细胞杂交体（1990） 将猪 Ryr1 基因（他们称为 CRC）定位到染色体 6p11-q21。作者指出了与人类 19 号染色体上的基因的同线性。

卡瓦纳等人。Mattei 等人（1990） 证明小鼠中的 Ryr 基因定位于 7 号染色体。通过原位杂交，Mattei 等人（1994） 将小鼠 Ryr1 基因定位到 7A2-7A3。

▼ 分子遗传学

Robinson 等人（2006） 详细回顾了 RYR1 基因的突变。

对恶性高热的易感性

在几个表现出恶性高热遗传的猪品种中（145600），Otsu 等人（1991）和藤井等人（1991） 发现了 Ryr1 基因（R615C） 的突变。Gillard 等人在加拿大 35 个患有恶性高热的家庭中，有一个家庭（1991） 在人类中发现了相同的突变，即 R614C（180901.0001）。

对于恶性高热患者，曼宁等人（1998） 鉴定了 RYR1 基因中的 4 个相邻突变：R2163C（180901.0010）、R2163H（180901.0011）、V2168M（180901.0013） 和 T2206M（180901.0014）。

布兰特等人（1999） 指出，在恶性高热家族中已发现 21 种 RYR1 突变，其中 4 种也与中央核心肌病相关。通过在 105 个 MH 家族中筛选这 21 个突变，其中包括 10 个患有中央核心疾病（CCD）（CMYP1A; 117000） 的家族，并根据欧洲方案通过 IVCT 进行表型分析，作者确定了大致的突变频率，其中 R614C（9% ; 180901.0001） 和 G2434R（7%; 180901.0007） 是最常见的突变。布兰特等人（1999） 还检测到 2 个新的突变，每个突变都出现在一个谱系中。在25个RYR1突变家系的109个个体中，遗传结果与IVCT的共分离几乎是完美的。只有 3 个基因型与 IVCT 表型不一致，表明真实敏感性为 98.5%，特异性最低为 81。本次测试的 8%。对 RYR1 跨膜区的筛选没有产生新的突变，证实了该蛋白的胞质部分对于发病机制具有主要的功能重要性。

萨姆布金等人（2001） 报道发现恶性高热易感性（MHS） 与 RYR1 基因中的 30 种不同突变有关，所有这些突变都代表单核苷酸变化。

莫尼尔等人（2005） 报道了从 176 个家族获得的分子、药理学、组织学和功能数据进行的相关性研究的结果，其中 129 个被称为“确认”家族，46 个被称为“潜在”MHS 家族。广泛的分子分析使他们能够在 60% 已确认的 MHS 家族中鉴定出变异，并确定了 RYR1 基因中 11 个新变异的特征。大多数突变聚集在 RYR1 基因的 MH1（52%） 和 MH2（36%） 结构域中。

约翰斯顿等人（2021） 报告了变异管理专家小组对美国医学遗传学/分子病理学协会（ACMG/AMP） 致病性标准的改编，用于对恶性高热易感性中的 RYR1 变异进行分类。使用新标准，对欧洲恶性高热组（EMHG） 先前确定为诊断性的 44 种 RYR1 基因突变进行了分类：29 种被归类为致病性，13 种被归类为可能致病性，2 种被归类为意义不明的变异。约翰斯顿等人（2021） 的结论是，使用新标准应该可以对 RYR1 突变进行更一致的分类。

易患恶性高热的常染色体显性遗传性先天性肌病 1A

在一个加拿大多代大家庭的受影响成员中，患有常染色体显性遗传性先天性肌病 1A（CMYP1A；117000），骨骼肌活检（CCD）显示有中央核心疾病，并且易患恶性高热，最初由 Shuaib 等人报道（1987），张等人（1993） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合错义突变（R2435H; 180901.0003）。

Quane 等人在 2 名患有 CMYP1A 的意大利兄弟（家族 4T）中，在骨骼肌活检中表现为中央核心疾病（CC​​D）（1993） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合错义突变（I403M; 180901.0005）。临床上未受影响的父亲也携带该突变；他没有接受肌肉活检。Quane 等人在另一个意大利家族（2T） 的 4 名成员中发现了 CMYP1A 的可变表达和恶性高热（1993） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合突变（R163C; 180901.0004）。值得注意的是，Quane 等人（1993） 还在一个丹麦家庭（D15） 中发现了 R163C 突变，该家庭的一位母亲和她的 2 个孩子患有 MHS，但没有肌病的临床症状，并且肌肉活检中没有核心。这些发现证明了表型变异，无论是在家族内部还是在具有相同突变的家族之间。

林奇等人（1999） 研究了一个大型墨西哥亲属，其中所有受影响的成员都患有临床严重且高度渗透的 CMYP1A。对受影响成员的整个 RYR1 cDNA 进行测序，发现该蛋白（180901.0012） C 端跨膜/管腔结构域存在单一杂合突变。将该突变引入 HEK293 细胞中表达的重组 RyR1 蛋白中，导致咖啡因和氟烷通道激活的丧失以及兰尼碱结合的显着减少。这些和其他发现表明突变型 Ca（2+） 通道具有高基础活性，可以解释在该家族的 CCD 患者中观察到的肌肉无力和肌肉萎缩。

斯卡克里等人（2000） 在一个患有 CMYP1A 的大家族的受影响成员中发现了 RYR1 基因（180901.0030） 的杂合突变。2 名受影响个体的骨骼肌活检显示，85% 以上的肌纤维中存在中央核心，5% 至 25% 的肌纤维中存在线虫棒。斯卡克里等人（2000） 认为线虫体可能是这种疾病的次要特征。

Monnier 等人在一个患有 CMYP1A 的法国家庭的 5 名成员中（2000） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合错义突变（Y4796C; 180901.0016）。该突变发生在 RYR1 蛋白的 C 端通道形成结构域中。突变型 RYR1 cDNA 在兔 HEK293 细胞中的表达产生了咖啡因敏感性增加的通道，细胞静息细胞质 Ca（2+） 水平增加，并且 Ca（2+） 释放的最大水平显着降低，表明 Ca（2+） 释放率增加。 2+） 突变体通道中的泄漏。作者推测，由此导致的肌浆 Ca（2+） 浓度慢性升高可能是该家族出现严重表型的原因。单倍型分析表明该突变在先证者中从头出现。

Monnier 等人在 16 个患有 CMYP1A 的无关家庭的受影响成员中（2001）在RYR1的C端结构域中鉴定了12个不同的错义突变（参见，例如，I4898T，180901.0012；V2168M，180901.0013；9-bp缺失，180901.0018；R4861H，180901.0019；和R4893W，180 901.0044）。由于家族中的肌肉症状表明 Ca（2+） 稳态存在缺陷，作者对 RYR1 C 末端通道形成域中的外显子进行了测序，该结构域参与 Ca（2+） 运动。V2168M 发生在外显子 39 中，但所有其他突变都发生在外显子 91 至 102 中。发现了 4 个新生突变，表明 RYR1 的新生突变并不罕见，可能会混淆先天性肌病家族的遗传学研究。没有进行突变的功能研究。基于 4 跨膜结构域模型的分子模型表明，突变主要集中在分别连接 RYR1 跨膜结构域 T1 和 T2 或 T3 和 T4 的肌质环和腔环中，因此可能影响骨骼肌的兴奋收缩过程。这些患者是从 34 个患有与肌肉活检中央核心相关的先天性肌病的家庭中确定的，并接受了基因分析；47% 的家庭中发现了 RYR1 突变。这些患者是从 34 个患有与肌肉活检中央核心相关的先天性肌病的家庭中确定的，并接受了基因分析；47% 的家庭中发现了 RYR1 突变。这些患者是从 34 个患有与肌肉活检中央核心相关的先天性肌病的家庭中确定的，并接受了基因分析；47% 的家庭中发现了 RYR1 突变。

蒂尔根等人（2001） 在 50 名欧洲患者中筛选了 RYR1 基因 C 端结构域的突变，这些患者经临床和/或组织学诊断为活检中具有中央核心的先天性肌病（中央核心疾病，CCD）。在 25 名索引患者中的 13 名中鉴定出四种新的错义突变（参见例如 180901.0012 和 180901.0019）。这些突变聚集在外显子 101 和 102 上，并取代了保守的氨基酸。在没有任何 RYR 药理学激活剂的情况下，来自携带这些 C 端 RYR1 突变的患者的淋巴母细胞表现出从细胞内储存中释放钙；与对照个体的淋巴母细胞相比，毒胡萝卜素敏感的细胞内钙储存明显较小；以及钙释放对 RYR 抑制剂丹曲林的正常敏感性。

佐尔扎托等人（2003） 鉴定出一名患有严重 CCD 的患者和她患有轻度 CCD 的母亲，她们都是杂合子，因为肌浆网钙释放通道的成孔区域存在缺失（氨基酸 4863-4869；180901.0024）。删除的氨基酸形成连接跨膜片段 M8 和 M10 的管腔环的一部分，并且在所有已知的脊椎动物 RYR1 亚型中都是保守的。携带RYR1缺失的淋巴母细胞表现出细胞内钙储存的“自发”释放，导致与对照的淋巴母细胞相比，毒胡萝卜素敏感的细胞内Ca（2+）储存显着减少。用丹曲林阻断 RYR1 可使细胞内钙储存恢复到与对照组相似的水平。

Quinlivan 等人在来自 4 个不相关家庭的 11 名患有 CMYP1A 的患者中（2003）鉴定了RYR1基因中的杂合突变（参见例如R4861H，180901.0019；R4893W，180901.0044；和Y4864C，180901.0045）。所有突变均发生在 RYR1 基因的第 3 区。该突变在 3 个家族（家族 A、B 和 C）中以常染色体显性遗传模式遗传，而该突变在家族 D 的先证者中从头发生。

Sato 等人在 4 例患有 CMYP1A 且病理诊断为均匀 1 型纤维先天性神经肌肉疾病（CNMDU1） 的日本患者中进行了研究（2008）鉴定了RYR1基因中的杂合突变（参见例如180901.0019；180901.0033-180901.0034）。1 名患者的父亲与儿子（180901.0033） 具有相同的突变，并被诊断患有 CCD（Wu et al., 2006; Tojo et al., 2000），表明 RYR1 突变可导致骨骼肌活检结果出现差异。

常染色体隐性先天性肌病 1B

Ferreiro 等人在患有常染色体隐性遗传先天性肌病 1B（CMYP1B；255320）的阿尔及利亚近亲家庭成员中，其特征是骨骼肌活检中存在多个短长度核心病变（微型核心）（2002） 鉴定了 RYR1 基因中的纯合错义突变（P3527S; 180901.0021）。家里的三名孩子在婴儿期表现出中度无力，主要是轴肌、骨盆带和手部，关节过度松弛，骨骼肌活检显示有多个小核心。3 名成年患者的新肌肉活检显示有杆状体中央核心疾病；在健康的父母中没有发现核心。

在一名 19 岁女孩中，近亲父母（家庭 1）所生，患有 CMYP1B，Jungbluth 等人（2002） 鉴定了 RYR1 基因中的纯合错义突变（V4849I; 180901.0022）。Kossugue 等人在一名 9 岁女孩中，由近​​亲父母出生，患有常染色体隐性遗传 CMYP1B，肌肉活检显示中央核心疾病（2007） 鉴定了 RYR1 基因中的纯合 V4849I 取代。

莫尼尔等人（2003） 和 Jungbluth 等人（2005） 在患有 CMYP1B 的患者中鉴定出 RYR1 基因的双等位基因突变（参见例如 180901.0025-180901.0029），表现为伴有外部眼肌麻痹的微型肌病。

莫尼尔等人（2008） 报道了一名 9 岁荷兰男孩，患有严重的常染色体隐性肌病，伴有上睑下垂和面部双瘫，与 RYR1 基因复合杂合突变相关：V4849I 和 4 bp 插入（180901.0032）。莫尼尔等人（2008） 假设由于该患者具有低效移码 RYR1 等位基因，因此与具有纯合 V4849I 突变的患者相比，所产生的表型更为严重。

Wilmshurst 等人在 17 名患者中进行了研究，这些患者均来自无关的非近亲家庭，患有 CMYP1B 且临床病理学诊断为中心核肌病（CNM）（2010） 鉴定了 RYR1 基因中的突变（参见例如 180901.0035-180901.0037）。除 3 名患者外，所有患者均发现无义和错义突变的复合杂合性，其中 3 名患者未发现第二个致病等位基因。该表型的特点是出生时发病、新生儿肌张力低下和虚弱、运动发育迟缓、眼外肌麻痹和延髓受累。除了中央核外，显着的组织病理学发现还包括多个内化核、1 型纤维优势和萎缩、相对 2 型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，尽管通常不会看到明显的核心。其中 12 名患者来自南非，单倍型分析表明某些突变等位基因存在创始人效应。这 17 名患者是从 24 名诊断为 CNM 的患者中确定的，表明 RYR1 突变可以解释这种肌病亚型。威尔姆斯赫斯特等人（2010） 假设紊乱是由兴奋收缩机制的组装紊乱和/或故障引起的。

McKie 等人在 36 个患有 CMYP1B 的家庭中，有 3 个（8.3%）表现为胎儿运动失能畸形/致死性翼状胬肉综合征（2014） 在 RYR1 基因（180901.0039-180901.0041） 中鉴定出 3 个不同的纯合无义突变或基因内缺失突变。麦基等人（2014）建议，即使在没有 RYR1 相关疾病的特定组织病理学指标的情况下，对于严重的早期致死性胎儿运动不能的病例也应该进行 RYR1 突变分析。

金-登伯勒综合症

D'Arcy 等人在一位患有 King-Denborough 综合征（KDS; 619542） 的患者中（2008） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合突变（180902.0038）。

Dowling 等人通过直接 RYR1 测序（2011） 在 4 名 KDS 患者、一名 6 岁男孩（T2203M; 180901.0014） 和 1 个家庭的 3 名成员（R2452W; 180901.0042） 中发现了杂合错义突变。在一名患有严重脊柱后侧凸、中度近端无力和远端关节松弛的患者中，Dowling 等人（2011） 鉴定了 RYR1 基因中 S2776F 突变的杂合性；然而，她的父亲也患有这种突变，但没有症状。道林等人（2011） 得出的结论是，S2776F 突变可能具有致病性，但不足以引起患者的表型。

Joseph 等人对一名患有 KDS 的 2 岁男孩进行了研究（2017） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合错义突变（R2508C; 180901.0043）。未进行功能研究。

▼ 基因型/表型相关性

曼宁等人（1998） 列出了在 MHS 和 CCD 家族中 RYR1 基因中发现的 17 个突变。他们估计，他们发现的 4 个新突变约占 MH 病例的 11%。研究前已确定的 13 个区域位于 2 个区域：N 末端区域和中央区域。他们和其他人的研究表明，基因片段 6400-6700 是一个突变热点。在 3 个密码子中分别鉴定出两种不同的氨基酸取代：614、2163 和 2458。对携带这 17 个 RYR1 突变的家系的 IVCT 数据进行的相关性分析显示，咖啡因阈值和张力值之间存在非常好的相关性，而没有相关性。在氟烷阈值和张力值之间观察到。

麦卡锡等人（2000）指出，大多数 RYR1 突变似乎聚集在 N 端氨基酸残基 35-614（称为 MH/CCD 区域-1）和位于中心的残基 2163-2458（MH/CCD 区域） -2）。在这些区域之外发现的唯一突变是与基因 I4898T（180901.0012） 高度保守的 C 末端的严重 CCD 相关的单一突变。所有 RYR1 突变都会导致蛋白质肌质部分的氨基酸取代，但位于管腔/跨膜区域的 C 末端突变除外。确定特定 RYR1 突变是否单独导致 MHS 还是 MHS 和 CCD 的可能决定因素是 RYR1 突变蛋白对激动剂的敏感性；由突变引起的异常通道门控水平；可释放的钙储存量随之减少，静息钙浓度增加；以及肌肉在维持钙稳态方面所达到的补偿水平。

罗宾逊等人（2002） 指出 15 个 RYR1 N 端突变被认为是 MHS 的病因，其中 5 个也与 CCD 有关。在一项广泛的英国人口调查中，他们在 297 例（29%） 无关 MH 易感病例中的 85 例中检测到了这 15 种突变中的 8 种，其中 53 例（18%） 中检测到了 G2434R（180901.0007）。R163C（180901.0004）、R2163H（180901.0011） 和 R2435H（180901.0003） 是与 CCD 和 MH 相关的 RYR1 突变，与单独与 MH 相关的相比，具有更严重的咖啡因和氟烷反应表型。N 末端附近的突变（R163C；G341R，180901.0006）对咖啡因反应的影响比氟烷相对更大，与中心结构域的 G2434R 相比，咖啡因：氟烷张力比显着增加。所有表型在男性中都比女性更严重，并且还受到肌肉样本大小和活力的影响。在 7 个家系（9 个个体）中观察到 RYR1 基因型与 IVCT 表型不一致，其中 5 个为假阳性，4 个为假阴性。本研究中的临床和遗传数据表明，CCD 中涉及的 RYR1 突变与 MH IVCT 表型谱的第 1 端相关。

杜克勒等人（2004） 发现，培养的人类肌管中 RYR1 基因（180901.0012） 存在 I4898T 突变（该基因位于蛋白质的 C 末端疏水性跨膜区域并导致 CCD），其 IL6 背景水平增加了 4 倍与对照组相比，在没有 RYR1 激活的情况下；具有导致 MHS 的 V2168M（180901.0013） 突变的细胞的背景 IL6 水平与对照细胞相似。此外，与对照细胞或 MHS 细胞相比，具有 CCD 突变的细胞激动剂诱导的细胞内钙释放明显减少。研究结果表明，C 端结构域的突变减少了通过 RYR1 通道释放的钙量，导致兴奋-收缩耦合发生改变。IL6 的释放，一种炎症和致热细胞因子，

莱芬科等人（2004） 回顾了 RYR1 基因突变引起的疾病中肌浆钙代谢的动态变化，并讨论了这些遗传缺陷导致不同临床和组织病理学表现的分子机制。本库斯基等人（2004） 分别回顾了 RYR1 和 RYR2 突变及其在肌肉和心脏病中的作用。

克莱因等人（2012） 指出，与先天性肌病 1A（CMYP1A；117000） 相关的显性突变大多局限于该基因的 C 末端区域，特别是区域 3，而与 MHS 相关的突变主要在基因的区域 1 和 2 中检测到。 N 端子。大多数显性突变是错义的。

▼ 群体遗传学

McCarthy 等人（2000） 指出，RYR1 G341R 突变（180901.0006） 存在于大约 6% 的爱尔兰/英国/法国家庭中，但在北欧很少见。R614C 突变（180901.0001） 在德国家庭中更为常见（9%），而 V2168M（180901.0013） 突变在瑞士家庭中常见，但在其他情况下相对较少。

莫尼尔等人（2005） 发现 RYR1 R614C 突变是法国 MHS 家庭中最常见的突变，而在英国受影响的家庭中则很少见。相比之下，G2434R（180901.0007） 和 V2168M（180901.0013） 突变是最常见的突变。分别在英国（Robinson 等人，2002 年）和瑞士（Girard 等人，2001 年）的 MHS 家庭中普遍存在，而在受影响的法国家庭中存在的水平要低得多。

▼ 动物模型

Otsu 等人在几个表现出恶性高热遗传性的猪品种中（1991）和藤井等人（1991） 鉴定了 RYR1 基因中的 1843C-T 转变，导致 arg615 到 cys（R615C） 取代。在 5 个主要品种的瘦肉、肌肉发达的猪中发现了相同的突变（参见 Harbitz 等人（1992） 的第六种），单倍型分析表明所有突变都有一个共同的起源，证明了这些动物中的创始人效应。藤井等人（1991）表明，这种突变是由育种者选择的，因为它与瘦肌肉和厚肌肉有关。猪 R615C 突变对应于在患有恶性高热的人类中发现的 R614C 突变（180901.0001）。

竹岛等人（1994） 培育出 Ryr1 基因有针对性突变的小鼠。纯合子小鼠在围产期因骨骼肌严重异常而死亡。在突变胚胎肌肉中，生理条件下对电刺激的收缩反应被完全消除。然而，除 Ryr1 之外的兰尼碱受体似乎也存在，因为对咖啡因的反应被保留。竹岛等人（1994） 得出结论，RYR1 对于肌肉成熟和兴奋-收缩耦合至关重要，并且 RYR1 在兴奋-收缩耦合过程中的功能不能被其他受体亚型替代。

竹岛等人（1995） 证明 Ryr1 缺失小鼠中残留的咖啡因激活的钙释放可能是由 Ryr3 介导的（180903）。

巴罗内等人（1998） 生成了携带 Ryr1 和 Ryr3（180903） 基因有针对性破坏的双突变小鼠。两种突变纯合小鼠的骨骼肌不会响应咖啡因或兰尼丁而收缩。此外，在膜透化后直接用微摩尔离子钙激活时，这些肌肉表现出非常低的张力，表明肌原纤维发育不良或退化。这通过收缩蛋白的生化分析得到证实。电子显微镜证实肌原纤维尺寸较小，并显示连接肌浆网中完全不存在兰尼碱受体。

车鲁等人（2006） 发现，Ryr1 基因中具有 Y522S（180901.0031） 突变纯合子的小鼠表现出骨骼缺陷，并在胚胎发育过程中或出生后不久死亡。与人类发生的这种突变相对应的杂合子小鼠容易发生恶性高热，并在暴露于异氟烷或热应激时表现出全身收缩和核心温度升高。杂合子小鼠的骨骼肌在体外表现出对咖啡因和热诱导的挛缩的敏感性增加。此外，突变的杂合表达导致 RyR1 对温度、咖啡因和电压激活的敏感性增强，但不会导致无代偿的肌浆网钙泄漏或钙储备耗尽。

达勒姆等人（2008） 发现，与野生型小鼠相比，杂合 Y522S 突变小鼠的骨骼肌表现出基础氧化应激增加，活性氧和氮物质水平增加。进一步的研究表明，活性物质是由静息肌肉中渗漏突变 RyR1 通道的钙释放增加引起的。钙的增加与活性氮的增加相结合，产生了突变渗漏通道的 S-亚硝基化，进一步增强了温度升高时的通道活性。达勒姆等人（2008） 假设了一个破坏性的前馈循环，即钙释放增加、突变通道温度敏感性增加、以及随着温度和热应激的升高肌肉收缩增加。随着时间的推移，

贝林格等人（2009） 发现 mdx 小鼠骨骼肌中的 Ryr1 通道显示出诱导性一氧化氮（NOS2A; 163730） 增加，mdx 小鼠是一种杜​​氏肌营养不良症（DMD; 310200） 模型，肌营养不良蛋白基因（DMD; 300377） 被破坏。介导半胱氨酸残基的 S-亚硝基化，从而耗尽 calstabin-1 的通道复合物（FKBP12；186945）。这导致通道渗漏，钙通量增加。这些变化与年龄有关，并且与肌肉营养不良的变化同时发生。使用 S107（一种结合 Ryr1 通道并增强结合亲和力的化合物）预防 Ryr1 的 calstabin-1 耗竭，抑制肌浆网钙渗漏，减少肌肉损伤的生化和组织学证据，改善肌肉功能，并提高 mdx 小鼠的运动表现。贝林格等人。

为了了解 RYR1 突变导致 RYR1 蛋白含量降低（例如 Q1979X）的患者的骨骼肌病理学，Elbaz 等人（2019） 构建了 Ryr1 基因外显子 36（Gln1970fsTer16） 杂合突变的小鼠模型。与野生型同窝小鼠相比，突变杂合子小鼠在运动训练前后的跑步距离较短，中位巡航速度较低。与野生型相比，突变型小鼠的趾长伸肌（EDL）（野生型的 37.6%）和比目鱼肌（野生型的 58.7%）中的 Ryr1 蛋白含量较低，基因转录水平为野生型水平的 50%。对突变小鼠 EDL 肌肉的电子显微镜研究显示，钙释放单位（CRU） 分布不均匀且形态异常，包括仅含有 2 个元素的 CRU 增加，表明钙释放位点数量减少。功能研究表明，突变小鼠的肌肉力量和去极化诱导的钙瞬变减少，分别为野生型小鼠的 20% 和 15%。由于突变小鼠的 Ryr1 蛋白含量水平在数量上比强度和峰值钙瞬时缺乏更加异常，Elbaz 等人（2019） 表明可能存在对慢性 Ryr1 蛋白缺乏的适应。

埃尔巴兹等人（2019） 生成了一个小鼠模型，其中 RYR1、外显子 36 中的 Q1970fsX16 和外显子 91 中的 A4329D 存在复合杂合突变，这些突变与在患有常染色体隐性多微核疾病的严重受影响儿童中发现的 RYR1 突变是同基因的（参见 255320）。突变小鼠肌肉中的 Ryr1 蛋白和转录物水平均降低，并且发现 Hdac4 蛋白（605314） 上调。与野生型同窝小鼠相比，突变小鼠在 18 周龄时体重较低，在 3 个月龄时自发奔跑距离和巡航速度较低。对突变肌肉的组织学检查显示，肌原纤维严重紊乱，钙释放单位（CRU）和线粒体数量减少。功能测试表明，突变的肌肉产生了较小的等长力，并且诱发的钙瞬变较小。埃尔巴兹等人（2019） 的结论是，突变小鼠重现了多微型疾病患者的临床特征，并提供了对该疾病病理机制的深入了解。

布伦南等人（2019） 建立了一种 RYR1 相关肌病（RYR1-RM） 的复合杂合小鼠模型，其中 Ryr1 的一个等位基因具有 thr4709-to-met（T4709M） 突变，相当于人类 T4706M，另一个等位基因具有 16-外显子 96 中的 bp 移码缺失。突变小鼠以预期的孟德尔频率出生，尽管少数小鼠在生命的前 3 天内死亡。存活超过 3 天的突变小鼠由于肌纤维室大幅减少而表现出体重减轻。这种疾病进展迅速，大多数小鼠在 57 天龄之前就因脊柱变化和肌肉无力引起的呼吸衰竭而死亡。突变小鼠的肌肉力量产生减少，突变肌肉的肌纤维尺寸减小，但肌肉结构得以保留。突变肌肉中 Ryr1 和 Dhpr（QDPR; 612676） 蛋白的水平降低，再加上肌肉力量产生的减少，这种降低导致突变小鼠细胞内钙动态异常。T4709M 突变纯合的 Knockin 小鼠在异氟烷暴露期间表现出潜在致命的高热反应，概括了在患有恶性高热的 RYR1-RM 患者中观察到的对挥发性麻醉剂的敏感性增强。

▼ 等位基因变异体（45 个选定示例）：

.0001 恶性高热，对 1
RYR1、ARG614CYS 的 易感性
在 35 个患有恶性高热的加拿大家庭中的 1 个家庭中，有 3 名成员（MHS1；145600），Gillard 等人（1991） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 c.1840C-T 转变，导致 arg614 到 cys（R614C） 取代，这与在患有恶性高热的猪中发现的 R615C 突变相当（参见动物模型）。在突变携带者中，先证者在手术期间经历过一次恶性高热，另外两人（她的母亲和妹妹）的肌肉活检挛缩测试呈阳性。先证者的父亲和兄弟没有携带突变，但挛缩测试呈阴性。

霍尔-柯伦等人（1993） 没有在 100 个患有恶性高热的英国家庭中发现 R614C 突变，这表明这种突变在英国人口中的患病率不到 3%。作者得出的结论是，按照 Otsu 等人的建议，对 R614C 进行症状前检测（1992），对英国民众来说没有实用性。

在一个患有 MHS 的德国家庭中，Deufel 等人（1995） 在受影响的个体中鉴定出纯合性或杂合性的 R614C 突变。杂合子和 1 名纯合子个体的体外挛缩试验（IVCT） 表型相似（408）。该突变存在于该家族的两种不同单倍型上。此外，该家族不同分支的 3 名 MHS 个体并未携带 R614C 突变；这些受影响个体的 IVCT 结果与携带 R614C 突变的个体没有差异。作者认为，这些结果可能对突变的致病作用以及 RYR1 基因本身在人类恶性高热易感性中的作用提出质疑，至少在某些情况下是这样。

法格伦德等人（1994, 1995） 在 41 个患有 MHS 的瑞典家庭中发现了 3 个 R614C 突变，但在 48 个丹麦家庭中没有发现 R614C 突变。

法格伦德等人（1997） 报道了 2 个家族，其中 MH 易感性和 R614C 突变之间分别存在 1 和 3 个个体的重组。他们认为，这些发现使得有必要重新考虑体外挛缩试验（IVCT） 的特异性和/或 R614C 在一些表现出这种突变的家族中作为 MH 易感性原因的作用。

变体函数

大津等人（1994） 设计了实验以从生理学角度证明 R614C 突变会改变兰尼碱受体功能。他们通过转染相应的 cDNA 来估计表达正常或突变兰尼碱受体的成肌细胞中细胞质钙离子对氟烷和咖啡因的反应。暴露于临床剂量的氟烷导致表达突变型受体的细胞中钙离子快速增加，而在表达野生型受体的细胞中没有观察到钙离子变化。

.0002 恶性高热，对 1
RYR1、GLY248ARG 的易感性

在 2 名患有恶性高热的同胞（TJ 和 SJ，家族 39）中（MHS1；145600），Gillard 等人（1992） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合性 G 到 A 转变，导致 gly248 到 arg（G248R） 取代。通过 PCR 扩增然后直接测序来鉴定突变。先证者 TJ 在接受扁桃体切除术时经历了一次恶性高热，并且还出现肌肉痉挛。

.0003 先天性肌病 1A，常染色体显性遗传，易患恶性高热
RYR1，ARG2435HIS
在患有先天性肌病 1A（CMYP1A；117000）的加拿大大家族的受影响成员中，骨骼肌活检显示为中央核心疾病，Zhang 等人（1993） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 c.7301G-A 转变，导致 arg2434 到 hiss（ARG2434HIS） 取代。这似乎是一种“私人”突变，因为它仅限于所测试的 100 多个加拿大 CCD 和 MHS 家族中的这个单一大家族。Shuaib 等人之前曾报道过该家庭的一些成员（1987） 患有轻度肌病、肌肉活检的中央核心以及对恶性高热的易感性。

里克特等人（1997） 根据基于 Phillips 等人的校正序列数据修改的氨基酸编号，将该突变称为 arg2435-to-his（R2435H）（1996）。

.0004 恶性高热，易感性，1
先天性肌病 1A，常染色体显性，易患恶性高热，包括
RYR1、ARG163CYS
在 2 个无关家族（2T 和 D15）的受影响成员中，易患恶性高热（MHS1；14）第5600章）等人（1993） 鉴定了 RYR1 基因中 c.487C-T 转变的杂合性，导致 arg163 到 cys（R163C） 取代。在 2T 家族中，一些人也有先天性肌病（CMYP1A；117000）的表现，骨骼肌活检显示有中央核心。

奥布莱恩等人（1995）报道了一个家庭，其中2名通过体外挛缩试验诊断为MHS的成员被发现为R163C突变杂合子，但另外2名同样诊断为MHS的成员没有该突变。参考了其他家族，其中主要表型不与 arg614-to-cys（R614C；180901.0001）或 gly341-to-arg（G341R；180901.0006）突变共分离。

法格伦德等人（1994, 1995） 在 48 个患有 MHS 的丹麦家庭中发现了 1 个杂合 R163C 突变，但在 41 个瑞典家庭中却没有发现。

托宾等人（2001） 在一名患有 MHS 的 12 岁男孩中发现了杂合 R163C 突变。患者的父亲也携带该突变。该男孩在肱骨骨折复位手术期间经历了一次 MH 发作，随后康复；8个月后，他在参加一场足球比赛后死亡，当时环境温度约为 80 华氏度，明显中暑（直肠温度高于 108 华氏度）。

.0005 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1，ILE403MET
来自意大利家庭（4T） 的 2 名受影响兄弟患有先天性肌病 1A（CMYP1A；117000），并且骨骼肌活检显示中央核心，Quane 等人（1993） 证明了 RYR1 基因中 c.1209C-G 颠换的杂合性，导致 ile403-to-met 取代（I403M）。这对同胞从临床正常的父亲那里遗传了这种突变，而父亲无法进行活检。

.0006 恶性高热，对 1
RYR1、GLY341ARG 的 易感性
在来自 3 个不相关家族的具有恶性高热易感性的受影响个体中（MHS1；145600），Quane 等人（1994） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 c.1021G-A 转变，导致 gly341 到 arg（G341R） 的取代。作者认为，G341R 突变可能是白种人所有 MHS 病例中大约 10% 的原因。然而，法格伦德等人（1996） 在 89 个患有 MHS 的瑞典和丹麦家庭中，只有 1 个发现了这种突变。

阿莱斯特罗姆等人（1995）使用扩增产生的限制性位点（ACRS）技术来检测G341R突变。该方法快速有效地区分有突变的纯合子、杂合子和无突变的纯合子。

阿德奥昆等人（1997） 报道了一个大家族，其中 G341R 突变并未表现出与 MHS 完全共分离：该家族中 12 个个体中只有 7 个发生了这种突变，通过体外挛缩试验（IVCT） 证明对 MH 敏感，并且易感性遗传自纯合野生型 c.1021G 的父母，以及杂合子的父母。

先生等人（1998） 发现 2 个家族的 13 个 G341R 突变携带者中有 9 个的血清肌酸激酶水平升高（高达正常上限的 6 倍）。所有患者的神经系统检查和肌肉组织学检查均正常。第三个家族没有表现出肌酸激酶水平升高。作者认为，G341R 突变可能是无症状个体血清肌酸激酶慢性升高的原因。

鉴于 G341R 突变是欧洲人群恶性高热的常见原因，Stewart 等人（1998） 在因恶性高热家族史或个人史而筛查的 114 名北美个体中没有发现突变。

.0007 恶性高热，对 1
RYR1、GLY2434ARG 的 易感性
在来自 104 个不相关家庭中的 4 个具有恶性高热易感性的受影响个体中（MHS1；145600），Keating 等人（1994） 鉴定了 RYR1 基因中由 c.7297G-A 转变引起的杂合性 gly2433 至 arg（GLY2433ARG） 变化。作者指出，该突变与 R2434H 突变（180901.0003） 相邻，这可能表明 RYR1 基因中存在 MHS 和/或中央核心疾病（CMYP1A; 117000） 突变发生的第二个簇。

根据 Phillips 等人的说法，在由人类 RYR1 的校正序列数据提供的氨基酸编号系统中（1996），该突变被 Richter 等人称为 G2434R（1997）。功能研究表明，G2434R 突变增强了 RYR1 对钙和咖啡因激活浓度的敏感性。与此同时，对钙和钙调蛋白抑制浓度的敏感性降低，将突变的钙释放通道转变为超兴奋状态。

.0008 恶性高热，易感，1
RYR1，ARG2458CYS
在具有恶性高热易感性的家庭中（MHS1；145600），Manning 等人（1998） 报告了 RYR1 基因中的 2 个新突变：杂合 c.7372C-T 转变，导致 arg2458-to-cys（R2458C） 取代，以及杂合 c.7373G-A 转变，导致 arg2458-to-cys（R2458C） 取代。 -他的（R2458H；180901.0009）替换。这两个变化都发生在 RYR1 基因中央区域的 CpG 二核苷酸处。在瑞士血统和意大利血统中观察到 R2458C 突变；R2458H突变是在法国血统中发现的。两种突变均与恶性高热易感性表型或 MH 模棱两可（MHE） 表型分离。作者指出，这些突变代表了当时报道的 RYR1 基因中最多的 C 端突变。

.0009 恶性高热，易感，1
RYR1，ARG2458HIS
参见 180901.0008 和 Manning 等人（1998）。

.0010 恶性高热，对 1
RYR1、ARG2163CYS 的易感性
在 2 个不相关的家族（D1 和 D2）中，Manning 等人（1998） 证明患有恶性高热的成员（MHS1; 145600） 在 RYR1 基因中具有杂合 c.6487C-T 转变，导致 arg2163 到 cys（R2163C） 取代。

.0011 恶性高热，易感性，1
RYR1，ARG2163HIS
在患有 MHS（145600） 的意大利母女（家庭 It2）中，Manning 等人（1998） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 c.6488G-A 转换，导致 arg2163 到 cys（R2163C） 取代。Tegazzin 等人对这个家庭进行了研究（1994）。先证者在出现 MH 危象之前曾在全身麻醉下接受过 8 次外科手术。此前有 6 次使用了 MH 触发麻醉剂。对母亲肌肉活检的组织学检查显示，1 型纤维占主导地位，许多纤维中都存在中央核心。她和她的女儿都没有先天性肌病的症状。

.0012 先天性肌病 1A，常染色体显性遗传，易患恶性高热
RYR1，ILE4898THR
Lynch 等人在墨西哥的一个大型家族中，其中 4 代受影响的成员患有与肌肉活检中央核心相关的常染色体显性先天性肌病 1A（CMYP1A；117000）（1999） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 c.14693T-C 转换，导致 RYR1 蛋白 C 端跨膜区出现 ile4898 至 thr（I4898T） 突变。在接受测试的 2 名家庭成员中，也存在恶性高热。林奇等人（1999） 指出，所有先前报道的 RYR1 突变都位于蛋白质的细胞质 N 末端或中央细胞质区域。将 I4898T 突变引入兔 RYR1 cDNA 并在 HEK293 细胞中表达，导致对激动剂氟烷和咖啡因的反应消失。然而，正常和突变 RYR1 cDNA 以 1:1 的比例共表达，产生具有正常氟烷和咖啡因敏感性的 RYR1 通道，但 Ca（2+） 释放的最大水平降低了 67%。[3H]利阿诺定 的结合表明杂合通道被浓度低于正常值 4 倍的 Ca（2+） 激活。共转染细胞的单细胞分析显示，静息细胞质Ca（2+）水平显着升高，管腔Ca（2+）水平显着降低。这些数据表明存在泄漏通道，可能是由于通道激活所需的 Ca（2+） 浓度降低所致。与其他 2 个共表达突变/正常通道的比较表明，I4898T 突变产生了已研究的最异常的 RYR1 通道之一，

蒂尔根等人（2001） 在 25 个不相关的 CMYP1A 个体中，有 3 个发现了由 c.14693T-C 转变引起的 I4898T 突变。异亮氨酸残基高度保守，位于蛋白质的 C 端疏水性跨膜区域。

Monnier 等人在 2 名患有 CMYP1A 的家庭成员（CCD05） 和一名无关患者（CCD11） 中（2001） 在 RYR1 基因的外显子 102 中发现了杂合 I4898T 突变。

变体函数

阿维拉等人（2001） 在 Ryr1 敲除小鼠的骨骼肌管中表达了类似的兔突变（I4897T）。他们发现，肌管中 I4897T 的纯合表达导致肌膜兴奋与电压门控肌浆网（SR） 钙离子释放完全解偶联，而不会显着改变静息胞浆钙离子水平、肌浆网钙离子含量或 Ryr1 介导的肌浆网钙离子增强。二氢吡啶受体（DHPR）通道活性。I4897T 和野生型 Ryr1 的共表达导致电压门控 SR 钙离子释放减少 60%，同样不改变静息胞质钙离子水平、SR 钙离子含量或 DHPR 通道活性。

.0013 恶性高热，易感性，1 种
先天性肌病 1A，常染色体显性，包括
RYR1、VAL2168MET
在来自 8 个患有恶性高热的瑞士家庭（MHS1；145600） 的受影响个体中，Manning 等人（1998） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合性 G 至 A 变化，导致 val2168 至met（V2168M） 替换。

莫尼尔等人（2001） 在一名患有先天性肌病 1A（CMYP1A; 117000） 的 52 岁患者（CCD14） 中发现了由 RYR1 基因外显子 39 中的 c.6502G-A 转变引起的杂合 V2168M 突变。她在婴儿期有轻度骨科问题、轻度近端肌肉无力和肌肉活检核心病史。

.0014 恶性高热，易感 1
KING-DENBOROUGH 综合征，包括
RYR1、THR2206MET
恶性高热，易感 1

在患有恶性高热的家庭成员中（MHS1；145600），Manning 等人（1998） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 c.6617C-T 转换，导致 thr2206 至met（T2206M） 取代。

韦纳等人（2002） 在 MHS 患者中发现了 T2206M 突变。来自具有 T2206M 突变的个体的肌管具有细胞内钙浓度对 4-氯间甲酚和咖啡因的异常反应。在肌管中，4-氯间甲酚和咖啡因的 EC50 显着降低，表明该突变是恶性高热的致病因素。

金-登伯勒综合症

Dowling 等人在一名患有 King-Denborough 综合征（KDS; 619542） 的 6 岁男孩（患者 1）中进行了研究（2011） 鉴定了 RYR1 基因外显子 40 中 c.6617C-T 转变的杂合性，导致 T2206M 取代。该突变是通过 RYR1 基因测序鉴定的。患者肌肉组织的蛋白质印迹分析显示，与对照相比，RyR1 蛋白水平降低了 84%。

.0015 恶性高热，易感，1
RYR1，THR4826ILE
Brown 等人（2000） 报道了一个大型毛利人谱系，其中包括 5 名经历过恶性高热临床发作（MHS1; 145600） 的先证者和 130 名通过体外挛缩测试（IVCT） 诊断的成员。对来自该谱系的受影响个体的 RYR1 cDNA 进行测序，发现了一个新的杂合 c.14477C-T 转换，导致骨骼肌兰尼碱受体 C 端区域/跨膜环中的 thr4826 到 ile（T4826I） 取代。这是 RYR1 C 末端区域的第一个突变，仅与 MHS 相关。

.0016 先天性肌病 1A，常染色体显性遗传，易患恶性高热
RYR1，TYR4796CYS
Monnier 等人在一个患有先天性肌病 1A（CMYP1A; 117000） 的 3 代法国家庭的 5 名受影响成员中（2000） 鉴定了 RYR1 基因外显子 100 中的杂合 c.14387G-A 转变，导致 RYR1 蛋白 C 端通道形成结构域中 tyr4796 至 cys（Y4796C） 取代。突变型 RYR1 cDNA 在兔 HEK293 细胞中的表达产生了咖啡因敏感性增加的通道，细胞静息细胞质 Ca（2+） 水平增加，并且 Ca（2+） 释放的最大水平显着降低，表明 Ca（2+） 释放率增加。 2+） 突变体通道中的泄漏。作者推测，由此导致的肌浆 Ca（2+） 浓度慢性升高可能是该家族出现严重表型的原因。单倍型分析表明该突变在先证者中从头出现。

.0017 恶性高热，对 1
RYR1、GLU2347DEL 的 易感性
在 2 个患有恶性高热的不相关家庭的受影响成员中（MHS1；145600），Sambuughin 等人（2001） 在 RYR1 基因的外显子 44 中发现了一个杂合的 3-bp 缺失（GGA），导致 2347 位保守的谷氨酸缺失。glu2347 的缺失伴随着异常大的电诱发收缩张力。 MH 阳性者的体外诊断药理学挛缩试验表明，即使在没有药物的情况下，这种缺失也会导致骨骼肌钙调节的改变。

.0018 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1，9-BP DEL，NT12640
在患有常染色体显性先天性肌病 1A（CMYP1A；117000） 的 4 代家庭（CCD10） 的受影响成员中，Monnier 等人（2001） 在 RYR1 基因的外显子 91 中鉴定出杂合的 9-bp 缺失（氨基酸 12640-12648、12640delCGCCAGTTC），从转录本中消除了 arg4214、gln4215 和 phe4216 的密码子。作者指出，这 3 个氨基酸在所有 3 个人类 RYR 基因中都是保守的。

.0019 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1，ARG4861HIS Tilgen
等人在 25 名不相关的患有先天性肌病 1A（CMYP1A；117000）的个体中，有 7 名在肌肉活检中具有中央核心（2001） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 c.14582G-A 转变，导致蛋白质 C 末端区域高度保守的残基处 arg4861 到 his（R4861H） 取代。

Monnier 等人在 2 个不相关家庭（CCD07 和 CCD15）的受影响成员和一名患有 CMYP1A 的不相关患者（CCD09）中（2001） 在 RYR1 基因的外显子 101 中发现了杂合的 R4861H 突变。该突变在患者 CCD09 中从头发生。

昆利文等人（2003） 在一名患有 CMYP1A 的 11 岁男孩（D 家族）的 RYR1 基因外显子 101 中发现了从头杂合的 R4861H 突变。没有对该变体进行功能研究。作为婴儿，他患有肌张力低下且喂养不良。后来他表现出运动发育迟缓、无法孤立行走、先天性髋关节脱位、脊柱前凸和上肢受累。

佐藤等人（2008） 在一名 6 个月大的日本男孩（患者 2）中鉴定出 R4861H 突变的杂合性，其 CMYP1A 表现为“具有均匀 1 型纤维的先天性神经肌肉疾病”（CNMDU1）。他的吸吮不良、肌肉无力、关节挛缩，骨骼肌活检显示 99.9% 为 1 型肌纤维。

.0020 移至 180901.0012

.0021 先天性肌病 1B，常染色体隐性遗传
RYR1，PRO3527SER
Ferreiro 等人在患有常染色体隐性遗传先天性肌病 1B（CMYP1B；255320）的阿尔及利亚近亲家庭（家族 1）的受影响成员中，其特征是两种肌纤维类型中存在多个短长度核心病变（小核心）（2002） 鉴定了 RYR1 基因外显子 71 中 c.10579C-T 转变的纯合性，导致 pro3527 到 Ser（P3527S） 的取代。家里的三名孩子在婴儿期表现出中度无力，主要是轴肌、骨盆带和手部，关节过度松弛，手部受累，骨骼肌活检显示多处小核。3 名成年患者的新肌肉活检显示有杆状体中央核心疾病；在健康的父母中没有发现核心。

.0022 先天性肌病 1B，常染色体隐性
RYR1，VAL4849ILE
一名 19 岁女孩，由近亲父母（家庭 1）出生，患有常染色体隐性先天性肌病 1B（CMYP1B；255320），肌肉活检显示多微核和核心， Jungbluth 等人证实了与 RYR1 位点的连锁（2002） 鉴定了 RYR1 基因外显子 101 中的纯合 c.14545G-A 转换，导致 val4849 到 ile（V4849I） 取代。

Kossugue 等人在一名 9 岁女孩中，由近​​亲父母出生，患有常染色体隐性遗传 CMYP1B，肌肉活检显示中央核心疾病（2007） 鉴定了 RYR1 基因中的纯合 V4849I 取代。

莫尼尔等人（2008） 报道了一名 9 岁荷兰男孩，患有严重的常染色体隐性肌病，伴有上睑下垂和面部双瘫，与 RYR1 基因复合杂合突变相关：V4849I 和 4 bp 插入（180901.0032）。该患者患有严重的新生儿肌张力低下、运动发育迟缓、肌萎缩、脊柱后侧凸，4岁时需要通气辅助，并且从未能够行走。一位姐妹在 5 岁时死于肌病性呼吸功能不全。莫尼尔等人（2008） 假设由于该患者具有低效移码 RYR1 等位基因，因此与具有纯合 V4849I 突变的患者相比，所产生的表型更为严重。

.0023 恶性高热，对 1
RYR1、ARG2676TRP 和 THR2787SER 的 易感性
在易受恶性高热影响的家庭成员中（MHS1；145600），Guis 等人（2004） 鉴定了同一等位基因上 RYR1 基因中 2 个突变的杂合性：外显子 50 中的 c.8026C-T 转变，导致 arg2676 至 trp（R2676W） 取代，以及 50 号外显子中的 c.8160C-G 颠换。外显子 53，导致 thr2787 替换为 Ser（T2787S）。受影响的家庭成员具有不寻常的临床表型，包括无临床肌肉受累的多微型肌病。吉斯等人（2004）表明R2676W突变是导致MHS的候选突变，而T2787S突变是导致组织学多微核的“继发性加重”突变。

.0024 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1，18-BP DEL，NT14588
在先天性肌病 1A 患者（CMYP1A；117000） 的 DNA 中，Zorzato 等人（2003） 检测到 RYR1 基因外显子 101 中核苷酸 14588 至 14606 的杂合缺失。在患者轻度受影响的母亲中也检测到了这种缺失。预计该缺失会导致 7 个氨基酸（4863-4869，FYNKSED）的缺失，并在肌浆网钙释放通道的成孔区域插入一个新的酪氨酸残基。重组 RYR1 肽的异源表达及其膜拓扑分析表明，删除的氨基酸位于连接跨膜片段 M8 和 M10 的管腔环中。

.0025 先天性肌病 1B，常染色体隐性遗传
RYR1，119-BP INS
在一名 17 岁突尼斯男孩中，他是表亲父母所生，患有先天性肌病 1B（CMYP1B；255320），表现为伴有眼肌麻痹的多微小核疾病，Monnier 等人等人（2003） 鉴定了 RYR1 基因第 14646 位处的纯合 119 bp 插入以及插入片段 +1 位处的 A 到 G 转换，导致插入位点下游最后 94 个氨基酸发生移码，并且提前终止密码子。该突变被命名为 14646+2.99 kb A-to-G，导致骨骼肌中正常 RYR1 转录本减少 90%。该突变在类淋巴母细胞中不表达，表明存在组织特异性剪接机制。

.0026 先天性肌病 1B，常染色体隐性
RYR1，ARG109TRP
在 2 名患有先天性肌病 1B（CMYP1B；255320）的同胞中，表现为伴有外眼肌麻痹的小核肌病，Jungbluth 等人（2005） 在 RYR1 基因的外显子 4 中发现了 c.325C-T 转换，导致高度保守区域中的 arg109 到 trp（R109W） 取代。cDNA分析显示该突变是纯合的，但基因组DNA显示是杂合的。荣格布鲁斯等人（2005） 假设第二个等位基因要么不表达，要么被删除，可能表明启动子突变或大缺失。单倍型分析和未受影响的父母携带者状态与双等位基因突变和常染色体隐性遗传一致。

克莱因等人（2012） 重新分析了其中一名患者（即 41 号患者），并发现了额外的错义和无义突变。

.0027 先天性肌病 1B，常染色体隐性
RYR1，MET2423LYS
在 3 名患有先天性肌病 1B（CMYP1B；255320） 的同胞中，表现为伴有外部眼肌麻痹的小核肌病，最初由 Swash 和 Schwartz（1981）、Jungbluth 等人报道（2005） 在 RYR1 基因的外显子 45 中发现了 c.7268T-A 颠换，导致高度保守区域中的 met2423 替换为 lys。cDNA分析显示该突变是纯合的，但基因组DNA显示是杂合的。荣格布鲁斯等人（2005） 假设第二个等位基因要么不表达，要么被删除，可能表明启动子突变或大缺失。单倍型分析和未受影响的父母携带者状态与双等位基因突变和常染色体隐性遗传一致。

克莱因等人（2012） 重新分析了其中一名患者（即 44 号患者），并发现了与 M2423 等位基因反式的 W661X 突变。

.0028 先天性肌病 1B，常染色体隐性
RYR1，IVS99AS，AT，-2
在患有先天性肌病 1B（CMYP1B；255320） 的 2 名同胞（家族 5）中，表现为伴有外眼肌麻痹的小核肌病，Jungbluth 等人（2005） 鉴定了 RYR1 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 99（c.14365-2A-T） 中的 A-T 颠换，导致剪接位点突变，以及内含子 99 中的 c.10349C-T 转变。外显子 68，导致 ser3450 替换为 phe（S3450F）（180901.0029）。

.0029 先天性肌病 1B，常染色体隐性
RYR1，SER3450PHE
用于讨论 Jungbluth 等人在 2 位患有先天性肌病 1B（CMYP1B；255320） 的同胞中发现的 RYR1 基因中的 ser3450-to-phe（S3450F） 突变（2005），参见 180901.0028。

.0030 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1，THR4637ALA
在患有常染色体显性先天性肌病 1A（CMYP1A；117000） 的大家族中受影响的成员中，Scacheri 等人（2000） 鉴定了 RYR1 基因外显子 95 中的杂合 c.13996A-G 转变，导致跨膜结构域内 thr4637 至 ala（T4637A） 取代。2 名受影响个体的骨骼肌活检显示，85% 以上的肌纤维中存在中央核心，5% 至 25% 的肌纤维中存在线虫棒。

.0031 恶性高热，易感性，1
RYR1，TYR522SER
在患有恶性高热的法国家庭的受影响成员中（MHS1；145600），Quane 等人（1994） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 c.1565A-C 颠换，导致 tyr522 到 Ser（Y522S） 取代。该家族 2 名患者的骨骼肌活检显示中央核心，但没有肌病的临床特征。

.0032 先天性肌病 1B，常染色体隐性遗传
RYR1，4-BP INS，1742ATCA
一名 9 岁荷兰男孩患有严重的常染色体隐性先天性肌病 1B（CMYP1B；255320），Monnier 等人（2008） 检测到 RYR1 基因中的复合杂合突变：V4849I（180901.0022） 和 4 bp 插入（c.1742insATCA）。该患者患有严重的新生儿肌张力低下、运动发育迟缓、肌萎缩、脊柱后侧凸，4岁时需要通气辅助，并且从未能够行走。一位姐妹在 5 岁时死于肌病性呼吸功能不全。预计 4 bp 插入会导致过早终止密码子和不稳定的截短蛋白质。

.0033 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1，2-BP DEL/2-BP INS，NT14761
在一名患有先天性肌病 1A（CMYP1A；117000） 的 11 岁日本患者中，Sato 等人（2008） 在 RYR1 基因的外显子 102 中鉴定出杂合的 2-bp 缺失/2-bp 插入（c.14761delTTinsAC），导致 phe4921 到 thr（F4921T） 替换。该患者的运动里程碑延迟，近端肌肉无力，肌肉活检显示 1 型纤维均匀。该患者受影响的父亲携带相同的突变（Wu et al., 2006），在肌肉活检中显示出典型的中央核心。东条等人此前曾报道过该家庭（2000）。

.0034 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1，20-BP DEL，NT13013
在一名患有先天性肌病 1A（CMYP1A；117000） 的 8 岁日本患者（P1） 中，Sato 等人（2008） 鉴定了从 RYR1 基因的外显子 91 开始的杂合 20 bp 缺失，并预测会导致提前终止并从蛋白质（Ala4338fs） 的 C 末端去除 464 个残基。

.0035 先天性肌病 1B、常染色体隐性遗传
RYR1、2-BP DEL、5726AG 和 MET3081THR
Wilmshurst 等人在 1 名患有严重常染色体隐性先天性肌病 1B（CMYP1B；255320） 的南非患者（患者 1）中（2010） 鉴定了 RYR1 基因中含有复杂突变的 2 个等位基因的复合杂合性：1 个等位基因在外显子 35 中携带 2-bp 缺失（5726delAG），在外显子 63 中携带 9242T-C 转换，导致 met3081 到 thr（ M3081T） 替换，另一个等位基因携带剪接位点突变和 V4842M 替换（180901.0036）。2 bp del/M3081T 等位基因也在 12 号患者（也是南非人）中发现，但未发现第二个等位基因的突变。单倍型分析表明南非人口中存在创始人效应。该表型的特点是出生时发病、新生儿肌张力低下和虚弱、运动发育迟缓、眼外肌麻痹和延髓受累。

.0036 先天性肌病 1B、常染色体隐性遗传
RYR1、IVS68AS、CG、-6 和 VAL4842MET
Wilmshurst 等人在 11 名患有严重常染色体隐性先天性肌病 1B（CMYP1B; 255320） 的南非患者中进行了研究（2010） 发现了一个常见的复杂等位基因，其中包含 RYR1 基因中的 2 个突变：内含子 68（10348-6C-G） 中的 C-G 颠换和外显子 101 中的 14524G-A 转换，导致 val4842-to-遇到（V4842M）替换。剪接位点突变导致产生异常转录本，其中包含内含子 68 并引入过早终止密码子（His3449ins33fsTer54），但该突变的外显率不完全，导致剪接和未剪接转录本均表达（Monnier 等人， 2008）。威尔姆斯赫斯特等人（2010） 假设该等位基因通过 2 个相互关联的机制决定表型：通过减少 RYR1 蛋白的量和通过对残留蛋白的 V4842M 取代。单倍型分析表明南非人群中存在创始人效应，但 Monnier 等人（2008） 还在 2 位来自智利的患有严重新生儿肌张力低下的同胞中发现了这种情况。除了11名患者中的1名之外，所有患者对于该等位基因和影响RYR1基因的另一个致病性等位基因都是复合杂合的（参见例如180901.0035和180901.0037）。该表型的特点是出生时发病、新生儿肌张力低下和虚弱、运动发育迟缓、眼外肌麻痹和延髓受累。组织病理学结果包括中央核、多个内化核、1 型纤维优势和营养不足、相对 2 型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，但通常不会看到明显的核心（2008） 还在 2 位来自智利的患有严重新生儿肌张力低下的同胞中发现了这种情况。除了11名患者中的1名之外，所有患者对于该等位基因和影响RYR1基因的另一个致病性等位基因都是复合杂合的（参见例如180901.0035和180901.0037）。该表型的特点是出生时发病、新生儿肌张力低下和虚弱、运动发育迟缓、眼外肌麻痹和延髓受累。组织病理学结果包括中央核、多个内化核、1 型纤维优势和营养不足、相对 2 型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，但通常不会看到明显的核心（2008） 还在 2 位来自智利的患有严重新生儿肌张力低下的同胞中发现了这种情况。除了11名患者中的1名之外，所有患者对于该等位基因和影响RYR1基因的另一个致病性等位基因都是复合杂合的（参见例如180901.0035和180901.0037）。该表型的特点是出生时发病、新生儿肌张力低下和虚弱、运动发育迟缓、眼外肌麻痹和延髓受累。组织病理学结果包括中央核、多个内化核、1 型纤维优势和营养不足、相对 2 型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，但通常不会看到明显的核心。除了11名患者中的1名之外，所有患者对于该等位基因和影响RYR1基因的另一个致病性等位基因都是复合杂合的（参见例如180901.0035和180901.0037）。该表型的特点是出生时发病、新生儿肌张力低下和虚弱、运动发育迟缓、眼外肌麻痹和延髓受累。组织病理学结果包括中央核、多个内化核、1 型纤维优势和营养不足、相对 2 型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，但通常不会看到明显的核心。除了11名患者中的1名之外，所有患者对于该等位基因和影响RYR1基因的另一个致病性等位基因都是复合杂合的（参见例如180901.0035和180901.0037）。该表型的特点是出生时发病、新生儿肌张力低下和虚弱、运动发育迟缓、眼外肌麻痹和延髓受累。组织病理学结果包括中央核、多个内化核、1 型纤维优势和营养不足、相对 2 型肥大以及电子显微镜分析中的氧化异常，但通常不会看到明显的核心。

.0037 先天性肌病 1B、常染色体隐性遗传
RYR1、2-BP DEL、8342TA 和 HIS3981TYR
Wilmshurst 等人在 3 名患有严重常染色体隐性先天性肌病 1B（CMYP1B; 255320） 的南非患者中（2010） 鉴定了 RYR1 基因中含有复杂突变的 2 个等位基因的复合杂合性：1 个等位基因在外显子 53（8342delTA） 中携带 2-bp 缺失，在外显子 87 中携带 11941C-T 转换，导致 his3981 到 tyr（ H3981Y） 替换，另一个等位基因携带剪接位点突变和 V4842M 替换（180901.0036）。单倍型分析表明南非人口中存在创始人效应。该表型的特点是出生时发病、新生儿肌张力低下和虚弱、运动发育迟缓、眼外肌麻痹和延髓受累。组织病理学结果包括中央核、多个内化核、1 型纤维优势和营养不足，

.0038 金-登堡综合症
RYR1，LYS33GLU
D'Arcy 等人对一名患有 King-Denborough 综合征（KDS; 619542） 的 27 岁女性进行了研究（2008） 鉴定了 RYR1 基因外显子 2 中的杂合 c.97A-G 转变，导致高度保守残基处的 lys33 至 glu（K33E） 取代。该突变不存在于其他家庭成员或 200 名正常对照中。她在怀孕后足月出生，并发胎动减少和臀位。出生时，她被发现患有肌张力低下、上睑下垂、高腭弓、人中突出和舟状头畸形。父亲和祖父患有先天性上睑下垂，但没有其他神经肌肉疾病的迹象。她在 2 岁和 9 岁时接受了上睑下垂手术，没有出现并发症。随着年龄的增长，面部和近端肢体无力变得更加明显，她出现脊柱后侧凸、中面部平坦的肌病面容、突出的小柱和蹼颈。肌电图显示肌病，血清肌酸激酶升高。15 岁时，她在脊柱侧弯修复手术中出现体温过高，随后的肌肉测试证实她对恶性体温过高有易感性。

.0039 先天性肌病 1B，常染色体隐性
RYR1，ARG2241TER（rs200563280）
在荷兰近亲父母所生的 6 个胎儿中，患有先天性肌病 1B（CMYP1B；255320），表现为致命的胎儿运动不能，McKie 等人（2014） 鉴定了 RYR1 基因中的纯合 c.6721C-T 转换（c.6721C-T, NM_000540.2），导致 arg2241 到 ter（R2241X） 取代。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与该家族中的疾病分离。在外显子组变异服务器数据库的 6,503 个基因型中的 1 个中发现了杂合 c.6721C-T 转换（rs200563280）。

.0040 先天性肌病 1B，常染色体隐性遗传
RYR1，27-BP DEL，NT2097
巴基斯坦近亲父母所生的 2 个胎儿患有先天性肌病 1B（CMYP1B；255320），表现为致命性胎儿运动不能，McKie 等人（2014） 在 RYR1 基因中发现了一个纯合 27-bp 缺失（c.2097_2123del, NM_000540.2），它从 SPRY2 结构域中删除了 9 个保守氨基酸，并用 asp（glu699_gly707del） 取代了 glu699。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。该家族是 36 个具有相似致死表型且接受了 RYR1 基因直接测序的家族之一。没有对该变体进行功能研究。

.0041 先天性肌病 1B，常染色体隐性
RYR1，3-BP DEL，7043GAG（rs121918596）
巴勒斯坦近亲父母怀有的 2 个胎儿患有先天性肌病 1B（CMYP1B；255320），表现为致命的胎儿运动不能，McKie 等人（2014） 在 RYR1 基因中发现了一个纯合 3-bp 缺失（c.7043_7045delGAG, NM_000540.2），导致保守残基 glu2347（E2347del） 缺失。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。该家族是 36 个具有相似表型且接受了 RYR1 基因直接测序的家族之一。没有对该变体进行功能研究。不同的 3 bp 缺失会导致相同残基（180901.0017） 的缺失。

.0042 KING-Denborough 综合征
RYR1、ARG2452TRP
在一名患有 King-Denborough 综合征（KDS; 619542） 的 14 岁先证者（患者 2）中，Dowling 等人（2011） 鉴定了 RYR1 基因外显子 46 中 c.7354C-T 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 arg2452 至 trp（R2452W） 取代。通过 RYR1 基因测序发现的突变也在男孩有症状的母亲和兄弟姐妹中被发现。

.0043 KING-DENBOROUGH 综合征
RYR1，ARG2508CYS
对于一名患有 King-Denborough 综合征（KDS; 619542） 的 2 岁男孩，Joseph 等人（2017） 鉴定了 RYR1 基因中 c.7522C-T 转变的杂合性，导致 arg2508 到 cys（R2508C） 取代。该突变是通过 RYR1 基因测序鉴定的。未进行功能研究。

.0044 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1，ARG4893TRP

在患有常染色体显性先天性肌病 1A（CMYP1A；117000） 的 2 个无关家族（CCD04 和 CCD08）的受影响成员中，Monnier 等人（2001） 在 RYR1 基因的外显子 102 中发现了一个杂合的 c.14677C-T 转换，导致 C 端结构域中的 arg4893 到 trp（R4893W） 取代。

Quinlivan 等人在具有 CMYP1A 的 2 代亚洲家庭（B 族）的 3 名成员中（2003） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合 R4893W 突变。突变发生在 C 末端的第 3 区。

.0045 先天性肌病 1A，常染色体显性
RYR1、TYR4864CYS

来自 2 代家族（C 家族）的 4 名受影响个体患有常染色体显性先天性肌病 1A（CMYP1A；117000），Quinlivan 等人（2003） 鉴定了 RYR1 基因中的杂合突变，导致外显子 102 中的 tyr4864-to-cys（R4864C） 取代。该突变发生在 C 末端的区域 3。值得注意的是，一名携带该突变的 44 岁男性家庭成员并未受到影响，这表明外显率不完全，尽管他的儿子患有先天性足部畸形，但尚未进行研究。没有对该变体进行功能研究。