组蛋白细胞周期调节剂; HIRA

HISTONE CELL CYCLE REGULATION DEFECTIVE, S. CEREVISIAE, HOMOLOG OF, A
HIR，酿酒酵母，A 的同源物
SPLIT 1 的 TUP 样增强子; TUPLE1
迪乔治综合征关键区基因 1; DGCR1

HGNC 批准的基因符号：HIRA

细胞遗传学位置：22q11.21 基因组坐标（GRCh38）：22:19,330,698-19,431,733（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

人类TUPLE1 基因编码一个假定的转录调节因子，其序列与酵母TUP1 基因的序列相似（Halford 等，1993）。TUPLE1 基因的蛋白质产物包含 WD40 结构域，该基序被认为参与蛋白质-蛋白质相互作用。哈尔福德等人（1993）发现 TUPLE1 基因在一系列胎儿组织中表达。哈尔福德等人（1993）克隆了鼠Tuple1基因并表明它与人类基因具有很强的序列相似性。

拉莫尔等人（1995）分离出编码 1,017 个氨基酸的蛋白质的 cDNA，根据其与酿酒酵母 HIR1 和 HIR2 转录抑制子的同源性，将其命名为 HIRA。HIRA 包含整个 TUPLE1 蛋白，具有额外的 207 个内部氨基酸残基和额外的 44 个 N 末端残基，这是替代起始密码子的结果。因此，TUPLE1 cDNA 似乎代表了 HIRA cDNA 的截短版本。

罗伯茨等人（1997）克隆了Hira的鸡同源物并在早期鸡胚胎中进行了原位表达分析。Hira 在发育中的神经板、神经管、神经嵴以及头部和鳃弓结构的间质中表达。根据这些发现，作者提出 HIRA 可能在 22q11 缺失引起的单倍体不足综合征中发挥作用。

威尔明等人（1997）分离出几种 DGS 候选基因 HIRA 的鼠胚胎 cDNA 同源物。他们鉴定了几个选择性剪接的转录本。序列分析显示，Hira 与人染色质组装因子 I（CAF1A；601245）的 p60 亚基和 2 个酵母蛋白具有同源性，表明 Hira 可能在染色质组装和/或组蛋白调节中发挥一定作用。不同发育阶段的小鼠胚胎的整体原位杂交表明 Hira 普遍表达。然而，在颅神经皱襞、额鼻肿块、前 2 个咽弓、环咽神经嵴和肢芽中检测到高水平的转录本。由于 DiGeorge 综合征中受影响的许多结构都源自这些表达 HIRA 的细胞群，Wilming 等人。

▼ 基因功能

Magnaghi 等人（1998）报道了 HIRA 和转录因子 PAX3 之间的相互作用（606597）。PAX3 单倍体不足会导致小鼠“斑点”和人类 Waardenburg 综合征（参见 193500）表型。PAX3 突变纯合子小鼠在子宫内死亡，并具有 DiGeorge 综合征的表型，或在新生儿时因神经管缺陷而死亡。HIRA 还被发现与核心组蛋白相互作用。因此，含有 HIRA 的复合物化学计量的改变可能对于受 Waardenburg 综合征和 DiGeorge 综合征影响的结构的发育很重要。

通过蛋白质印迹分析和免疫荧光，Lorain 等人（1998）发现 HIRA 位于人体细胞的细胞核中。使用以 HIRA 作为诱饵的酵母 2 杂交筛选，这些作者鉴定了编码 4 种 HIRA 相互作用蛋白（HIRIP）的 HeLa 细胞 cDNA。HIRIP1 和 HIRIP2 是 H2B 核心组蛋白家族的成员。体外测定表明，HIRA 使用 HIRA WD 重复区域外重叠但不同的结构域直接结合核心组蛋白 H2B 和 H4。Lorain 等人指出，HIRIP3（603365）在体外与 HIRA 以及 H2B 和 H3 核心组蛋白（参见 142711）相互作用（1998）含有 HIRA-HIRIP3 的复合物可以在染色质和组蛋白代谢的某些方面发挥作用。

在衰老细胞中，转录沉默衰老相关异染色质灶（SAHF）的特殊结构域含有 HP1（CBX5; 604478）等异染色质蛋白，据信可抑制增殖促进基因的表达，从而导致衰老相关细胞周期退出。张等人（2005）发现 HIRA 和 ASF1A（609189）之间的相互作用限制了 SAHF 的形成。这 2 种蛋白质似乎在涉及异染色质蛋白质通过 PML（102578）核体的通量的途径中相互作用。

芝麻（ssm）是一种独特的果蝇母体效应突变体，可阻止雄性原核的形成。洛平等人（2005）表明 ssm 是 Hira 基因的点突变，从而证明组蛋白伴侣蛋白 HIRA 是精子核解聚过程中核小体组装所必需的。洛平等人（2005）还表明，在第一轮 DNA 复制之前，含有 H3.3（参见 H3.3A，601128）而不是 H3 的核小体在父系果蝇染色质中特异性组装。H3.3 父本染色体的独特标记代表了受精卵中亲本基因组之间的主要表观遗传区别，并强调了 HIRA 在受精过程中的关键和高度专业化功能的重要后果。

哈伊科娃等人（2008）研究了小鼠谱系中原始生殖细胞（PGC）的表观遗传变化。他们表明染色质变化分两步发生。胚胎第 8.5 天新生 PGC 的首次变化建立了独特的染色质特征，让人想起多能性。接下来，当 PGC 驻留在性腺中时，核结构发生重大变化，并伴随着多种组蛋白修饰的广泛消除和组蛋白变体的交换。此外，参与组蛋白交换的组蛋白伴侣 HIRA 和 NAP1（164060）在进行重编程的 PGC 核中积累。哈伊科娃等人（2008）因此表明组蛋白替代机制对于这些染色质重排的发生至关重要。显着的染色质变化与全基因组 DNA 去甲基化密切相关。根据观察到的事件的时间安排，Hajkova 等人（2008）提出，如果 DNA 去甲基化需要基于 DNA 修复的机制，那么明显的组蛋白替换将代表修复诱导的反应事件，而不是先决条件。

巴纳辛斯基等人（2013）发现 H3.3 沉积在发育调控基因的启动子上以在小鼠胚胎干细胞（ESC）中建立二价染色质景观依赖于 Hira。Hira 与启动子近端 RNA 聚合酶 II（参见 180660）和 Polycomb 抑制复合物-2（PRC2；参见 301036）共定位于 ESC 中发育调控基因的启动子处，Hira -/- ESC 重现了二价启动子处 H3K27me3 和 PRC2 的丢失在 H3.3 耗尽的 ESC 中观察到。PRC2 向启动子的招募依赖于 H3.3，因为 Hira 与 PRC2 相互作用，并且该相互作用需要 H3.3。

▼ 基因结构

Llevadot 等人（1996）报道 TUPLE1 基因有 24 个外显子，在人类 22 号染色体上跨越约 60 kb。内含子大小从 0.4 到 8.7 kb 不等，大多数约为 2 kb。

▼ 测绘

哈尔福德等人的地图（1993）证明，在 100 多名 DiGeorge 综合征（DGS; 188400）、腭心面综合征（VCFS; 192430）或相关疾病的一系列患者中，TUPLE1 基因对应到 22 号染色体和最短的缺失重叠区域。

马太伊等人（1994）通过同位素原位杂交将小鼠 Tuple1 基因定位到 16 号染色体。实验使用来自 WMP 雄性小鼠的中期扩散进行，其中所有常染色体（除了 19 个）均呈中间着丝粒罗伯逊易位形式。在人类中，TUPLE1 是 COMT（116790）的着丝粒，而 COMT 又是 IGLC1（147220）的着丝粒；所有这些表达序列都对应到小鼠 16 号染色体。