胰腺/十二指肠同源框蛋白 1； PDX1

• 胰腺和十二指肠同源基因 1
• 胰岛素启动子因子 1；IPF1
• 同源域转录因子 IPF1
• 生长抑素转录因子 1；STF1
• IDX1

HGNC 批准的基因符号：PDX1

细胞遗传学位置：13q12.2 基因组坐标（GRCh38）：13:27,920,000-27,926,313（来自 NCBI）

▼ 描述

PDX1 是一种反式激活因子，可结合靶基因启动子区域的 TAAT 元件，尤其是那些参与胰腺发育的基因（Schwitzgebel 等人（2003） 总结）。

▼ 克隆与表达

内分泌胰腺主要由 3 种细胞类型组成，其特征在于选择性表达胰岛素、胰高血糖素或生长抑素（Stoffel 等，1995）。在成年哺乳动物中，胰岛素基因仅在胰岛的β细胞中表达，其细胞特异性转录由与该基因5-prime侧翼区域的特定位点结合的蛋白质因子决定。转录控制部分由位于核苷酸-214至-211和-82至-78之间的2个保守的突变敏感AT富含元件介导。Ohlsson 等人克隆了主要的胰岛特异性蛋白 PDX1，它与这些元件结合并激活胰岛素转录，以及生长抑素基因（1993） 并被 Leonard 等人命名为胰岛素启动子因子-1（IPF1）（1993） 和米勒等人（1994），他将其命名为生长抑素转录因子-1（STF1/IDX1）。PDX1 似乎不仅是胰岛肽激素表达的关键调节因子，而且还负责胰腺的发育，很可能是通过确定发育中肠道中常见胰腺前体细胞的成熟和分化来实现的。

奥尔森等人（1993） 从胰岛素瘤细胞系中克隆了小鼠 Pdx1。推导的 284 个氨基酸蛋白具有中心同源结构域，计算分子量为 31 kD。对几种小鼠组织和细胞系的 Northern 印迹分析仅在小鼠胰岛素瘤细胞系和其他物种的胰岛素产生细胞系中检测到 Pdx1。对成年小鼠胰腺的免疫组织化学分析将 Pdx1 定位在胰岛内，其模式是胰岛素生成细胞的典型模式。在发育中的小鼠胚胎中，仅在胰腺原基或胰腺本身中检测到 Pdx1 表达。

施维茨格贝尔等人（2003） 报道推导的 283 个氨基酸的人 PDX1 蛋白的计算分子量为 46 kD。它具有一个 N 端反式激活结构域，后跟一个用于与 PBX1（176310） 相互作用的五肽基序，以及一个具有 3 个螺旋和核定位信号的同源结构域。

▼ 基因结构

Schwitzgebel 等人（2003） 报道 PDX1 基因包含 2 个外显子并跨越 852 个碱基对。

▼

Stoffel 等人绘制地图（1995） 通过分析人类/啮齿类体细胞杂交体的分离模式，确定 PDX1 基因位于 13 号染色体上。该分配是通过染色体 13q12.1 荧光原位杂交孤立确定和完善的。Fiedorek 和 Kay（1995） 使用种间回交作图将小鼠 Pdx1 基因定位到小鼠 5 号染色体的远端。

▼ 基因功能

同源框蛋白 STF1（PDX1、IDX1、IPF1）似乎是外分泌和内分泌胰腺发育程序表达的主控制开关，基因破坏研究表明，该基因的靶向删除会导致“无效胰腺”表型。STF1 首次在小鼠胚胎第 8.5 天的背侧内胚层细胞中检测到，最初在外分泌和内分泌细胞中表达。随着胰腺形态发生的进行，STF1 的产生最终仅限于胰岛的 β 和 δ 细胞，它似乎分别调节胰岛素和生长抑素基因的表达。夏尔马等人（1997） 描述了一种复合增强子，该增强子通过识别核因子 HNF-3-β（FOXA2; 600288） 和 β-2 的 2 个功能元件将 STF1 表达引导至胰岛细胞。他们的结果表明，胰岛前体细胞在发育过程中的扩张可能受到调节 STF1 基因表达的激素信号的限制。

渡田等人（1996） 表明 PDX1 可以激活人类 IAPP 基因（147940） 的启动子，并且这种激活是由 5 素侧翼序列中至少 2 个 A 元件样区域介导的。

哈特等人（2000） 表明，IPF1/PDX1 是 β 细胞中 FGFR1（136350） 信号成分表达所必需的，表明 IPF1/PDX1 在 β 细胞中 FGFR1 信号传导的上游发挥作用，以维持适当的葡萄糖感应、胰岛素加工和葡萄糖稳态。

Liu 等人使用免疫沉淀和转录分析（2004） 表明小鼠 Pcif1（SPOP; 602650） 与 Pdx1 发生物理相互作用，并下调 Pdx1 激活其靶基因的能力。Pdx1 的 C 末端介导 Pcif1 和 Pdx1 之间的功能相互作用。

约翰逊等人（2006） 发现生理浓度的胰岛素可防止血清停药诱导的离体小鼠和人类胰岛细胞凋亡。胰岛素治疗与 Pdx1 的核定位有关，并且在 Pdx1 缺陷 50% 的小鼠胰岛中基本上不存在胰岛素的促生存作用。对经胰岛素处理的人胰岛进行的蛋白质组学分析显示，PSMD9（603146） 的表达增加，PSMD9 是 PDX1 结合伴侣，也是 β 细胞存活的调节剂。

高等人（2008） 发现翼状螺旋转录因子 Foxa1（602294） 和 Foxa2 共同占据小鼠 Pdx1 基因中的多个调控域。小鼠胰腺原基中 Foxa1 和 Foxa2 的复合条件消融导致 Pdx1 表达完全丧失、严重胰腺发育不全、腺泡和胰岛发育破坏、高血糖以及出生后不久死亡。Foxa1和Foxa2主要占据Pdx1基因转录起始位点上游6 kb以上的远端增强子，并且它们对近端Pdx1增强子的占据受到发育调控。高等人（2008） 得出结论，FOXA1 和 FOXA2 对 PDX1 的调节是控制胰腺原基扩张和分化的关键早期事件。

▼ 分子遗传学

PDX1 突变可能与多种疾病有关，包括胰腺发育不全或先天性胰腺发育不全（PAGEN1；260370）和糖尿病（例如，222100、125850）。胰岛素基因表达调节的改变可能导致糖尿病特有的β细胞功能障碍。其他编码参与胰岛素基因表达调节的蛋白质的基因也已被定位：LMX1（600298） 至 1q22；CDX3（600297）至13q12.3；和 ISL1（600366） 至 5q。这些基因可以被认为是导致糖尿病与这些区域存在联系的家庭中糖尿病易感性的候选基因。

斯托弗斯等人（1997） 在一名胰腺发育不全患者中发现了人类 IPF1 基因密码子 63 内的单核苷酸缺失（600733.0001）。患者的点缺失是纯合的，而父母双方的突变都是杂合的。在正常个体的 184 条染色体中未发现该缺失，表明该突变可能不是罕见的多态性。点删除导致 IPF1 反式激活结构域 C 端边界发生移码，导致终止前 59 个新密码子的翻译，氨基接近 DNA 结合所必需的同源结构域。COS-1 细胞中突变型 IPF1 的表达证实了 16 kD 过早终止的截短蛋白的表达。因此，斯托弗斯等人（1997） 确定受影响的患者不应具有功能性 IPF1 蛋白。

斯托弗斯等人（1997） 提出的证据表明，虽然他们之前报道的患有胰腺发育不全的婴儿是纯合子突变，他们称之为 pro63fsdelC（600733.0001），但谱系中的杂合子患有成熟期发病的年轻人糖尿病，他们称之为 MODY4（ 606392）。家谱显示6代都有糖尿病。平均发病年龄为 35 岁（范围为 17 至 67 岁）。8 个受影响的杂合子中的 6 个接受了饮食或口服降血糖药治疗。没有人表现出酮症或其他严重胰岛素缺乏的迹象。与 MODY1（125850）、MODY2（125851） 和 MODY3（600496） 位点的连锁被负 lod 分数排除。

麦克法兰等人（1999）和哈尼等人（1999） 发现了与 II 型糖尿病相关的 IPF1 基因突变。Macfarlane 等人对来自英国的白种人糖尿病和非糖尿病受试者进行了研究（1999） 在 II 型糖尿病患者中鉴定出 3 个新的 IPF1 错义突变（C18R，600733.0005；D76N，600733.0002；和 R197H，600733.0006）。这些突变的功能分析表明，在人β细胞系中，与人胰岛素基因启动子的结合活性降低，并且胰岛素基因响应高血糖的激活减少。这些突变在 1% 的人群中被发现，使受试者易患 II 型糖尿病，相对风险为 3.0。他们不是高渗透性 MODY 突变，因为存在 25 至 53 岁的非糖尿病突变携带者。

哈尼等人（1999） 研究了 192 个法国非 MODY II 型糖尿病家族，并鉴定了 3 个新的 IPF1 突变，包括 2 个替换（Q59L、600733.0003 和 D76N）和框内脯氨酸插入（insCCG243、600733.0004）。在用转录报告基因和 IPF1 表达质粒转染的 β-胰腺肿瘤细胞系中，对这些 IPF1 突变同种型进行的功能反式激活测定表明，对基础胰岛素启动子活性具有显着抑制作用（insCCG243 突变体的抑制作用更强）。他们发现，在两个家族中，insCCG243 突变与常染色体显性遗传的迟发型 II 型糖尿病有关，其中胰岛素分泌逐渐受损。外显率较低的 D76N 和 Q59L 突变更为普遍，并且与 12 的相对风险相关。6 对于糖尿病和非糖尿病受试者中葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。他们提出，IPF1 突变可导致 MODY 或明显单基因迟发性糖尿病，并且它们是 II 型糖尿病的重要危险因素。

Hansen 等人使用 SSCP 和异源双链分析（2000） 检查了 200 名丹麦迟发型 II 型糖尿病患者以及 44 名丹麦和意大利 MODY 患者的 IPF1 基因突变。在晚发 II 型糖尿病患者中，他们发现了核苷酸 -108 处的非编码 G 插入/缺失多态性、沉默的 gly54 到 gly 取代以及罕见的 D76N 变异。此外，一名丹麦 MODY 患者携带 ala140-to-thr（A140T） 变异。D76N 和 A140T 变体均未与糖尿病分离，并且它们对体外表达的人胰岛素启动子的转录激活与野生型没有区别。作者得出的结论是，IPF1 基因的变异并不是白种人群体中 MODY 或迟发性 II 型糖尿病的常见原因，并且就胰岛素转录而言，

Johansson 和 Grapin-Botton（2002） 回顾了胰腺原基的出现及其增殖、形态发生和分化所涉及的组织相互作用、信号传导途径和细胞内靶标。他们指出，一些与发育相关的基因也具有成人功能，并且与胰腺疾病有关。PDX1 基因在发育过程中发挥与胰芽扩张和 β 细胞分化相关的功能。在成人中，PDX1 充当胰岛素和生长抑素基因的转录激活剂。PDX1 基因突变可导致胰腺发育不全、青少年发病的成年型糖尿病以及可能的 II 型糖尿病（600733.0002）。

施维茨格贝尔等人（2003） 报道了 IPF1/PDX1 基因（600733.0008, 600733.0009） 中的复合杂合错义突变导致胰腺发育不全（260370）。IPF1 水平严重下降，作者提出发育过程中 IPF1 表达阈值未达到，导致胰腺发育不全。

托马斯等人（2009） 报道了一个家庭，其中一名患有胰腺发育不全的男婴（其父母后来被确定患有 MODY）与 Stoffers 等人先前鉴定的 PDX1 基因中相同的 1-bp 缺失是纯合的（1997）（600733.0001）在一个类似的家庭。托马斯等人（2009） 认为这两个家庭可能有关联。

Nicolino 等人在一对男孩和女孩中发现，他们是近亲父母所生的堂兄弟姐妹，患有永久性新生儿糖尿病，并伴有亚临床外分泌缺陷（对应到染色体 13q21）（2010） 对候选基因 PDX1 进行了测序，并鉴定了错义突变的纯合性（E178G；600733.0010）。女孩的胰腺部分发育不全，超声检查仅显示头部，而男孩的胰腺大小正常。4位父母均为E178G杂合子，无症状且非糖尿病，但在糖耐量测试中显示胰岛素分泌反应异常。

▼ 动物模型

Jonsson 等人（1994） 报道称，转基因小鼠中编码 IPF1 的 Ipf1 基因的靶向破坏会导致胰腺发育失败（胰腺发育不全）。

体外研究表明，PBX1 调节 IPF1 的活性，IPF1 是小鼠和人类胰腺发育和功能所需的 Para-Hox 同源域转录因子。为了研究 PBX1 在胰腺发育和功能中的体内作用，Kim 等人（2002） 检查了 Pbx1 缺陷小鼠的胰腺 Pbx1 表达、形态发生、细胞分化和功能。Pbx1 -/- 胚胎在胚胎第 15 天或第 16 天死亡之前存在胰腺发育不全以及外分泌和内分泌细胞分化的明显缺陷。在这些胚胎中，胰腺形态发生和分化的重要调节因子 Isl1 和 Atoh5（604882） 的表达严重受损减少。Pbx1 +/- 成人患有胰岛畸形、糖耐量受损和低胰岛素血症。因此，金等人（2002） 得出结论，PBX1 对于正常的胰腺发育和功能至关重要。对跨杂合子 Pbx1 +/- 和 Ipf1 +/- 小鼠的分析揭示了 Pbx1 和 Ipf1 之间的体内遗传相互作用，这对于出生后胰腺功能至关重要。与 Pbx1 +/- 或 Ipf1 +/- 小鼠不同，跨杂合子小鼠患上年龄依赖性明显糖尿病。影响 Ipf1 蛋白的突变会促进小鼠和人类患糖尿病。金等人（2002） 得出结论，PBX1 活性的扰动也可能增加对糖尿病的易感性。与 Pbx1 +/- 或 Ipf1 +/- 小鼠不同，跨杂合子小鼠患上年龄依赖性明显糖尿病。影响 Ipf1 蛋白的突变会促进小鼠和人类患糖尿病。金等人（2002） 得出结论，PBX1 活性的扰动也可能增加对糖尿病的易感性。与 Pbx1 +/- 或 Ipf1 +/- 小鼠不同，跨杂合子小鼠患上年龄依赖性明显糖尿病。影响 Ipf1 蛋白的突变会促进小鼠和人类患糖尿病。金等人（2002） 得出结论，PBX1 活性的扰动也可能增加对糖尿病的易感性。

周等人（2008） 使用体内重新表达关键发育调节因子的策略来鉴定 3 种转录因子的特定组合：Neurog3（604882）、Pdx1 和 Mafa（610303），该组合将成年小鼠中分化的胰腺外分泌细胞重新编程为与β细胞。诱导的β细胞在大小、形状和超微结构上与内源性胰岛β细胞没有区别。它们表达对β细胞功能至关重要的基因，并可以通过重塑局部脉管系统和分泌胰岛素来改善高血糖。周等人（2008） 得出的结论是，他们的研究提供了在成体器官中使用特定因子进行细胞重编程的示例，并提出了指导细胞重编程而不恢复多能干蜂窝状态的通用范例。

Oliver-Krasinski 等人使用表达 Pdx1 C 端截短形式（称为 Pdx1-δ C）的小鼠（2009） 表明，C 端结构域是维持胰腺中所有内分泌谱系所必需的，β 和 α 细胞对 C 端结构域更敏感。单个 Pdx1-δ C 等位基因的表达导致出生时轻度高血糖，随后发展为显着高血糖，然后是明显的糖尿病。Pdx1-δ C 导致内分泌原转录因子 Ngn3 的表达减少（604882）。野生型 Pdx1 与 Hnf6（ONECUT1; 604164） 相互作用，Pdx1/Hnf6 二聚体直接激活 Ngn3 的保守增强子区域。纯合 Pdx1-δ C 表达还降低了 Hnf6、Sox9（608160）、Foxa2（600288） 和 Hnf1b（189907） 的 mRNA 水平，所有这些因子均调节 Ngn3 表达。奥利弗·卡拉辛斯基等人。

▼ 等位基因变异体（10 个选定示例）：

.0001 胰腺发育 1
青少年发病型糖尿病，4 型，包括
PDX1、1-BP DEL、188C
斯托弗斯等人（1997） 在一名白人女性婴儿中发现了因 IPF1 基因 1-bp 缺失而导致的移码，该婴儿在出生后不久就被诊断为胰腺发育不全（PAGEN1; 260370）（Wright et al., 1993）。该婴儿体重低于胎龄，出生时患有新生儿糖尿病，18 天时出现胰腺外分泌功能不全。超声波检查显示胰腺缺失。补充胰岛素和胰酶后，她发育正常，5岁时继续表现良好。有明显的非胰岛素依赖型糖尿病家族史。斯托弗斯等人（1997） 发现该孩子是纯合子，因为删除了 IPF1 基因密码子 63 中的单个胞嘧啶，导致在 59 个额外密码子（Pro63fsdelC） 后终止。

在后来的一篇论文中，Stoffers 等人（1997） 证明 Pro63fsdelC 突变的纯合性导致胰腺发育不全，而杂合性则与新型早发性 II 型糖尿病相关（MODY4; 606392）。

在真核细胞中表达突变IPF1蛋白的过程中，Stoffers等人（1998） 检测到第二种 IPF1 亚型，可被 COOH 末端特异性抗血清识别，但不能被 NH2 末端特异性抗血清识别。该亚型定位于细胞核并保留 DNA 结合功能。在框外 AUG 处起始的内部翻译解释了蛋白质的出现。阅读框在反式激活结构域羧基附近的点缺失位点与野生型IPF1阅读框交叉。因此，单个突变等位基因导致 2 个 IPF1 同工型的翻译；第一个由 NH2 末端反式激活结构域组成并隔离在细胞质中，第二个包含 COOH 末端 DNA 结合结构域但缺乏反式激活结构域。COOH 末端结构域 IPF1 亚型不激活转录并抑制野生型 IPF1 的反式激活功能。这种情况表明，具有这种突变的个体患糖尿病的机制可能不仅是基因剂量减少，而且还与突变型IPF1调节的胰岛素基因和其他β细胞特异性基因转录的显性失活抑制有关。

托马斯等人（2009） 报道了一个家庭，其中一名患有胰腺发育不全的男婴（其父母后来被确定患有 MODY）与 Stoffers 等人鉴定的 PDX1 基因（188delC; Pro63fsTer60） 中相同的 1-bp 缺失是纯合的（1997）在一个类似的家庭。托马斯等人（2009） 认为这两个家庭可能有关联。

法詹斯等人（2010）重新研究了托马斯等人报告的家庭（2009），最终确定了第五代密歇根-肯塔基血统的 110 名成员；34 名家庭成员正在接受糖尿病治疗，其中 10 名糖尿病患者携带 PDX1（188delC） 1 bp 缺失，并被认为患有 MODY4。法詹斯等人（2010） 在 13 号染色体上发现了密歇根-肯塔基系谱和弗吉尼亚系系共有的一个 2.5 Mb 区域，最初由 Wright 等人报道（1993），它也在 PDX1 中携带 1-bp 缺失。共享区域的大小表明 PDX1 移码突变出现在两个先证者共同的最近祖先中，并且复杂的谱系结构将两个先证者连接起来。

.0002 糖尿病，II 型，对
PDX1、ASP76ASN 易感性
在英国的一项糖尿病患者研究中，Macfarlane 等人（1999） 在 II 型糖尿病患者中发现了 asp76 到 asn（D76N） 的突变（125853）。该突变和其他 2 个错义突变（C18R，600733.0005 和 R197H，600733.0006）存在于 1% 的人群中，并且易患 II 型糖尿病（125853），相对风险为 3.0。他们似乎不是高渗透性 MODY 突变，因为存在 25 至 53 岁的非糖尿病突变携带者。哈尼等人（1999） 在研究 192 个法国非 MODY II 型糖尿病家庭的过程中同样发现了低外显率 D76N 突变。他们发现，这种突变和 gln59-to-leu 错义突变（Q59L；600733.0003）导致 II 型糖尿病的相对风险为 12.6，并且在非糖尿病受试者中显示出葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。

.0003 糖尿病，II 型，对
PDX1、GLN59LEU 易感性
哈尼等人（1999） 研究了 192 个法国非 MODY II 型糖尿病家族（125853），并鉴定了 3 个新的 IPF1 突变，包括 2 个替换（Q59L 和 D76N，600733.0002） 和框内脯氨酸插入（insCCG243，600733.0004）。在用转录报告基因和 IPF1 表达质粒转染的 β-胰腺肿瘤细胞系中，对这些 IPF1 突变同种型进行的功能反式激活测定表明，对基础胰岛素启动子活性具有显着抑制作用（insCCG243 突变体的抑制作用更强）。他们发现，在两个家族中，insCCG243 突变与常染色体显性遗传的迟发型 II 型糖尿病有关，其中胰岛素分泌逐渐受损。外显率较低的 D76N 和 Q59L 突变更为普遍，并且与 12 的相对风险相关。6 对于糖尿病和非糖尿病受试者中葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。他们提出，IPF1 突变可导致 MODY 或明显单基因迟发性糖尿病，并且它们是 II 型糖尿病的重要危险因素。

.0004 糖尿病，II 型，对
PDX1、3-BP INS、243CCG 易感性
哈尼等人（1999）调查了 192 个法国非 MODY II 型糖尿病家族（125853），并鉴定了 3 个新的 IPF1 突变，包括 2 个替换（Q59L, 600733.0003 和 D76N, 600733.0002） 和框内脯氨酸插入，insCCG243。在用转录报告基因和 IPF1 表达质粒转染的 β-胰腺肿瘤细胞系中，对这些 IPF1 突变同种型进行的功能反式激活测定表明，对基础胰岛素启动子活性具有显着抑制作用（insCCG243 突变体的抑制作用更强）。他们发现，在两个家族中，insCCG243 突变与常染色体显性遗传的迟发型 II 型糖尿病有关，其中胰岛素分泌逐渐受损。外显率较低的 D76N 和 Q59L 突变更为普遍，并且与 12 的相对风险相关。6 对于糖尿病和非糖尿病受试者中葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。他们提出，IPF1 突变可导致 MODY 或明显单基因迟发性糖尿病，并且它们是 II 型糖尿病的重要危险因素。

.0005 糖尿病，II 型，对
PDX1、CYS18ARG 的易感性
研究来自英国的白种人糖尿病和非糖尿病受试者，Macfarlane 等人（1999） 在 II 型糖尿病患者（125853） 中鉴定出 3 个新的 IPF1 错义突变（C18R；D76N，600733.0002；和 R197H，600733.0006）。这些突变的功能分析表明，在人β细胞系中，与人胰岛素基因启动子的结合活性降低，并且胰岛素基因响应高血糖的激活减少。这些突变在 1% 的人群中被发现，使受试者易患 II 型糖尿病，相对风险为 3.0。他们不是高渗透性 MODY 突变，因为存在 25 至 53 岁的非糖尿病突变携带者。

.0006 糖尿病，II 型，对
PDX1、ARG197HIS 的易感性
研究来自英国的白种人糖尿病和非糖尿病受试者，Macfarlane 等人（1999） 在 II 型糖尿病（125853） 患者中鉴定出 3 个新的 IPF1 错义突变（C18R, 600733.0005; D76N, 600733.0002; 和 R197H）。这些突变的功能分析表明，在人β细胞系中，与人胰岛素基因启动子的结合活性降低，并且胰岛素基因响应高血糖的激活减少。这些突变在 1% 的人群中被发现，使受试者易患 II 型糖尿病，相对风险为 3.0。他们不是高渗透性 MODY 突变，因为存在 25 至 53 岁的非糖尿病突变携带者。

.0007 重新分类 - 意义不明的变体
PDX1、GLU224LYS
该变体以前的标题为 4 型青年期发病糖尿病，已根据 Lek 等人的报告重新分类（2016）。

Cockburn 等人在 2 个 40 岁之前诊断出患有 II 型糖尿病的印度-特立尼达家庭中（2004） 在 IPF1 基因的外显子 2 中的核苷酸 670 处发现杂合性 G 到 A 的转变，导致 glu224 到 lys（E224K） 氨基酸取代。该突变存在于两个家族的相同单倍型上，表明创始人效应。该突变与大家族中的早发性糖尿病或糖耐量受损共分离，提示年轻时发病的 4 型糖尿病（MODY4；606392），而不是 II 型糖尿病（125853）。E224K 的功能研究表明反式激活活性降低。

莱克等人（2016） 指出，ExAC 数据库中，E224K 变异在南亚人群中具有较高的等位基因频率（0.0128），表明它不具有致病性。

.0008 胰腺发育 1 型
糖尿病，II 型，易感性，包括
PDX1、GLU164ASP
Schwitzgebel 等人在患有胰腺发育不全的女婴中（PAGEN1；260370）（2003） 鉴定了 IPF1 基因外显子 2 中 2 个错义突变的复合杂合性：319G-T 颠换导致 glu164-to-asp（E164D） 取代，359G-A 转换导致 glu178-to-lys（E178K; 600733.0009） 取代，分别位于同源结构域螺旋 1 和 2 内的高度保守残基。她的父母具有较高的正常空腹血糖水平，但没有葡萄糖不耐症，每个人都有一种突变的杂合子；一位患有 2 型糖尿病的叔叔（125853） 是 E164D 杂合子。两种突变体均显着缩短了蛋白质半衰期，导致细胞内 IPF1 水平分别为野生型水平的 36% 和 27%。两种突变蛋白均正常易位至细胞核，并且它们对不同已知靶启动子的DNA结合活性与野生型蛋白相似。然而，单独或与 FOXA2（600288）、PBX1（176310） 或异二聚体 E47-β-2（参见 147141）联合使用时，两种突变 IPF1 蛋白的转录活性均降低，这一结果可归因于 IPF1 稳态水平降低而不是由于蛋白质-蛋白质相互作用受损。作者得出结论，IPF1 水平对于人类胰腺的形成至关重要。

.0009 胰腺发育不全 1
PDX1、GLU178LYS
用于讨论 Schwitzgebel 等人在胰腺发育不全（PAGEN1; 260370） 患者中以复合杂合状态发现的 PDX1 基因中的 glu178-to-lys（E178K） 突变（2003），参见 600733.0008。

.0010 胰腺发育 1
PDX1、GLU178GLY
Nicolino 等人发现，一对男孩和女孩是近亲父母所生的近亲，患有永久性新生儿糖尿病并伴有亚临床外分泌缺陷（PAGEN1; 260370）（2010） 鉴定了 PDX1 基因中 641A-G 转变的纯合性，导致同源结构域高度保守的第二螺旋内的残基处发生 glu178 到甘氨酸（E178G） 的取代。功能分析表明，尽管核定位、表达水平和染色质占据正常，但与野生型相比，突变型 PDX1 的反式激活活性显着降低。女孩的胰腺部分发育不全（260370），超声检查仅显示头部，而男孩的胰腺大小正常。4 位父母均为 E178G 杂合子，无症状且非糖尿病，但在葡萄糖耐量测试期间显示胰岛素分泌反应异常。据报道，该谱系中没有一位必然携带者患有糖尿病。在 368 个不相关的白种人对照中未发现该突变。