半胱天冬酶 募集含蛋白 11 结构域; CARD11

• 卡-MAGUK 蛋白 1；CARMA1
• BCL10 相互作用 MAGUK 蛋白 3；BIMP3

HGNC 批准的基因符号：CARD11

细胞遗传学定位：7p22.2 基因组坐标（GRCh38）：7:2,906,142-3,043,867（来自 NCBI）

▼ 描述

CARD11 基因编码一种蛋白质，该蛋白质充当核因子 kappa-B（NFKB；参见 164011）活性的支架，在控制外周 B 细胞分化和各种关键 T 细胞效应功能的适应性免疫反应中发挥作用（总结斯蒂芬斯基等人，2013）。

半胱天冬酶募集结构域（CARD） 是由 6 或 7 个反向平行 α 螺旋组成的蛋白质模块。它通过高度特异性的蛋白质-蛋白质同质相互作用参与细胞凋亡信号传导。CARD 通过 IKK（例如，IKKB 或 IKBKB；603258）复合物诱导 NFKB 活性。CARD9（607212）、CARD10（607209）、CARD11 和 CARD14（607211） 与 BCL10（603517） 相互作用，并参与 NFKB 信号传导复合物。除 CARD9 外，这些 CARD 蛋白都是膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK） 家族的成员。

▼ 克隆和表达

通过数据库搜索CARD家族成员，Bertin等人（2001） 确定了 CARD11。推导的 1,147 个氨基酸的蛋白质包含一个与 CARD14 52% 相同的 N 端 CARD 结构域、一个中央卷曲螺旋结构域以及一个由 PDZ 结构域、SH3 结构域和GUK 域名。Northern 印迹分析揭示了胸腺、脾脏、肝脏和外周血白细胞中 4.4-kb 转录物的表达。在造血癌细胞系中也检测到表达。相反，CARD14 表达仅限于胎盘。

Gaide 等人通过数据库搜索与 BCL10 高度相似的 CARD 蛋白，因此与 BCL10 相互作用的可能性更大（2001） 鉴定了 CARD11、CARD14 和 CARD10，他们分别将其称为 CARMA1、CARMA2 和 CARMA3。共聚焦显微镜证明 CARD11 与 BCL10 在核周结构中共定位。

▼ 基因功能

使用荧光素酶报告基因分析，Bertin 等人（2001） 表明 CARD11 通过 IKKG（IKBKG; 300248） 或 IKKB 诱导 NFKB 活性，并且这种诱导需要 CARD11 的 N 末端。CARD11 C 端结构域的删除导致 NFKB 活性增强，表明具有负调节功能。哺乳动物 2-杂交和共沉淀分析表明 CARD11 和 CARD14 的 CARD 结构域与 BCL10 的 CARD 相互作用。荧光显微镜证明 CARD11 与 BCL10 存在细胞质共定位。功能分析表明，CARD11 和 CARD14 均以 CARD 依赖性方式磷酸化 BCL10。

盖德等人（2002） 表明，T 细胞受体（TCR；参见 186880）刺激诱导 CARMA1（与脂筏组成型相关）与 BCL10（从细胞质招募）和 TCR 的关联。无法结合 BCL10 的 CARD11 突变体会​​抑制 TCR 诱导的 NFKB 激活和白细胞介素 2（IL2; 147680） 的产生。

Wang 等人使用体细胞诱变（2002） 克隆了 CARMA1 缺陷型 Jurkat T 细胞系，该细胞系表现出选择性受损的 NFKB 激活和 IL2 生成。向突变株系中添加 CARMA1 可恢复功能，并似乎招募蛋白激酶 C-theta（PRKCQ；600448） 来磷酸化 BCL10，可能是在细胞膜-细胞质界面处。

Pomerantz 等人使用缺乏 CARD 结构域和 RNA 干扰的小鼠 Card11（2002） 证明 Card11 通过 CD3（参见 186790）和 CD28（186760）的交联以及佛波酯处理介导 NFKB 激活。然而，Card11 并不是 NFAT（见 600489）或 AP1（165160）的 TCR 诱导或暴露于 TNFA（191160）或双链 RNA 介导的 NFKB 激活所必需的。蛋白质印迹分析表明，CARD 缺失突变体阻断了 IKK 复合物激活、IKBA（164008） 降解和 NFKB 核定位上游的 NFKB 诱导。此外，CARD11 以 CARD 结构域依赖性方式与 BCL10 相互作用。

恩戈等人（2006） 开发了一种针对癌症分子靶点的功能丧失 RNA 干扰筛选方法。Ngo 等人使用新开发的筛查弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL；参见 605027）（2006） 表明，在活化的 B 细胞样（ABC） DLBCL 细胞中，但在生发中心 B 细胞样 DLBCL 细胞中，靶向 NF-κ-B（参见 164011）途径的短发夹 RNA 被耗尽，这与该途径在激活的 B 细胞样 DLBCL 的存活中发挥重要作用。该筛选发现 CARD11 是一个关键的上游信号传导成分，负责活化 B 细胞样 DLBCL 中的组成型 I-kappa-B 激酶（参见 603258）活性。

Wegener 等人使用生化和遗传学方法（2006） 证明 IKKB 对于 CARMA1-BCL10-MALT1（604860）（CBM） 复合物的调节至关重要。他们发现 IKKB 不仅是初始复合物形成所必需的，而且还通过 BCL10 C 末端磷酸化触发 BCL10 和 MALT1 脱离，从而对 T 细胞受体信号传导产生负面影响。韦格纳等人（2006） 提出了一个模型，其中 IKKB 与静息 T 细胞中的 BCL10-MALT1 相关。T 细胞激活后，PRKCQ 磷酸化 CARMA1 并诱导 CARMA1 与 BCL10-MALT1 结合。BCM 复合物的形成通过 IKKG 的激活诱导 IKK 的最大激活。IKKB 在其 MALT1 相互作用域中磷酸化 BCL10，导致 BCL10 和 MALT1 解离，

梅代罗斯等人（2007） 提出了 ADAP（602731） 在调节 TCR 介导的转录因子 NF-kappa-B 激活方面的先前未被认识的功能的证据。用 CD3 和 CD28 抗体刺激 ADAP 缺陷型小鼠 T 细胞，导致 NF-kappa-B 核转位受损、DNA 结合减少、I-kappa-B 降解延迟和磷酸化减少。在没有 ADAP 的情况下，TCR 刺激的 CARMA1-BCL10-MALT1 复合物组装会受到严重损害。梅代罗斯等人（2007） 进一步确定了 ADAP 的一个区域，该区域是与 CARMA1 接头和 NF-kappa-B 激活相关所必需的，但不是 ADAP 依赖性粘附调节所必需的。

比德尔等人（2009） 进行了平行筛选，包括 CARMA1 结合伴侣的质谱分析和 RNA 干扰筛选，以抑制 DLBCL 的 CBM 依赖性 ABC 亚型的生长。作者报告说，两次筛选均鉴定出酪蛋白激酶 1-α（CK1-α；600505）是 NF-kappa-B 的双功能调节剂。CK1-α 在 T 细胞受体接合上与 CBM 复合物动态结合，参与细胞因子的产生和淋巴细胞增殖。然而，CK1-α 激酶活性通过随后促进 CARMA1 的磷酸化和失活而具有相反的作用。因此，CK1-α 具有双重“门控”功能，首先促进然后终止受体诱导的 NF-κ-B。ABC DLBCL 细胞需要 CK1-α 来维持 NF-kappa-B 活性，

康帕尼奥等人（2009） 表明，超过 50% 的活化 B 细胞样（ABC） 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 和一小部分生发中心 B 细胞样（GCB） DLBCL 携带多个基因的体细胞突变，包括阴性（TNFAIP3；191163）和 NF-kappa-B 的正调节因子（包括 CARD11 和 TRAF2，601895）（参见 164011）。其中，编码参与终止 NF-κ-B 反应的泛素修饰酶（A20） 的 TNFAIP3 基因最常受到影响，大约 30% 的患者因突变和/或缺失而表现出双等位基因失活。不太常见的是，TRAF2 和 CARD11 的错义突变产生的分子激活 NF-κ-B 的能力显着增强。康帕尼奥等人。

筱原等人（2014） 表明 CARMA1-TAK1（MAP3K7; 602614）-IKBKB（603258） 模块是 B 细胞受体信号传导中 NFKB 激活的开关机制。实验和数学模型分析表明，IKK 活性受到 IKBKB 到 TAK1 的正反馈调节，对 B 细胞受体刺激产生陡峭的剂量反应。支架蛋白 CARMA1 在 ser578（IKBKB 靶标）处的突变不仅消除了晚期 TAK1 活性，而且消除了单细胞中 NFKB 的开关激活，表明该残基的磷酸化解释了反馈。

▼ Mapping

Gross（2017） 根据 CARD11 序列（GenBank AF322641） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 CARD11 基因对应到染色体 7p22.2。

▼ 分子遗传学

B 细胞扩增与 NFKB 和 T 细胞无反应性

Snow 等人在一名男子及其 2 个女儿的 B 细胞扩增中发现 NFKB 和 T 细胞无反应性（BENTA; 616452）（2012） 鉴定了 CARD11 基因中的杂合种系突变（E127G; 607210.0001）。该突变是通过大规模并行 mRNA 测序和搜索 B 细胞转录组中的共享突变发现的。这些患者在婴儿期就出现淋巴结肿大、脾肿大和 B 细胞淋巴细胞增多的症状，并伴有轻度免疫失调，包括一些抗体产生缺陷和 T 细胞无反应性。还发现了一名患有类似病症且 CARD11 杂合突变的无关儿童（G116S；607210.0002）；Lenz 等人之前发现了这种突变（2008） 作为 B 细胞淋巴瘤的体细胞突变。体外功能表达研究表明，两种突变均导致 NFKB 激活，与功能获得一致。突变蛋白自发地定位成大的蛋白质聚集体，这些聚集体也被 BCL10 和 MALT1 染色。B 细胞数量的增加似乎是由于骨髓 B 细胞输出增加所致，而不是由于外周存活或增殖增加所致。第一个家庭的父亲患有与白血病细胞中 13q14 缺失（CLLS2；109543）相关的 B 细胞慢性淋巴细胞白血病，这可能导致肿瘤发生，但 Snow 等人（2012） 还表明 PPBL 可能导致 B 细胞恶性肿瘤的发生。突变蛋白自发地定位成大的蛋白质聚集体，这些聚集体也被 BCL10 和 MALT1 染色。B 细胞数量的增加似乎是由于骨髓 B 细胞输出增加所致，而不是由于外周存活或增殖增加所致。第一个家庭的父亲患有与白血病细胞中 13q14 缺失（CLLS2；109543）相关的 B 细胞慢性淋巴细胞白血病，这可能导致肿瘤发生，但 Snow 等人（2012） 还表明 PPBL 可能导致 B 细胞恶性肿瘤的发生。突变蛋白自发地定位成大的蛋白质聚集体，这些聚集体也被 BCL10 和 MALT1 染色。B 细胞数量的增加似乎是由于骨髓 B 细胞输出增加所致，而不是由于外周存活或增殖增加所致。第一个家庭的父亲患有与白血病细胞中 13q14 缺失（CLLS2；109543）相关的 B 细胞慢性淋巴细胞白血病，这可能导致肿瘤发生，但 Snow 等人（2012） 还表明 PPBL 可能导致 B 细胞恶性肿瘤的发生。第一个家庭的父亲患有与白血病细胞中 13q14 缺失（CLLS2；109543）相关的 B 细胞慢性淋巴细胞白血病，这可能导致肿瘤发生，但 Snow 等人（2012） 还表明 PPBL 可能导致 B 细胞恶性肿瘤的发生。第一个家庭的父亲患有与白血病细胞中 13q14 缺失（CLLS2；109543）相关的 B 细胞慢性淋巴细胞白血病，这可能导致肿瘤发生，但 Snow 等人（2012） 还表明 PPBL 可能导致 B 细胞恶性肿瘤的发生。

Brohl 等人在 PPBL 患者中（2015） 发现了 CARD11 基因中的从头杂合错义突变（G123D; 607210.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，该突变导致功能获得并增加了 IKBKB 激活。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多。

免疫缺陷11A

Greil 等人在一名患有免疫缺陷 11A（IMD11A；615206）的中欧血统近亲父母所生女孩中（2013） 鉴定了 CARD11 基因中的纯合截短突变（607210.0003）。斯蒂芬斯基等人（2013） 报道了另一位免疫缺陷患者，其为截短 CARD11 突变纯合子（607210.0004）。这两种突变均通过外显子组测序鉴定。两名患者均因耶氏肺孢子菌感染而出现肺炎，并接受了造血干细胞移植。实验室研究显示 B 细胞和 T 细胞数量正常，但移行 B 细胞数量增加，调节性 T 细胞数量减少，表明存在分化缺陷。体外功能表达研究表明，激活后淋巴细胞中的 NFKB 信号传导存在缺陷。

免疫缺陷 11B 伴特应性皮炎

Ma 等人在 4 个患有免疫缺陷 11B 并伴有特应性皮炎的不相关家庭的受影响成员中（IMD11B；617638）（2017） 在 CARD11 基因中发现了 4 个杂合突变（607210.0007-607210.0010）。CARD11 缺陷型 T 细胞的体外功能表达研究表明，所有突变都会导致 NFKB 和 mTORC1 的激活受损（参见 601231），并破坏野生型 CARD11 激活这些信号通路的能力，这与功能丧失和显性表达一致。 -负面影响。与野生型相比，患者 T 细胞表现出有缺陷的激活和增殖，以及偏向 T2 辅助细胞和伽马干扰水平降低，这与特应性倾向一致。补充谷氨酰胺可以部分挽救信号缺陷，需要 CARD11 才能导入 T 细胞；这些发现为可能的治疗策略提供了证据。

体细胞突变

伦茨等人（2008） 对人弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 肿瘤（非霍奇金淋巴瘤的一种亚型）中的 CARD11 基因进行了测序（参见 605027）。他们在 73 个激活的 B 细胞样（ABC） DLBCL 活检组织中的 7 个（9.6%）中检测到体细胞错义突变，全部位于编码卷曲螺旋结构域的外显子内。通过实验将 CARD11 卷曲螺旋结构域突变体引入淋巴瘤细胞系，导致 NF-kappa-B 激活并在抗原受体刺激后增强 NF-kappa-B 活性。伦茨等人（2008） 得出结论，CARD11 是 DLBCL 中真正的癌基因，为开发用于 DLBCL 治疗的 CARD11 途径的药物抑制剂提供了遗传学原理。

▼ 动物模型

原等人（2003） 通过靶向外显子 4 和部分外显子 5，培育出健康且具有生育能力的 Card11 -/- 小鼠。流式细胞术分析表明，除了某些 B 细胞亚群和自然杀伤（NK） 细胞外，B 细胞Card11 -/- 小鼠的数量正常，T 细胞发育正常。然而，Card11 -/- 淋巴细胞在 T 细胞和 B 细胞活化测定中存在缺陷，并且 Card11 -/- 小鼠无法产生特异性抗体。FACS 和 EMSA 分析表明，Card11 对于抗原受体和蛋白激酶 C 介导的增殖和细胞因子产生至关重要，Card11 的缺失会导致 Jnk（601158） 和 Nfkb 激活的选择性缺陷。脂多糖刺激 Tlr4（603030） 后，B 细胞增殖和 Jnk 激活也会受损，表明 CARD11 参与先天性和适应性免疫反应。原等人（2003） 得出结论，MAGUK 蛋白是神经元突触和免疫受体信号传导的关键调节剂。

君等人（2003）用化学诱变剂乙基亚硝基脲治疗雄性小鼠，并利用它们的雄性后代作为近交谱系的创始人。其中一个家系中的几只小鼠在循环 IgD 阳性 B 细胞上表现出高水平的表面 IgM。由于相对于过渡 B 细胞，许多成熟再循环 B 细胞的表面 IgM 通常被调节至较低水平，因此作者将突变株命名为“未调节”。君等人（2003） 在 Carma1 中发现了 leu298 到 gln 的取代，预计它会破坏卷曲螺旋结构域结构并干扰蛋白质配对，作为未调节的突变。未经调节的小鼠血清 IgG3 水平降低，表明干扰的是 Th1 而非 Th2 抗体反应。未调节的小鼠 B 细胞激活存在选择性缺陷，Nfkb 和 Jnk 激活受损，逐渐出现 IgE 水平高的特应性皮炎。君等人（2003） 得出结论，CARMA1 是抗原受体信号传导可塑性的关键调节因子。

▼ 等位基因变体（10 个选定示例）：. 0001 使用 NFKB 和 T 细胞 ANERGY CARD11、GLU127GLY

进行 B 细胞扩增

Snow 等人在一名男子及其 2 个女儿的 B 细胞扩增中发现 NFKB 和 T 细胞无反应性（BENTA; 616452）（2012） 在 CARD11 基因的外显子 5 中鉴定出杂合种系 c.735G-A 转变，导致 CC 结构域 N 端部分高度保守的残基处发生 glu127 到甘氨酸（E127G） 的取代。这种突变是通过大规模并行 mRNA 测序和 B 细胞转录组中共有的突变搜索发现的，但在未受影响的家庭成员或 100 名对照个体中并未发现。B 细胞中 E127G CARD11 的异位表达表明，它定位于大的蛋白质聚集体中，与野生型蛋白质的分散的细胞质分布相反。聚集体用 BCL10（603517） 和 MALT1（604860） 染色，这是 NFKB（164011） 激活所需的 2 个信号传导伴侣。这些发现表明突变蛋白的自发多聚化。将 E127G 转染到 CARD11-null T 细胞中会导致 NFKB 的组成型激活，这与功能获得一致。此外，患者 B 细胞表现出 NFκB 依赖性基因的选择性上调，并表现出分化受损和抗体产生减少。患者 T 细胞在刺激后表现出增殖和激活减少，表明 T 细胞系有轻度无反应性。B 细胞数量的增加似乎是由于骨髓 B 细胞输出增加所致，而不是由于外周存活或增殖增加所致。患者 B 细胞表现出 NFκB 依赖性基因的选择性上调，并表现出分化受损和抗体产生减少。患者 T 细胞在刺激后表现出增殖和激活减少，表明 T 细胞系有轻度无反应性。B 细胞数量的增加似乎是由于骨髓 B 细胞输出增加所致，而不是由于外周存活或增殖增加所致。患者 B 细胞表现出 NFκB 依赖性基因的选择性上调，并表现出分化受损和抗体产生减少。患者 T 细胞在刺激后表现出增殖和激活减少，表明 T 细胞系有轻度无反应性。B 细胞数量的增加似乎是由于骨髓 B 细胞输出增加所致，而不是由于外周存活或增殖增加所致。

.0002 带有 NFKB 和 T 细胞无能的 B 细胞扩增
CARD11，GLY116SER
在一名患有 NFKB 和 T 细胞无能的 B 细胞扩增的中国女孩中（BENTA；616452），Snow 等人（2012） 在 CARD11 基因的外显子 4 中发现了杂合种系 G 到 A 的转变，导致 CC 结构域的 N 末端发生 gly116 到 Ser（G116S） 的取代。这种突变之前被描述为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的体细胞功能获得性突变（Lenz 等，2008）。突变蛋白表现出自发聚集并与激活的信号传导伙伴共定位。

.0003 免疫缺陷 11A
CARD11，GLN945TER
Greil 等人在一名患有免疫缺陷 11A（IMD11A；615206）的中欧血统近亲父母所生女孩中（2013） 鉴定了 CARD11 基因中的纯合 c.2833C-T 转变，导致 gln945-to-ter（Q945X） 取代和缺少鸟苷酸激酶样结构域的蛋白质。该突变经外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与该家族中的疾病分离，并且在几个大型对照数据库中未发现。对患者细胞的分析表明，突变转录本不会受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。体外功能表达研究表明，突变蛋白不会激活 NFKB（164011），这与功能丧失一致。患者在 6 个月大时出现由 P. 引起的间质性肺炎。jirovecii 感染，并被发现患有严重的免疫缺陷。尽管实验室研究显示 T 细胞和 B 细胞数量正常，但她患有丙种球蛋白血症。T 细胞和 B 细胞的免疫表型分析显示幼稚或过渡群体，并且调节性 T 细胞数量严重减少。LPS 刺激后，T 细胞有丝分裂原的增殖受损，促炎细胞因子的表达减少。研究结果表明 TCR 介导的 T 淋巴细胞功能严重受损。患者成功接受了造血干细胞移植。LPS 刺激后，T 细胞有丝分裂原的增殖受损，促炎细胞因子的表达减少。研究结果表明 TCR 介导的 T 淋巴细胞功能严重受损。患者成功接受了造血干细胞移植。LPS 刺激后，T 细胞有丝分裂原的增殖受损，促炎细胞因子的表达减少。研究结果表明 TCR 介导的 T 淋巴细胞功能严重受损。患者成功接受了造血干细胞移植。

.0004 免疫缺陷 11A
CARD11, 1,377-BP DEL
Stepensky 等人在一名患有免疫缺陷 11A（IMD11A；615206）的巴勒斯坦血统近亲父母所生的女孩中（2013） 在 CARD11 基因中发现了一个纯合的 1,377 bp 基因组缺失，导致外显子 21 缺失。该缺失的两侧是一段 36 个相同碱基对。通过外显子组测序和桑格测序鉴定出的突变在每个未受影响的父母中均以杂合性存在。在患者细胞中未检测到蛋白质，表明蛋白质表达完全丧失。该患者在婴儿期就出现反复呼吸道感染，后来发展为耶氏疟原虫肺炎。两名同胞在婴儿期因反复感染而死亡。先证者的实验室研究显示低丙种球蛋白血症，B 细胞和 T 细胞数量正常。流式细胞术研究表明，与初始细胞相比，调节性 T 细胞数量减少，分化 T 细胞数量减少。B 细胞主要是移行细胞，分化的 B 细胞数量减少。患者淋巴细胞在激活后表现出有缺陷的 NFKB 信号传导。经典 NFKB 通路激活的消除与诱导性 T 细胞共刺激物（604558）、OX40（600315）、细胞因子产生、T 细胞增殖和 B 细胞上 B 细胞激活因子受体表达的上调严重受损有关。患者成功接受了骨髓移植。患者淋巴细胞在激活后表现出有缺陷的 NFKB 信号传导。经典 NFKB 通路激活的消除与诱导性 T 细胞共刺激物（604558）、OX40（600315）、细胞因子产生、T 细胞增殖和 B 细胞上 B 细胞激活因子受体表达的上调严重受损有关。患者成功接受了骨髓移植。患者淋巴细胞在激活后表现出有缺陷的 NFKB 信号传导。经典 NFKB 通路激活的消除与诱导性 T 细胞共刺激物（604558）、OX40（600315）、细胞因子产生、T 细胞增殖和 B 细胞上 B 细胞激活因子受体表达的上调严重受损有关。患者成功接受了骨髓移植。

.0005 使用 NFKB 和 T 细胞 ANERGY CARD11、GLY123ASP 进行 B 细胞扩增
Brohl 等人在一名 B 细胞扩增且伴有 NFKB 和 T 细胞无反应性的患者（BENTA; 616452） 中进行了研究（2015） 在 CARD11 基因的外显子 5 中发现了一个从头杂合的 c.368G-A 转变，导致 LATCH 结构域内发生 gly123 到 asp（G123D） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。布罗尔等人（2015） 指出 G123D 突变影响与 Snow 等人报道的突变（G116S; 607210.0002） 相同的密码子（2012） 在患有类似疾病的患者中，尽管 Snow 等人使用的编号系统（2012）则不同。T 或 B 细胞中 G123D 突变的表达表明突变型 CARD11 形成大的细胞质聚集体，而野生型 CARD11 仍然均匀分布在整个细胞质中。突变体聚集体与 MALT1（604860） 共定位并且具有活性，磷酸化 IKBKB（603258），表明突变体聚集体是活跃信号传导位点。突变体 CARD11 无需刺激 T 细胞中的 T 细胞受体即可诱导 NFKB（164011） 驱动的报告基因表达，并诱导 B 细胞组成型激活，这与功能获得一致。与对照组相比，患者细胞还表现出突变的 CARD11 聚集和增加的 NFKB 活性，其中 B 细胞的影响大于 T 细胞。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多。表明突变体聚集体是活跃信号传导的位点。突变体 CARD11 无需刺激 T 细胞中的 T 细胞受体即可诱导 NFKB（164011） 驱动的报告基因表达，并诱导 B 细胞组成型激活，这与功能获得一致。与对照组相比，患者细胞还表现出突变的 CARD11 聚集和增加的 NFKB 活性，其中 B 细胞的影响大于 T 细胞。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多。表明突变体聚集体是活跃信号传导的位点。突变体 CARD11 无需刺激 T 细胞中的 T 细胞受体即可诱导 NFKB（164011） 驱动的报告基因表达，并诱导 B 细胞组成型激活，这与功能获得一致。与对照组相比，患者细胞还表现出突变的 CARD11 聚集和增加的 NFKB 活性，其中 B 细胞的影响大于 T 细胞。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多。突变体 CARD11 无需刺激 T 细胞中的 T 细胞受体即可诱导 NFKB（164011） 驱动的报告基因表达，并诱导 B 细胞组成型激活，这与功能获得一致。与对照组相比，患者细胞还表现出突变的 CARD11 聚集和增加的 NFKB 活性，其中 B 细胞的影响大于 T 细胞。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多。突变体 CARD11 无需刺激 T 细胞中的 T 细胞受体即可诱导 NFKB（164011） 驱动的报告基因表达，并诱导 B 细胞组成型激活，这与功能获得一致。与对照组相比，患者细胞还表现出突变的 CARD11 聚集和增加的 NFKB 活性，其中 B 细胞的影响大于 T 细胞。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多。与对照组相比，患者细胞还表现出突变的 CARD11 聚集和增加的 NFKB 活性，其中 B 细胞的影响大于 T 细胞。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多。与对照组相比，患者细胞还表现出突变的 CARD11 聚集和增加的 NFKB 活性，其中 B 细胞的影响大于 T 细胞。患者 B 细胞的基因表达谱显示与细胞周期进展相关的特征升高以及肿瘤抑制基因的下调。患者 B 细胞表现出增殖增加和对细胞死亡的敏感性降低，这反映了临床观察到的严重 B 细胞淋巴细胞增多。

.0006 使用 NFKB 和 T 细胞无能进行 B 细胞扩增
CARD11，CYS49TYR
在 3 名患者中，包括一对母亲和儿子，使用 NFKB 和 T 细胞无能进行 B 细胞扩增（BENTA；616452），Buchbinder 等人（2015） 在 CARD11 基因的外显子 3 中发现了种系杂合性 C 到 T 的转变（chr7:2,987,283CT），导致 N 端 CARD 结构域中的 cys49 到 tyr（C49Y） 取代。该突变是通过 RNA-Seq 或全外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。体外细胞转染研究表明，该突变导致蛋白质聚集和组成型 NFKB（164011） 激活，这与功能获得一致。研究结果表明，CARD 结构域还与抑制性连接结构域物理关联，使 CARD11 保持非活性构象。

.0007 免疫缺陷 11B 伴特应性皮炎
CARD11，GLU57ASP
在一对患有免疫缺陷 11B 并特应性皮炎的父子（家庭 C）中（IMD11B；617638），Ma 等人（2017） 在 CARD11 基因中发现了一个杂合突变，导致 CARD 结构域中由 glu57 替换为 asp（E57D）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 在内的公共多态性数据库中未发现该突变。

.0008 免疫缺陷 11B 伴特应性皮炎
CARD11，LEU194PRO
在一名 15 岁男孩（家庭 A）中，患有免疫缺陷 11B 伴特应性皮炎（IMD11B；617638），Ma 等人（2017） 在 CARD11 基因中发现了一个杂合突变，导致卷曲螺旋结构域中由 leu194 替换为 pro（L194P）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 在内的公共多态性数据库中未发现该突变。

.0009 免疫缺陷 11B 伴特应性皮炎
CARD11，ARG975TRP
在一对患有免疫缺陷 11B 并特应性皮炎的母子（B 族）中（IMD11B；617638），Ma 等人（2017） 在 CARD11 基因中发现了一个杂合突变，导致 GUK 结构域中的 arg975 被替换为 trp（R975W）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 在内的公共多态性数据库中未发现该突变。

.0010 免疫缺陷 11B 伴特应性皮炎
CARD11，42-BP DUP
在患有免疫缺陷 11B 并特应性皮炎的家庭（D 族）的 3 名成员中（IMD11B；617638），Ma 等人（2017） 在 CARD11 基因中发现了一个杂合突变，导致卷曲螺旋结构域（K196_V197MKEERDSYNDELVK） 中 14 个氨基酸（Met183_Lys196） 出现框内重复。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 ExAC 在内的公共多态性数据库中未发现该突变。