α-甲基酰辅酶A消旋酶; AMACR
HGNC 批准的基因符号：AMACR
细胞遗传学定位：5p13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:33,986,165-34,008,050（来自 NCBI）
▼ 说明
α-甲基酰基辅酶A 消旋酶（AMACR；EC 5.1.99.4）是一种线粒体和过氧化物酶体酶，可催化植烷酸和降植烷酸的 2R 立体异构体转化为其 S 对应物。AMACR 对于支链脂肪酸和胆汁酸中间体（例如二羟基胆甾烷酸和三羟基胆甾烷酸）的 β 氧化至关重要（Mubiru 等人，2004 年总结）。
▼ 克隆和表达
通过大鼠和人肝脏的蛋白质印迹分析，Schmitz 等人（1995） 发现 AMACR 的表观分子质量为 47 kD。在大鼠肝脏分级中，Amacr 活性与线粒体标记物发生迁移。相比之下，人 AMACR 与分级成纤维细胞和 HepG2 细胞中的线粒体和过氧化物酶体标记物共迁移。
通过 EST 数据库检索，Ferdinandusse 等人（2000） 鉴定了人类 AMACR cDNA。推导的 382 个氨基酸的蛋白质分别与大鼠和小鼠同源物具有 81% 和 77% 的序列同一性。
Amery 等人使用大鼠序列查询 EST 数据库，然后对肝脏 cDNA 文库进行 5-prime RACE（2000）克隆人类AMACR。推导的 382 个氨基酸蛋白具有功能性 N 端线粒体靶向信号、假定的线粒体基质加工基序和 C 端过氧化物酶体靶向信号。EST 数据库分析显示大多数人体组织中都有 AMACR 表达。蛋白质印迹分析检测到 AMACR 的表观分子质量为 42 kD。大鼠组织的蛋白质印迹分析仅在肝脏和肾脏中检测到清晰的信号。
穆比鲁等人（2004）在正常前列腺和前列腺肿瘤组织中鉴定了 AMACR 的 5 个选择性剪接变体。转录本的不同之处在于外显子 3 的包含或排除、替代外显子 5 的使用以及替代外显子 5 内的替代剪接。排除外显子 3 会导致移码。推导的蛋白质的计算分子量为 22.2 至 42.4 kD，仅在 C 末端有所不同。只有全长 AMACR 包含 C 端过氧化物酶体靶向位点。另一种亚型具有与线粒体富马酸水合酶（FH; 136850） 中的序列相似的 C 端序列。所有 5 种亚型均具有 N 端线粒体靶向序列。正常和肿瘤前列腺组织的免疫组织化学分析揭示了亚型特异性染色模式。
▼ 基因结构
Mubiru 等人（2004） 确定 AMACR 基因包含 6 个外显子，其中包括一个替代外显子 5。
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通过序列分析进行绘图，Ferdinandusse 等人（2000） 将 AMACR 基因定位到染色体 5p13.2-q11.1。通过基因组序列分析，Amery 等人（2000） 将 AMACR 基因定位到染色体 5p13-p11。
▼ 基因功能
Schmitz 等人（1995） 对纯化的人肝脏 AMACR 进行了表征，发现其最佳 pH 值在 7 至 8 之间，并且作为单体发挥作用。AMACR 仅作用于辅酶 A 硫酯，而不作用于游离脂肪酸，并接受多种 α-甲基酰基辅酶 A 作为底物，包括降植酰辅酶 A 和三羟基辅前列酰辅酶 A（胆汁酸合成的中间体）。它不接受 3-甲基支链或直链酰基辅酶A。
▼ 分子遗传学
AMACR 缺陷
费迪南杜斯等人（2000） 描述了 2 例成人发病的神经系统疾病患者，该疾病与降植烷酸（一种支链脂肪酸）和 C27 胆汁酸中间体血浆浓度升高有关（614307）。一名患者还患有色素性视网膜病变，提示 Refsum 病（266500），而另一名患者腿部出现上运动神经元体征，提示肾上腺脊髓神经病（300100）。对患者的 AMACR cDNA 进行序列分析，发现两名患者均存在纯合突变（S52P；604489.0001）。体外功能表达研究表明不存在酶活性。
先天性胆汁酸合成缺陷 4
Ferdinandusse 等人在一名胆汁酸合成缺陷的儿童（CBAS4; 214950） 中进行了研究（2000） 鉴定出 AMACR 基因中的纯合突变（604489.0002）。
Setchell 等人在患有胆汁酸合成缺陷的婴儿中（2003） 鉴定出 AMACR 基因中的纯合突变（S52P; 604489.0001）。
▼ 动物模型
萨沃莱宁等人（2004） 建立了 AMACR 缺陷的敲除小鼠模型。尽管胆汁、血清和肝脏中 C27 胆汁酸前体积累了 44 倍，并且初级（C24） 胆汁酸减少（小于 50%），但 Amacr -/- 小鼠在临床上没有症状。实时定量 PCR 分析表明，除其他反应外，Amacr -/- 小鼠中过氧化物酶体多功能酶 1（pMFE1；参见 601860）的 mRNA 水平增加了 3 倍。pMFE1 与 CYP3A11（CYP3A4; 124010） 和 CYP46A1（604087） 一起参与不依赖于 Amacr 的 C24 胆汁酸生成途径。将 Amacr -/- 小鼠暴露于补充植醇（支链脂肪酸的来源）的饮食中，引发了具有肝脏表现的疾病状态的发展。
▼ 等位基因变体（2 个选定示例）：
.0001 α-甲基酰基-CoA 消旋
酶缺乏症 胆汁酸合成缺陷，先天性，4，包括
AMACR、SER52PRO
AMACR 缺乏症
费迪南杜斯等人（2000） 在 2 名成人发病的感觉运动神经病和 α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶缺陷的成年患者中发现了 AMACR 的错义突变，从 Ser52 变为 pro（S52P）（614307）。除了 S52P 之外，这两名患者还存在 2 个错义多态性（V9M 和 G175D）。患者来源的成纤维细胞完全没有 AMACR 活性。
克拉克等人（2004），汤普森等人（2008）和史密斯等人（2010） 在成人发病的 AMACR 缺陷的无关患者中发现了纯合 S52P 突变。
迪克等人（2011） 报道了一名 58 岁男性的 S52P 突变纯合性，该男性有 8 年步态不稳、小脑构音障碍、一些强直/阵挛性癫痫发作和短期记忆衰退的病史。神经传导研究显示轻度感觉运动性多发性神经病，脑部 MRI 显示大脑半球、丘脑、中脑和脑桥的白质 T2 加权图像呈高信号，并伴有脑干萎缩。还有一些额叶萎缩。实验室研究显示植烷酸和降植烷酸增加，表明存在过氧化物酶体疾病。迪克等人（2011） 注意到该患者的异常表型表现，认知能力下降极小，小脑性共济失调明显。
先天性胆汁酸合成缺陷，4
塞切尔等人（2003） 报道了一名患有胆汁酸合成缺陷的婴儿（CBAS4; 214950），该婴儿具有 S52P 突变纯合子，该突变是由 AMACR 基因外显子 1 中的 154T-C 转变引起的。患者在出生后的最初几个月出现脂溶性维生素缺乏、凝血障碍和胆汁淤积性肝病。对尿液、血清和胆汁中胆汁酸的分析显示，3-α-7-α-12-α-三羟基-5-β-胆甾烷酸（THCA） 浓度很高，与 Zellweger 综合征中的情况类似（参见 214100）和美洲短吻鳄（密西西比短吻鳄）。一名较早出生的受影响同胞也患有这种突变，他在 6 个月大时死亡。
.0002 胆汁酸合成缺陷，先天性，4
AMACR，LEU107PRO
对于胆汁酸合成缺陷的儿童（CBAS4；214950），Ferdinandusse 等人（2000） 鉴定了 AMACR 基因中的纯合 320T-C 转变，导致 leu107 到 pro（L107P） 的取代。大肠杆菌突变的功能表达研究表明酶活性完全缺失。Sequeira 等人此前曾报道过这个孩子（1998）除了过氧化物酶体β-氧化缺陷外，还患有C型尼曼-匹克病（257220）。脂肪泻和脂溶性维生素吸收不良对胆汁酸治疗反应良好。
