配对框基因 8; PAX8

配对结构域基因 8

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包含 PAX8/PPARG 融合基因

HGNC 批准的基因符号：PAX8

细胞遗传学位置：2q14.1 基因组坐标（GRCh38）：2:113,215,997-113,278,921（来自 NCBI）

▼ 描述

PAX 基因编码一系列转录因子，这些转录因子是哺乳动物胚胎中所有胚层形成多种组织所必需的。具体来说，在器官发生中，它们参与触发细胞分化的早期事件。在甲状腺中，PAX8 对于产生甲状腺素的滤泡细胞（源自内胚层）的形成至关重要（Mansouri 等，1999）。

▼ 克隆和表达

Plachov 等人（1990）在小鼠中鉴定出一个配对框基因，命名为 Pax8，在发育中的排泄系统和甲状腺中表达。

▼ 基因功能

Pasca di Magliano 等人（2000）证明 PAX8 足以激活编码甲状腺球蛋白（TG; 188450）、甲状腺过氧化物酶（TPO; 606765）和钠/碘同向转运蛋白（SLC5A5; 601843）的内源基因的表达，这些基因都是甲状腺特异性基因。他们使用的细胞系统为PAX8激活染色体位点上甲状腺特异性基因转录的能力提供了直接证据，并强烈表明该转录因子在维持甲状腺细胞功能分化中的基本作用。此外，他们还发现 PAX8 和由 NKX2-1 基因（600635）编码的甲状腺转录因子 1（TITF1）协同激活甲状腺球蛋白启动子。

为了深入了解人类甲状腺发育和甲状腺发育不全相关的畸形，Trueba 等人（2005）研究了人类发育过程中 PAX8、TITF1 和 FOXE1（602617）基因的表达模式。PAX8和TITF1首先在中甲状腺原基中表达。有趣的是，PAX8也在甲状舌管和上鳃体中表达。人类 FOXE1 表达的检测晚于小鼠。PAX8还在发育中的中枢神经系统和肾脏中表达，包括输尿管芽和主集合管。TITF1 在腹侧前脑和肺中表达。在口咽上皮和胸腺中检测到 FOXE1 表达。这些基因在人类中的表达模式与在小鼠中报告的表达模式存在一些差异；Pax8、Titf1、小鼠甲状腺芽一在咽底分化，Foxe1 和 Foxe1 就会在小鼠甲状腺芽中表达。作者得出结论，这 3 个基因的表达模式与携带相应基因突变的患者中观察到的表型密切相关。

▼ 基因结构

Fan 等（2002）确定 PAX8 基因包含 11 个外显子，跨度 60 kb。

▼ 测绘

瓦尔特等人（1991）将 Pax8 基因定位到近端小鼠 2 号染色体的一个区域，该区域显示出与人类 9q 广泛的保守连锁同源性。然而，与预期相反，Pax8 的人类同源物并未对应到 9q。Pilz 等人使用 Pax8 小鼠 cDNA 探针分析体细胞杂交体（1993）将 PAX8 基因对应到人类 2 号染色体。其他数据表明，小鼠基因位于靠近 9q/小鼠 2 号染色体同源组的边界，并且它代表人类 2 号染色体和小鼠 2 号染色体之间的新保守片段，位于人类 9 号染色体和小鼠 2 号染色体之间的附近。通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交，Stapleton 等人（1993）将 PAX8 基因分配给 2q12-q14。“丹福斯短尾”（Sd）是小鼠的一种半显性突变，对骨骼和泌尿生殖系统有影响。尽管 Sd 基因座位于小鼠 2 号染色体上，Koseki 等人（1993）证明了 Sd 基因座和 Pax8 基因座之间的重组。

▼ 分子遗传学

在 80% 至 85% 的永久性先天性甲状腺功能减退症病例中，该疾病与甲状腺发育不全有关，并且可能是甲状腺发育不全的结果（参见 CHNG2, 218700）。在这些情况下，甲状腺可能不存在（发育不全，35%至40%）、异位（30%至45%）和/或大小严重缩小（发育不全，5%）。甲状腺发育不良的家族性病例很少见，尽管偶尔在同胞中观察到异位或缺如甲状腺。编码促甲状腺激素受体（TSHR；603372）的基因突变与一些甲状腺发育不全伴发育不全的病例有关，但大多数病例涉及所谓的代偿性甲状腺功能减退症，即 TSH 升高但血清甲状腺激素浓度正常（参见 CHNG1；275200）。马基亚等人（1998）报道了 2 例散发病例和 1 例家族性甲状腺发育不良病例中 PAX8 编码区的突变。所有 3 个点突变均位于 PAX8 的配对（Prd）结构域中，导致该转录因子的 DNA 结合活性严重降低。这些基因改变表明 PAX8 与甲状腺发育不全和正常甲状腺发育的发病机制有关。在每种情况下，突变都以杂合状态存在。

Pax 蛋白是转录调节因子，可通过保守元件（即配对结构域）识别特定 DNA 序列。在自由状态下，低水平的有组织二级结构是 Prd 结构域的普遍特征；然而，这些蛋白质在与 DNA 相互作用（“诱导契合”）后，α 螺旋含量显着增加。特尔等人（1999）研究了 PAX8（L62R; 167415.0004）的 leu62 到 arg 突变引起的分子缺陷。Leu62 在 Prd 结构域中是保守的，有助于将螺旋 1 和 3 包装在一起。Tell 等人（1999）表明，与野生型蛋白相比，突变蛋白中 DNA 相互作用后 α 螺旋含量的增加大大减少。因此，

Meeus 等人在新生儿筛查中发现 2 名儿童及其父亲患有先天性甲状腺功能减退症（2004）鉴定了 PAX8 基因突变的杂合性（167415.0006）。父亲在 3 岁时被诊断出患有甲状腺功能减退症，并且还患有单侧肾发育不全。梅乌斯等人（2004）指出 PAX8 在发育过程中也在肾脏中强烈表达。

▼ 细胞遗传学

PAX8/PPARG1 融合基因

克罗尔等人（2000）报道 t（2;3）（q13;p25），一种在人类甲状腺滤泡癌（188470）子集中发现的易位，导致 PAX8 的 DNA 结合域与过氧化物酶体增殖物激活受体 γ-1（PPARG1；601487）。在 8 例甲状腺滤泡性癌中的 5 例中检测到 PAX8/PPARG1 mRNA 和蛋白，但在 20 例滤泡性腺瘤、10 例乳头状癌或 10 例多结节性增生中未检测到。PAX8/PPARG1 以显性失活方式抑制 PPARG1 噻唑烷二酮诱导的反式激活。实验证明了 PPARG 的致癌作用，并表明 PAX8/PPARG1 可能有助于甲状腺癌的诊断和治疗。

张等人（2003）报道在 17 例滤泡性甲状腺癌中的 6 例（35%）以及 11 例滤泡性甲状腺腺瘤中的 6 例（55%）中检测到了这种推定的癌蛋白。在通过 RT-PCR 检测到 PAX8/PPARG mRNA 的肿瘤中，91% 的蛋白表达一致，而另外 20% 的滤泡性肿瘤仅对 PPARG 免疫组织化学呈阳性。作者认为，PAX8/PPARG 融合蛋白可促进分化的滤泡性甲状腺瘤形成，尽管其本身不足以致癌。

德怀特等人（2003）通过 RT-PCR、FISH 和/或 Western 分析，在 34 例滤泡性甲状腺癌中的 10 例（29%）和 20 例非典型滤泡性甲状腺腺瘤中的 1 例（5%）中检测到 PAX8/PPARG 重排，但在任何滤泡性甲状腺腺瘤中均未检测到 PAX8/PPARG 重排。所研究的 20 例滤泡性甲状腺腺瘤或 13 例甲状腺未分化癌。此外，87 个甲状腺肿瘤中有 7 个表现出 PPARG 单独参与。作者得出结论，PAX8/PPARG 频繁出现在滤泡性甲状腺癌中，并且这种重排的存在可能高度提示恶性肿瘤。

▼ 动物模型

甲状腺由两种不同的胚胎谱系发育而来：产生甲状腺素且源自内胚层的滤泡细胞，以及产生降钙素且源自神经嵴的滤泡旁C细胞。缺乏甲状腺转录因子-1（NKX2-1；600635）的小鼠缺乏这两种细胞类型，因此无法发育出甲状腺。通过对 Pax8 敲除小鼠（Pax8 -/-）的分析，Mansouri 等人（1998）证明 Pax8 是甲状腺滤泡细胞形成所必需的。他们提出的证据表明，Pax8 对于为内胚层原基成分分化为产生甲状腺素的滤泡细胞提供线索是必需的。

Bouchard 等人使用单敲除和双敲除小鼠（2002）提出了 Pax8 和 Pax2（167409）在肾脏发育中协同作用的证据。

▼ 等位基因变体（8 个选定示例）：.

0001 PAX8 多态性
PAX8、PHE329LEU
将 PAX8 视为肾结核的可能候选基因（NPHP1；256100），它对应到 2q 的同一区域，Torban 等人（1997）使用 SSCP 分析筛选 PAX8 基因中与 NPHP1 相关的突变。没有发现与疾病相关的突变，但在 15 名患者中的 1 名和 20 名对照者中的 2 名中发现了第一个 PAX8 多态性，即 phe329 至 leu（F329L）。这种多态性变体涉及 PAX8 蛋白 C 端部分的保守氨基酸变化。它位于已知的配对框域之外；因此，预计不会对蛋白质活性产生巨大影响。尽管如此，仍不能排除微妙的影响。

.0002 甲状腺功能减退症，先天性，非异位性，2
PAX8，ARG108TER
在新生儿筛查中诊断为先天性甲状腺功能减退症（CHNG2; 218700）的婴儿中，发现甲状腺异位且腺体尺寸减小，Macchia 等人（1998）鉴定了 PAX8 基因密码子 108 第一个位置的 C 到 T 取代的杂合性，将外显子 3 中的 CGA（arg）更改为 TGA（stop）。无义突变预计会导致合成仅包含配对结构域的前 100 个氨基酸的截短蛋白质。在父母或未受影响的兄弟中没有发现这种突变，表明这是一种新生突变。

.0003 先天性、非甲状腺性甲状腺功能减退症，2
PAX8，ARG31HIS
在新生儿筛查中诊断为先天性甲状腺功能减退症（CHNG2；218700）的婴儿中，其甲状腺发育不全，促甲状腺激素（参见 188540）水平比正常值高出近 100 倍，且 T4 Macchia 等人的水平远低于正常水平（1998）在 PAX8 基因的外显子 2 中发现了 G 到 A 转变的杂合性，该转变将密码子 31 从 CGC（arg）更改为 CAC（his）。所有其他家族成员均不受影响并且对于野生型 CGC 密码子是纯合的。

.0004 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，2
PAX8，LEU62ARG
在一名患有先天性甲状腺功能减退症（CHNG2; 218700）和严重甲状腺发育不全的男性婴儿中，Macchia 等人（1998）鉴定了 PAX8 基因密码子 62 处 T 到 G 颠换的杂合性，导致 leu62 到 arg（L62R）取代。先证者的母亲和妹妹是相同突变的杂合子，但表现出临床变异：母亲在10岁时被诊断出甲状腺功能减退症，甲状腺发育不良，而妹妹的甲状腺大小处于正常下限，甲状腺激素水平正常，但 TSH 值偏高。在未受影响的父亲中没有检测到这种突变。

.0005 甲状腺功能减退症，先天性，非甲状腺性，2
PAX8，CYS57TYR
Vilain 等人分别患有先天性甲状腺功能减退症（CHNG2; 218700）和甲状腺发育不全的母亲和女儿（2001）鉴定了 PAX8 基因外显子 3 中 GA 转变的杂合性，导致蛋白质配对结构域中的 cys57-to-tyr（C57Y）取代。家里一个未受影响的二女儿没有携带这种突变。当在甲状腺过氧化物酶启动子构建体的共转染实验中进行测试时，突变等位基因无法对转录发挥其正常的反式激活作用。作者得出的结论是，与基因敲除小鼠的情况相反，PAX8 单倍体不足是人类先天性甲状腺功能减退症的一个原因。

.0006 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，2
PAX8，SER54GLY
两名儿童均患有先天性甲状腺功能减退症（CHNG2; 218700），且出生时在位甲状腺大小正常，而他们的父亲 Meeus 等人（2004）鉴定了 PAX8 基因外显子 3 中的 A 到 G 转变，导致蛋白质 DNA 结合结构域内第 54 位高度保守的丝氨酸被甘氨酸（S54G）取代。后来，弟弟和妹妹分别在 11.5 岁和 3.5 岁时被发现腺体发育不全。他们的父亲在 3 岁时被诊断出患有甲状腺功能减退症，并表现出单侧肾发育不全。

.0007 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，2
PAX8，GLN40PRO
Congdon 等人在一名患有明显先天性甲状腺功能减退症（CHNG2; 218700）和甲状腺发育不全的女孩中（2001）鉴定了 PAX8 基因外显子 3 中 119A-C 颠换的杂合性，导致在配对框结构域的第一个螺旋中的保守位点处发生 gln40-to-pro（Q40P）取代。这位母亲的甲状腺大小正常，患有轻度成人发病的自身免疫性甲状腺功能减退症，她也是该突变的杂合子。未受影响的父亲和兄弟没有携带该突变，未受影响的外祖父母也没有携带该突变。该突变的功能分析显示与 PAX8 反应元件的结合受损，并且甲状腺过氧化物酶启动子荧光素酶报告基因缺乏反式激活。康登等人（2001）得出结论，PAX8 基因突变可能具有不完全外显率和可变表达性。

.0008 甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，2
PAX8，SER48PHE
在患有不同严重程度的先天性甲状腺功能减退症（CHNG2；218700）的家庭成员中，Grasberger 等人（2005）鉴定了 PAX8 基因外显子 3 中 143C-T 转变的杂合性，导致配对框结构域的 α-helix-2 内的保守位点发生 ser48-to-phe（S48F）取代。在功能研究中，突变蛋白不会在非甲状腺细胞中诱导甲状腺球蛋白启动子，但在甲状腺细胞中显示出野生型 PAX8 活性的近一半。该突变蛋白在表达、核靶向或 DNA 结合方面没有表现出缺陷，并保留了与甲状腺转录因子 1（TITF1）（NKX2-1; 600635）协同作用的能力。在非甲状腺细胞中，与 p300（EP300；602700）的协同作用被完全消除，但通过共转染的 TITF1 部分恢复。格拉斯伯格等人。