BOL-LIKE; BOLL

Boule，果蝇，同源物；BOULE

HGNC 批准的基因符号：BOLL

细胞遗传学位置：2q33.1 基因组坐标（GRCh38）：2:197,726,890-197,786,206（来自 NCBI）

▼ 描述

包含 Y 染色体 DAZ 基因的缺失（在无精子症中缺失；400003）是人类不孕症最常见的分子确定原因。2 个簇中的 4 个 DAZ 基因阵列位于 Y 染色体上，编码具有共同 RNA 识别基序的 RNA 结合蛋白和一系列 8 至 18 个 DAZ 重复序列，每个重复序列由 24 个氨基酸组成，每个重复序列富含 N、Y、和Q氨基酸残基。在不同生物体中鉴定出的 DAZ 同系物是生殖细胞发育所必需的，但其无效表型和表达模式有所不同。在果蝇中，DAZ 同源物“Boule”的破坏会导致雄性减数分裂停滞（Eberhart 等，1996）。

▼ 克隆和表达

Xu 等人使用酵母 2-hybrid 系统和 DAZ/DAZL（601486）构建体作为诱饵（2001）鉴定了人类 DAZ 基因家族的另一个成员 BOULE。人类 BOULE 编码的蛋白质与果蝇 Boule 更相似，而不是与人类 DAZ 或 DAZL 相似。BOULE 蛋白包含一个带有特征 RNP1 和 RNP2 重复序列的 RNA 结合域。果蝇 Boule、人 BOULE、DAZ 和 DAZL 的潜在 RNA 结合域具有广泛的相似性。小鼠 Boule cDNA 克隆预测的蛋白质与人 BOULE 有 86% 的一致性。

▼ 基因功能

Xu 等（2001）发现人和小鼠 BOULE 在序列和表达模式上与无脊椎动物减数分裂调节因子 Boule（DAZ 的直系同源物）相似，因此可能执行类似的减数分裂功能。相比之下，人类DAZ和DAZL在产前生殖干细胞和精原细胞中的表达比BOULE早得多；DAZL 也在女性生殖细胞中表达。这些数据表明，DAZ 基因家族的同源物可分为 2 个亚家族（BOULE 和 DAZL），并且 DAZ 家族的成员从祖先减数分裂调节因子 Boule 进化而来，在生殖细胞发育中承担不同但重叠的功能。

徐等人（2003）报道人类 BOULE 转基因能够促进不育 Boule 突变果蝇的减数分裂。作者提出，BOULE 可能编码一个关键的保守开关，通过减数分裂调节男性生殖细胞的进展。

在果蝇中，Boule 在第一次减数分裂的前期表达，并调节“twine”的表达，“twine”是进入 G2/M 过渡期以完成第一次减数分裂所需的 cdc25 磷酸酶。吕特金斯等人（2004）研究了在减数分裂停滞的特发性和非特发性无精症患者中观察到的生殖细胞成熟受阻是否存在共同机制（270960）。他们通过免疫组织化学检查了 47 名减数分裂停滞、混合性萎缩或精子发生正常的男性中 BOULE 和 CDC25A 磷酸酶蛋白（116947）（果蝇“twine”的人类同源物）的表达。SSCP 研究了 BOULE 基因中是否存在遗传改变。具有完整精子发生的男性中的 BOULE 蛋白表达仅限于从细线期到晚期精母细胞阶段，而 CDC25A 表达范围从细线期精母细胞到伸长精子细胞。尽管减数分裂停滞的所有睾丸活检组织（28 个睾丸）中都存在精母细胞，但完全缺乏 BOULE 蛋白表达。此外，在几乎所有不存在 BOULE 的活检中，都同时缺乏 CDC25A。然而，没有发现 BOULE 基因中的突变或多态性可以解释 BOULE 或 CDC25A 表达的缺乏。作者得出的结论是，减数分裂停滞的不育男性主要群体缺乏 BOULE 蛋白及其推定目标 CDC25A 表达。他们还得出结论，生精失败似乎是由 BOULE 上游因素引起的，

基等人（2009）使用生殖细胞报告基因来量化和分离源自男性和女性人类胚胎干细胞的原始生殖细胞。Kee 等人通过沉默和过度表达编码生殖细胞特异性细胞质 RNA 结合蛋白（非转录因子）的基因（2009）调节人类生殖细胞的形成和发育进程，并观察到人类 DAZL（601486）在原始生殖细胞形成中发挥作用，而密切相关的基因 DAZ（400003）和 BOULE 则促进减数分裂的后期阶段和单倍体配子的发育。

▼

Xu 等人建议进行进化系统发育分析（2001），DAZ 基因家族由生殖细胞发育不同阶段所需的 2 个亚家族组成：DAZL 负责早期生殖细胞功能，Boule 负责减数分裂功能。Boule是从果蝇到人类保守的祖先基因，而DAZL出现在早期脊椎动物谱系中，DAZ在灵长类动物进化过程中到达Y染色体。因此，徐等人（2001）将 DAZL 称为 DAZ 的“之父”；其他生物体中雌性和雄性生殖细胞的发育都需要同源物。他们称 Boule 为 DAZ 的“祖父”。

徐等人（2003）研究了灵长类动物、哺乳动物和后生动物中 BOULE 的微观和宏观进化。BOULE 的序列分歧出乎意料地低，并且无法检测到快速进化。

▼ 测绘

通过辐射混合测绘，Xu 等人（2001）将人类BOLL基因置于染色体2q33上，并通过荧光原位杂交验证了该位置。小鼠 Boule 基因定位于 1 号染色体，位于与人类 2q33 同线的区域。雄性不育小鼠突变 jsd（幼年精原细胞变性）对应到该区域的小鼠 1 号染色体。

▼ 动物模型

VanGompel 和 Xu（2010）培育了 Boule 基因敲除小鼠，发现它仅是精子发生所必需的，就像果蝇一样。减数分裂在没有 Boule 的情况下正常完成，并且很容易检测到单倍体圆形精子细胞。然而，圆形精子细胞并没有进展到第 6 步之后，这揭示了 Boule 在精子发生中的新作用：圆形精子细胞分化为成熟精子。Boule -/- 小鼠中精子发生关键调节因子的表达未受影响，这表明 Boule 可能通过一种新途径调节生殖细胞分化。