磷脂酰肌醇 3-激酶，调节亚基 1； PIK3R1

• 磷脂酰肌醇 3-激酶相关 p85-α；GRB1
• 磷脂酰肌醇 3-激酶，调节亚基，85-KD，α
• p85-α

HGNC 批准的基因符号：PIK3R1

细胞遗传学定位：5q13.1 基因组坐标（GRCh38）：5:68,215,756-68,301,821（来自 NCBI）

▼ 说明

磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 是一种脂质激酶，可在 3 素位置磷酸化磷脂酰肌醇和相关化合物的肌醇环。这些反应的产物被认为是生长信号通路中的第二信使。激酶本身由分子量为 110 kD (p110；例如 PIK3CA, 171834 ) 的催化亚基和通常分子量为 85 kD (p85) 的调节亚基组成，例如PIK3R1（Hoyle 等人总结， 1994）。

▼ 克隆与表达

大津等人(1991)表明牛PI3K p85亚基由2个密切相关的蛋白质p85-α和p85-β组成(PIK3R2；603157 )。他们克隆了编码两个 p85 亚基的 cDNA，每个亚基都是 724 个氨基酸的多肽。这两个亚基在其全长上具有 62% 的氨基酸序列同一性。两个序列均包含一个N末端SH3区域、2个SH2区域以及与BCR( 151410 )的C末端区域同源的区域。功能表达研究表明，两个 p85 亚基均缺乏 PI3 激酶活性，但均与酪氨酸激酶受体结合。沃利尼亚等人(1992)指出人p85-α包含牛p85-α中发现的所有肽序列。

斯科尔尼克等人(1991)开发了一种表达克隆受体酪氨酸激酶靶蛋白的新方法（称为 CORT，意为“受体靶标的克隆”），并通过克隆 GRB1（编码磷脂酰肌醇 3-激酶相关 p85-α 的基因）的 cDNA 来说明该方法。

PIK3R1基因编码 PI3K 的 3种调节亚型：p85、p55 和 p50。9 个 3-prime 外显子由所有 3 个亚型共享，具有 2 个不同的启动子，并且这 9 个外显子上游的 2 个外显子 1 序列控制 p55 和 p50 的产生（Conley 等人总结，2012）。

康利等人(2012)发现造血细胞中 3 种调节亚型的表达存在差异：正常 T 细胞表达几乎等量的 p85 和 p50，活化的 T 细胞也含有微量的 p55。相比之下，正常 B 细胞含有 p85，但未检测到 p50 或 p55；EBV 转化的 B 细胞表达低水平的 p50 和 p55。NK 细胞和中性粒细胞含有 p85 和少量的 p50。

▼ 基因功能

斯科尔尼克等人(1991)表明GRB1基因的产物与激活的生长因子受体相关。p85-α 调节 PI3 激酶和血小板衍生生长因子受体之间的相互作用。

西蒙奇尼等人(2000)表明雌激素受体同工型 ER-α ( 133430 ) 以配体依赖性方式与 PI3K 的 p85-α 调节亚基结合。雌激素刺激会增加 ER-α 相关的 PI3K 活性，从而激活蛋白激酶 B/AKT ( 164730 ) 和内皮一氧化氮合酶 (eNOS；163729 )。配体结合的 ER-α 对 PI3K 的募集和激活独立于基因转录，不涉及磷酸酪氨酸接头分子或 p85-α 的 src 同源结构域，并且延伸至其他类固醇激素受体。用雌激素治疗的小鼠在缺血和再灌注损伤后表现出 eNOS 活性增加和血管白细胞积累减少。当 PI3K 或 eNOS 抑制剂存在时，雌激素的这种血管保护作用被消除。西蒙奇尼等人(2000)得出的结论是，他们的发现定义了一条生理上重要的非核雌激素信号通路，涉及 ER-α 与 PI3K 的直接相互作用。

尼斯文德等人(2001)证明，对大鼠全身施用瘦素 ( 164160 ) 可激活下丘脑中的磷脂酰肌醇-3-羟基激酶，并且脑室内输注该酶的抑制剂可预防瘦素诱导的厌食症。他们得出结论，磷脂酰肌醇-3-羟基激酶是将下丘脑瘦素与食物摄入减少联系起来的信号转导途径中的关键酶。

他等人(2002)确定丙型肝炎病毒非结构 5A (NS5A) 蛋白在表皮生长因子 (EGF; 131530 ) 刺激后直接与 GRB2 ( 108355 ) 和 PI3K 的 p85 亚基相互作用。NS5A 与 p85 PI3K 的体内结合增加了 p85 PI3K 的酪氨酸磷酸化。EGF 诱导的相互作用的下游影响包括 AKT 的酪氨酸磷酸化和 BAD 的丝氨酸磷酸化 ( 603167 )。这两个事件都倾向于抑制细胞凋亡，并且与 NS5A 的抗细胞凋亡特性一致。

成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3; 134934 ) 的异位激活与多种癌症相关，包括多发性骨髓瘤 ( 254500 )。萨拉查等人(2009)通过酵母2-杂交筛选将PI3K调节亚基PIK3R1鉴定为FGFR3的新型相互作用子，并证实了哺乳动物细胞中FGFR3与PIK3R1和PIK3R2之间的相互作用。FGFR3 与PIK3R1的相互作用取决于受体激活。与 Gab1 ( 604439 ) 介导的 FGFR 与PIK3R1的关联相反，FGFR3- PIK3R1相互作用需要 FGFR3 tyr760，之前被鉴定为 PLC-gamma (PLCG1; 172420 ) 结合位点。PIK3R1与 FGFR3的相互作用不需要 PLC-gamma，这表明PIK3R1相互作用是直接的且独立于 PLC-gamma 结合。FGFR3 和PIK3R1 /PIK3R2 蛋白也在多发性骨髓瘤细胞系中相互作用，这些细胞系一致表达PIK3R1 p85 同工型，但不表达 p50 或 p55 同工型或 PIK3R3 ( 606076 )。多发性骨髓瘤细胞中 PIK3R2 的 siRNA 敲低导致 ERK 对 FGF2 刺激的反应增强。萨拉查等人(2009)表明 Ras/ERK/MAPK 通路上 PIK3R-FGFR3 相互作用的内源性负调节作用可能是响应 FGFR3 活性而存在的。

Park 等人使用小鼠胚胎成纤维细胞(2010)表明，除了调节 PI3K 功能外，p85-alpha 和 p85-beta 还调节 Xbp1s (XBP1; 194355 ) 的功能，Xbp1s 是一种在内质网 (ER) 应激后协调未折叠蛋白反应 (UPR) 的转录因子。p85-alpha 和 p85-beta 均结合 Xbp1s 并增加其核易位，并且似乎 p110 PI3K 催化亚基和 Xbp1s 竞争结合这些调节亚基。p85-α 和 p85-β 形成无活性的二聚体，胰岛素以时间依赖性方式破坏该二聚体，从而促进它们与 Xbp1 的关联。通过 Xbp1s 水平测量，禁食后重新喂养野生型小鼠会引起 ER 应激，但这种应激很快得到解决。相比之下，肥胖和胰岛素抵抗的 ob/ob (LEP; 164160 ) 小鼠无法解决再喂养期间诱导的 ER 应激，并且 ob/ob 小鼠中不存在 Xbp1s 的核转位。ob/ob 小鼠肝脏中 p85-α 或 p85-β 的过度表达增加了葡萄糖耐量并降低了血糖浓度。

Winnay 等人独立地(2010)发现 p85-alpha 在小鼠体内以 ER 应激依赖性方式与 Xbp1 相互作用，并且这种相互作用在 ER 应激反应中至关重要。缺乏 p85-α 的细胞或选择性失活 p85-α 的小鼠肝脏显示，核 Xbp1 的 ER 应激依赖性积累减少，并且 UPR 靶基因的诱导减弱。

Chiu 等人使用酵母 2-杂交分析、下拉分析和免疫荧光分析(2014)发现人类 BRD7 ( 618489 ) 与 p85-alpha 相互作用并诱导其核转位。BRD7-p85-α复合物的形成依赖于BRD7高度保守的C末端的p85结合结构域，而BRD7-p85-α复合物的核定位依赖于BRD7的核定位信号。与染色质相关的 BRD7-p85-α 复合物。p85-α 的 BRD7 结合区域与用于与 p110 相互作用的区域相同。因此，BRD7 与 p110 竞争结合并与游离 p85-α 相互作用，但不与 p85/p110 复合物相互作用，并且 BRD7 不会与 BRD7 一起将 p110 易位到细胞核中。BRD7 从细胞质中去除 p85-α，以防止 p85/p110 复合物的形成，从而破坏 p110 蛋白的稳定性并减少 PI3K 信号传导。BRD7 的敲除增加了 p110 蛋白水平，降低了细胞核中 p85-α 的比例，并增强了 PI3K 信号传导。

▼ 生化特征

晶体结构

米尔德等人(2007)使用晶体学和生化方法来深入了解 2 个非催化 p100-α 结构域（接头结合结构域和螺旋结构域）中的激活突变。与 p85-α 间 Src 同源 2 (inter-SH2) 结构域复合体中的 p110-α ( 171834 )衔接子结合结构域的结构表明，衔接子结合结构域中的致癌突变不在中间结构域中。 -SH2 界面，但位于极性表面斑块中，该表面斑块是 Holo p110/p85 复合体中其他结构域的合理对接位点。作者还检查了螺旋结构域突变，发现 glu545-to-lys (E545K) 致癌突变体破坏了与 p85 N 末端 SH2 结构域的抑制性电荷-电荷相互作用。米尔德等人(2007)得出的结论是，他们的研究扩展了对磷脂酰肌醇 3-激酶结构的理解，并深入了解导致功能获得的两类突变如何导致癌症。

▼ 测绘

坎尼扎罗等人(1991)通过分析啮齿动物-人类杂种中GRB1基因的分离和染色体原位杂交，证明GRB1基因位于5q13。坎尼扎罗等人(1991)观察到编码另一种受体相关信号转导蛋白的RASA基因( 139150 )也位于5q13。沃利尼亚等人(1992)证实了PIK3R1到染色体 5q12-q13的定位。霍伊尔等人(1994)证明小鼠中的同源基因Pik3r1映射到 13 号染色体。

▼ 分子遗传学

无丙种球蛋白血症 7，常染色体隐性遗传

Conley 等人在患有常染色体隐性无丙种球蛋白血症 7 (AGM7; 615214 ) 的患者中(2012)鉴定了PIK3R1基因中的纯合截短变体(W298X；171833.0001 )。通过外显子组测序鉴定出的突变与疾病分离，并且在 1,000 个内部对照等位基因中未发现该突变。对另外 55 名 B 细胞发育缺陷患者的PIK3R1基因进行筛查，没有发现任何其他突变。

常染色体显性短综合征

Thauvin-Robinet 等人通过对 2 名不相关的 SHORT 综合征患者 ( 269880 ) 进行全外显子组测序(2013)鉴定了PIK3R1基因的从头突变（171833.0002和171833.0003）。对来自 3 个家庭的另外 4 名受影响个体进行PIK3R1突变筛查，结果发现所有 4 名患者均存在复发性替代（R649W；171833.0004 ）。对另外 14 名不相关个体进行的异质临床组中的PIK3R1测序，这些个体患有严重胰岛素抵抗和/或与畸形特征和生长迟缓相关的全身性脂肪萎缩，这些个体之前未被诊断为短综合征，且已知脂肪营养不良相关基因突变呈阴性，鉴定出 3 个PIK3R1突变，其中 1 个具有重复的 R649W 取代，另一个在 R649 ( 171833.0005 )处有 1 bp 重复。索文-罗宾内特等人(2013)指出 c.1945C-T (R649W) 突变发生在 CpG 二核苷酸的背景下，这可能解释其复发。

在一个 3 代挪威家庭和一对患有短路综合症的德国母子中，Chudasama 等人(2013)鉴定了PIK3R1基因中 R649W 错义突变的杂合性。单倍型分析显示，这两个家族的突变存在于不同的背景，表明它们源于两个独立的突变事件。

戴门特等人(2013)对一名患有 SHORT 综合征的女孩及其未受影响的父母进行了全外显子组测序，并发现了PIK3R1基因 ( 171833.0006 )中与疾病分离的移码突变。对另外 3 个 SHORT 先证者的PIK3R1分析显示，来自英国家庭的一名受影响的母亲和 2 个儿子以及另一名患者中存在 R649W 突变。在第三名患者中发现了 PIK3R1无义突变。

免疫缺陷 36 伴淋巴细胞增殖，常染色体显性遗传

Deau 等人在来自 3 个不相关家族的 4 名患有常染色体显性免疫缺陷 36 并伴有淋巴细胞增殖的患者中 (IMD36; 616005 ) (2014)鉴定了PIK3R1基因的杂合突变（171833.0007和171833.0008）。通过全外显子组测序发现的突变影响相同的核苷酸并导致相同的剪接缺陷。预计这些突变会导致 p85 介导的 p110 活性抑制作用丧失，并且患者淋巴细胞表现出 PI3K 活性增加和 AKT 磷酸化增强，这与功能获得一致。该表型与携带 PIK3CD 基因 ( 602839 ) 功能获得性突变的IMD14 ( 615513 )患者相似。患者的初始 T 细胞和记忆 B 细胞数量减少，并出现低丙种球蛋白血症。研究结果表明，T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞中 PI3K 活性受到严格调节，PI3K 触发途径中的各种缺陷可能导致原发性免疫缺陷。

Lucas 等人在来自 3 个不相关的免疫缺陷家庭的 4 名患者中(2014)鉴定了PIK3R1基因中点突变的杂合性，该点突变位于Deau 等人之前在免疫缺陷患者中报道的同一剪接供体位点(2014) ：来自2个家庭的3名患者为c.1425+1G-C ( 171833.0008 )，其余先证者为 c.1425+1G-A ( 171833.0009 )。

Lougaris 等人在 4 名患有免疫缺陷和高 IGM（参见308230）样表型的无关儿童中，他们也表现出生长不良和淋巴增殖不良(2015)在先前报道的相同剪接位点c.1425+1G处鉴定了PIK3R1基因中从头突变的杂合性(参见171833.0007和171833.0009 )。

彼得罗夫斯基等人(2016)报道了 4 名无血缘关系的儿童患有免疫缺陷、IgM 水平升高、淋巴结肿大和身材矮小，他们都携带PIK3R1基因中的 c.1425+1G-A 突变 ( 171833.0009 )。其中一名患者表现出短路综合征的特征；作者指出，尚未报道针对短路综合征患者的免疫研究结果。功能分析表明，剪接位点突变导致外显子 11 缺失和 PI3K 信号传导的组成型激活。作者指出，尽管等位基因异质性有限，但PIK3R1相关免疫缺陷患者的临床和免疫学异常存在相当大的表型异质性。

埃尔凯姆等人(2016)研究了 36 名PIK3R1相关免疫缺陷患者，其中包括 8 名先前报道的患者 ( Deau et al., 2014 ; Lucas et al., 2014 )，并指出先前描述的 c.1425+1 替换在 84 名患者中检测到。 % 的患者，42% 发现 GA，29% 发现 GC，13% 发现 GT。另外 4 名患者存在涉及 c.1425+2 的突变，其中 2 名患者存在 TA 取代 ( 171833.0010 )，1 名患者存在 TG 取代 ( 171833.0011 )，1 名患者存在 TG 缺失 ( 171833.0012 )。另一名患者在外显子 11 ( 171833.0013 )剪接受体位点的 -1 位置发生了 GC 替换。对患者 mRNA 的分析表明，所有突变都会导致外显子 11（编码外显子 10）的跳跃。

关联待确认

磷脂酰肌醇 3-激酶是胰岛素代谢作用的关键步骤。在 p85-α 的调节亚基中已鉴定出两个氨基酸多态性，met326 变为 ile，asn330 变为 asp。前者与葡萄糖/胰岛素稳态的改变有关。阿尔敏德等人(2002)的观察结果表明，p85-α 的 met326-to-ile 变体对于细胞内信号传导和脂肪细胞分化具有功能，但在蛋白质表达和活性方面有微小的改变，可能在改变胰岛素作用中发挥作用。这些结论基于由这 4 个等位基因编码的 4 种人类 p85-α 蛋白在酵母中表达的研究。

体细胞突变

癌症基因组图谱研究网络 (2008)报告了对 206 个胶质母细胞瘤中 DNA 拷贝数、基因表达和 DNA 甲基化畸变以及 206 个胶质母细胞瘤中 91 个的核苷酸序列改变的中期综合分析。作者观察到 88% 的胶质母细胞瘤中 RTK/RAS/PI3K 信号通路发生改变。PI3K 复合体中的体细胞突变经常被发现。特别是，在PIK3R1基因中发现了新的体细胞突变，导致PIK3R1和 PIK3CA 之间重要的 C2-iSH2 相互作用中断 ( 171834 )。

▼ 动物模型

磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 激活与许多反应有关，包括成纤维细胞生长、转化、存活和趋化性。尽管 PI3K 可被多种刺激 T 细胞和 B 细胞的药物激活，但 PI3K 在淋巴细胞功能中的作用仍有待阐明。弗鲁曼等人(1999)破坏了编码 PI3K 接头亚基 p85-α 及其剪接变体 p55-α 和 p50-α 的小鼠基因。大多数所有 3 个变异均被破坏的纯合小鼠在出生后几天内死亡。使用 RAG2 缺陷的囊胚互补系统研究淋巴细胞的发育和功能。嵌合小鼠的外周成熟 B 细胞数量减少，血清免疫球蛋白减少。发育的 B 细胞对免疫球蛋白 M 抗体、CD40 抗体和脂多糖刺激的增殖反应减弱，并且与白细胞介素 4 孵育后存活率降低。相反，T 细胞发育和增殖正常。这种表型与在缺乏酪氨酸激酶 Btk 的小鼠和 Bruton X 连锁无丙种球蛋白血症 ( 300300 )患者中观察到的缺陷相似。

铃木等人(1999)发现 p85-α 基因被靶向破坏的小鼠在前 B 细胞阶段的 B 细胞发育受到损害，成熟 B 细胞和腹膜 CD5+ Ly-1 B 细胞数量减少，B 细胞增殖反应减少，并且不产生不依赖于 T 细胞的抗体。这些表型与突变 X 连锁免疫缺陷 (xid) 小鼠和 Btk 基因被破坏的小鼠的表型几乎相同。这些结果证明 p85-α 在抗原受体介导的信号转导中与 Btk 通路功能相关，并且在 B 细胞发育和功能中至关重要。

寺内等人(1999)报道Pik3r1 -/- 小鼠由于骨骼肌和脂肪细胞中葡萄糖转运增加而表现出胰岛素敏感性增加和低血糖症。在野生型小鼠中，与胰岛素受体底物相关的胰岛素刺激的 PI3K 活性是由全长 p85-α 介导的，但在Pik3r1 -/- 小鼠中是由同一基因的 p50-α 选择性剪接亚型介导的。这种异构体转换与胰岛素诱导的Pik3r1 -/- 脂肪细胞中磷脂酰肌醇 (3,4,5) 三磷酸生成的增加以及 Glut4 ( 138190 ) 从低密度微粒体部分易位到质膜的促进有关。这种机制似乎是导致纯合缺陷小鼠的表型的原因，即葡萄糖转运增加和低血糖。这项工作首次提供了直接证据，证明 PI3K 及其调节亚基在体内葡萄糖稳态中发挥作用。

谷口等人(2006)发现肝脏特异性缺失Pik3r1的小鼠表现出肝脏和外周胰岛素敏感性增加。Pik3r1消融可改善 Akt 激活，部分原因是 (3,4,5)-三磷酸磷酸酶 Pten ( 601728 ) 活性降低。作者得出结论，Pik3r1是胰岛素敏感性的关键调节剂，不仅因为它对 PI3K 激活有影响，而且还作为 PTEN 活性的调节剂。

福考等人(2002)发现缺乏p85-α的小鼠严重缺乏胃肠道和腹膜肥大细胞，而真皮肥大细胞存在于皮肤中。p85-alpha -/- 小鼠易患急性化脓性腹膜炎。然而，它们也容易出现全身过敏反应，这反映出腹膜肥大细胞不存在，但其他解剖部位存在肥大细胞。用骨髓源性肥大细胞（BMMC）重建突变小鼠可以恢复抗菌免疫力，但不能恢复对肠道线虫的免疫力。用 Th2 淋巴细胞衍生的细胞因子（即 IL4 ( 147780 ) 和 IL10 ( 124092 )）处理 BMMC，可诱导对寄生虫的免疫，可能是因为来自 p85-α -/- 小鼠的肠系膜淋巴结细胞产生的这些细胞因子的量减少。福考等人(2002)得出结论，PI3K 在正常和致病性免疫反应中肥大细胞的发育和诱导中起着重要作用。

福考等人(2002)发现Pik3r1缺陷小鼠在利什曼原虫感染后表现出增强的 Th1 型反应。正常脾树突状细胞 (DC) 对 IL12（参见161561）产生诱导刺激做出反应，并伴随 Pi3k 激活。用 Pi3k 抑制剂处理的突变小鼠的脾 DC 或正常 DC 表现出 IL12 产量增加和 Th2 细胞因子产量减少。由于 Pi3k 抑制和Pik3r1缺陷导致 IL12 产生增强，Fukao 等人(2002)提出 Pi3k 是 IL12 产生的负调节因子，并且 Pi3k 抑制可以防止因 IL12 产生过多而导致的强 Th1 反应的潜在免疫病理效应。

奥克等人(2006)将具有 floxed Pik3r1等位基因和无效 Pik3r2 等位基因的小鼠与 Lck ( 153390 )-Cre 转基因小鼠杂交，产生了一种品系，其中 IA 类 Pi3k 表达和功能在 T 细胞中从双阴性阶段开始基本上被废除。这些小鼠的组织病理学分析显示出现类似于干燥综合征（SS；270150）的器官特异性自身免疫。到了 3 至 8 个月大时，突变小鼠由于刺激和持续抓挠而出现角膜混浊和眼睛损伤。突变小鼠表现出明显的泪腺淋巴细胞浸润以及血清抗核和抗SSA（SSA1；109092）抗体，但没有肾脏病理学改变。Cd4阳性T细胞是突变小鼠泪腺中的主要浸润细胞，在体外表现出异常分化。奥克等人(2006)得出结论，T 细胞中 IA 类 PI3K 信号传导受损可导致器官特异性自身免疫，他们提出 IA 类 Pi3k 缺陷小鼠表现出人类原发性 SS 的主要特征。

▼ 等位基因变异体（ 13 个精选示例）：

.0001 无丙种球蛋白血症 7，常染色体隐性遗传（1 个家族）
PIK3R1 ,TRP298TER
Conley 等人对一名患有无丙种球蛋白血症 7 (AGM7; 615214 ) 且早期 B 细胞发育存在严重缺陷的19 岁女孩进行了研究(2012)在PIK3R1基因的外显子 6 中鉴定出纯合的 G 到 A 转变，导致 Rac 结合域中的 trp298 到 ter (W298X) 取代。该患者来自中国/秘鲁血统的近亲家庭，此前曾被de la Morena 等人报道过(1995)患有常染色体隐性免疫缺陷，让人想起布鲁顿无丙种球蛋白血症 ( 300755 )。每个未受影响的亲本都是杂合突变，这是通过全外显子组测序发现的，并且在 1,000 个内部对照等位基因中不存在。该突变导致 p85 表达缺失，但 p55 和 p50 表达正常。患者在 3.5 个月大时出现肺炎和胃肠炎。实验室研究显示全丙种球蛋白血症、中性粒细胞减少和 NK 细胞减少。T细胞基本正常。青少年时期，她出现了结节性红斑、幼年特发性关节炎、复发性弯曲杆菌菌血症和炎症性肠病，这表明细胞因子产生紊乱。2名哥哥和2名舅舅的家族史呈阳性，他们在9至18个月大时死于急性感染。流式细胞术分析显示，患者外周血中几乎没有B细胞，骨髓穿刺显示细胞结构正常，几乎完全没有B谱系细胞。然而，非常早期的 CD34+、CD19- B 细胞前体的百分比正常。患者的 T 细胞、中性粒细胞或树突状细胞中没有 p85。患者免疫细胞中 p110 的表达降低，表明 p85 的 N 末端有助于 p110 的结合和稳定。总体而言，研究结果表明 p85 N 末端区域的突变可能导致 B 细胞在非常早期阶段发育失败，甚至比小鼠模型中的发育更早。对另外 55 名 B 细胞发育缺陷患者的PIK3R1基因进行筛查，没有发现任何其他突变。

.0002 短路综合症
PIK3R1 , ILE539DEL
Thauvin-Robinet 等人对一名患有 SHORT 综合征 ( 269880 )的 7 岁男孩进行了研究(2013)鉴定了PIK3R1基因中 chr5:67,591,018 (GRCh37) 处的从头 3 bp 缺失 (c.1615_1617delATT) 的杂合性，导致 Src 间同源 2 (iSH2) 结构域中 ile539 的缺失。他未受影响的父母中不存在该突变，并且在 NHLBI 外显子组变异服务器、dbSNP（版本 137）或 1000 基因组计划数据库中也未发现该突变。对患者成纤维细胞的功能研究表明，胰岛素对 AKT（参见164730 ）激活、糖原合成和葡萄糖摄取的影响降低了 70% 至 90% ，表明近端和远端 PI3K 依赖性信号传导存在严重的胰岛素抵抗。

.0003 短路综合症
PIK3R1 ,GLU489LYS
Thauvin-Robinet 等人对一名患有 SHORT 综合征 ( 269880 )的 7 岁男孩进行了研究(2013)鉴定了PIK3R1基因中 chr5:67,590,403 (GRCh37) 处从头 c.1465G-A 转变的杂合性，导致在 Src 间同源性中高度保守的残基处发生 glu489 到 lys (E489K) 取代2 (iSH2) 域。他未受影响的父母中不存在该突变，并且在 NHLBI 外显子组变异服务器、dbSNP（版本 137）或 1000 基因组计划数据库中也未发现该突变。对患者成纤维细胞的功能研究表明，胰岛素对 AKT（参见164730 ）激活、糖原合成和葡萄糖摄取的影响降低了 70% 至 90% ，表明近端和远端 PI3K 依赖性信号传导存在严重的胰岛素抵抗。

.0004 短路综合症
PIK3R1 , ARG649TRP
来自 4 个家庭的 5 名患有 SHORT 综合征的患者 ( 269880 )，其中包括Bonnel 等人之前报道的一名患者(2000)，Thauvin-Robinet 等人(2013)鉴定了PIK3R1基因中 chr5:67,592,129 (GRCh37) 处 c.1945C-T 转变的杂合性，导致 cSH2 结构域中高度保守残基处的 arg649 至 trp (R649W) 取代。在可获得父母 DNA 的 1 个家族中，突变被证明是从头发生的。索文-罗宾内特等人(2013)指出 c.1945C-T 突变发生在 CpG 二核苷酸的背景下，这可能解释其复发。

挪威第 3 代家庭的受影响成员患有短路综合征，最初由Aarskog 等人描述(1983)，以及一对患有短路综合症的德国母子，最初由Koenig 等人报道(2003)，Chudasama 等人(2013)鉴定了PIK3R1基因中 R649W 错义突变的杂合性。在 340 名挪威对照者中未发现该突变。单倍型分析显示，这两个家族的突变存在于不同的背景，表明它们源于两个独立的突变事件。对患者成纤维细胞和重建的Pik3r1敲除前脂肪细胞的分析表明，p85-α 和 IRS1 ( 147545 ) 之间的相互作用受损，并且 AKT（参见164730 ）介导的胰岛素信号传导减弱。

一个来自英国家庭的母亲和 2 个儿子患有短路综合症，最初由Bankier 等人报道(1995)并由Reardon 和 Temple (2008)以及Dyment 等人在一名无关的男性患者中进行了重新研究(2013)鉴定了PIK3R1基因中 R649W 突变的杂合性。

.0005 短路综合症
PIK3R1，1 -BP DUP，1943T
在一名患有严重胰岛素抵抗、全身脂肪萎缩和符合 SHORT 综合征 ( 269880 )的面部畸形的 60 岁女性中，Thauvin-Robinet 等人(2013)鉴定了PIK3R1基因中 1 bp 重复 (c.1943dupT) 的杂合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子 (Arg649ProfsTer5)。

.0006 短路综合症
PIK3R1，1 -BP INS，1906C
Dyment 等人在一名患有 SHORT 综合征 ( 269880 )的 2 岁女孩中(2013)鉴定了PIK3R1基因外显子 14 中从头插入 1-bp (c.1906_1907insC) 的杂合性，导致预计会产生过早终止密码子 (Asn636ThrfsTer18) 的移码。在她未受影响的父母中没有发现这种突变。对患者类淋巴母细胞的功能分析显示 PI3K-AKT（参见164730）-mTOR ( 601231 ) 通路下游 S6 靶标的磷酸化降低。

.0007 免疫缺陷 36 伴有淋巴细胞增殖
PIK3R1、IVS11DS、GT、+1
Deau 等人在患有免疫缺陷 36 并伴有淋巴细胞增殖的患者 (IMD36; 616005 )中(2014)在PIK3R1基因的内含子 10 中发现了从头杂合的 G 到 T 颠换，导致外显子 10 的框内删除，并去除了属于 PIK3R1 基因一部分的肽序列（氨基酸残基 434-475）。参与 p110 结合的 α 螺旋。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组变异服务器数据库或内部对照数据库中均未发现。在另外 3 名患有类似疾病的患者中发现了由不同核苷酸变化 ( 171833.0008 ) 引起的相同剪接位点突变。这两种突变都会导致 p85 介导的抑制作用丧失，并导致下游信号通路磷酸化增加，这与功能的获得一致。免疫学研究显示 B 细胞和 T 细胞分化均存在缺陷。

卢卡斯等人(2014)将 c.1425+1 剪接位点指定为发生在PIK3R1基因的内含子 11 中 (c.1425+1G-T, NM_181523.2)。

Lougaris 等人发现，一名 19 个月大的意大利女孩患有反复呼吸道感染、生长不良、低丙种球蛋白血症、血清 IgM 水平升高和淋巴组织增生(2015)鉴定了PIK3R1基因中 c.1425+1G-T 剪接位点突变的杂合性。突变从头发生。

.0008 免疫缺陷 36 伴有淋巴细胞增殖
PIK3R1、IVS11DS、GC、+1
Deau 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名患有免疫缺陷 36 并伴有淋巴细胞增殖的患者中 (IMD36; 616005 ) (2014)鉴定了PIK3R1基因内含子 10 中的杂合性 G 到 C 颠换，导致外显子 10 的框内删除，并去除了作为 α- 的一部分的肽序列（氨基酸 434-475）。螺旋参与 p110 结合。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组变异服务器数据库或内部对照数据库中均未发现。1个家庭中，有一名母亲和一名儿童受到影响。在另一名患有类似疾病的患者中发现了由不同核苷酸变化（171833.0007 ）引起的相同剪接位点突变。这两种突变都会导致 p85 介导的抑制作用丧失，并导致下游信号通路磷酸化增加，这与功能的获得一致。免疫学研究显示 B 细胞和 T 细胞分化均存在缺陷。

卢卡斯等人在一名 32 岁的土耳其妇女和一名患有免疫缺陷的美国白人母子中进行了研究(2014)鉴定了 c.1425+1G-C 突变的杂合性，他们将其指定为发生在PIK3R1基因的内含子 11 中 (c.1425+1G-C, NM_181523.2)。对患者 cDNA 的测序表明，该突变导致外显子 11 的跳跃，导致 p85-α 调节亚基的残基 434 至 475 的框内删除。对患者 T 细胞母细胞中 PI3K 信号传导的分析显示，与对照相比， AKT ( 164730 ) 和下游靶标的磷酸化增加，表明 PI3K 和 AKT 的组成性过度激活。在患者细胞中检测到低水平的突变 p85-α 蛋白，并且对照 T 细胞中突变体的过度表达表明对 PI3K 信号传导具有显着的功能获得效应。此外，作者表明，这种过度激活是由于与 p110-delta 催化亚基 (PIK3CD；602839 ) 的结合在质量和数量上不同以及对 p110-delta 催化亚基的抑制受损所致。

.0009 免疫缺陷 36 伴有淋巴细胞增殖
PIK3R1、IVS11DS、GA、+1
Lucas 等人在一名患有免疫缺陷 36 并伴有淋巴组织增生的 5 岁中国男孩（IMD36；616005）中发现，该男孩还表现出淋巴结肿大、肝肿大和严重的幼年类风湿性关节炎(2014)鉴定了PIK3R1基因内含子 11 中 c.1425+1G-A 突变 (c.1425+1G-A, NM_181523.2) 的杂合性。

Lougaris等人发现，一名9个月大的阿尔巴尼亚女孩、一名3岁的意大利男孩和一名3.5岁的瑞典女孩患有反复呼吸道感染和生长不良，患有低丙种球蛋白血症，血清IgM水平升高和淋巴细胞增殖。(2015)鉴定了PIK3R1基因中 c.1425+1G-A 突变的杂合性。研究显示，其中 2 名患者的突变是从头发生的；瑞典父母的基因型未知。

Petrovski 等人在 4 名患有免疫缺陷、IgM 水平升高、淋巴结肿大和身材矮小的无亲缘关系的儿童（患者 1-4）中发现(2016)鉴定了PIK3R1中 c.1425+1G-A 突变的杂合性。经证实，其中 3 名患者的突变是从头产生的；在第四个孩子未受影响的母亲中没有发现这种基因，但无法从父亲那里获得 DNA。对患者 1 及其父母的 PCR 产物的分析表明，该突变导致外显子 11 的跳跃，外显子 10 与外显子 12 直接剪接。使用患者细胞进行的功能分析结果与 PI3K-mTOR ( 601231 ) 信号传导的组成型激活一致。患者4是一名5岁白人女孩，也表现出SHORT综合征的特征（269880）；作者指出，尚未报道针对短路综合征患者的免疫研究结果。

.0010 免疫缺陷 36 伴有淋巴细胞增殖
PIK3R1、IVS11DS、TA、+2
Elkaim 等人在 2 例患有免疫缺陷 36 并伴有淋巴组织增生的患者中 (IMD36; 616005 ) (2016)鉴定了PIK3R1基因内含子 11 中 c.1425+2T-A 颠换 (c.1425+2T-A, NM_181523.2) 的杂合性。对患者 mRNA 的分析表明，外显子 11（编码外显子 10）发生跳跃，编码 p85-α 的氨基酸 434 至 475。

.0011 免疫缺陷 36 伴有淋巴细胞增殖
PIK3R1、IVS11DS、TG、+2
Elkaim 等人在患有免疫缺陷 36 并伴有淋巴细胞增殖的患者 (P8) 中 (IMD36; 616005 ) (2016)鉴定了PIK3R1基因内含子 11 中 c.1425+2T-G 颠换 (c.1425+2T-G, NM_181523.2) 的杂合性。对患者 mRNA 的分析表明，外显子 11（编码外显子 10）发生跳跃，编码 p85-α 的氨基酸 434 至 475。

.0012 免疫缺陷 36 伴有淋巴细胞增殖
PIK3R1、IVS11、2-BP DEL、+2TG
Elkaim 等人在患有免疫缺陷 36 并伴有淋巴细胞增殖的患者 (P10) 中 (IMD36; 616005 ) (2016)鉴定了PIK3R1基因内含子 11 中 2 bp 缺失 (c.1425+2delTG, NM_181523.2) 的杂合性。对患者 mRNA 的分析表明，外显子 11（编码外显子 10）发生跳跃，编码 p85-α 的氨基酸 434 至 475。

.0013 免疫缺陷 36 伴有淋巴细胞增殖
PIK3R1、IVS10AS、GC、-1
Elkaim 等人在患有免疫缺陷 36 并伴有淋巴组织增生的患者 (P19) 中 (IMD36; 616005 ) (2016)鉴定了PIK3R1基因内含子 10 中 c.1300-1G-C 颠换（c.1300-1G-C，NM_181523.2）的杂合性。对患者 mRNA 的分析表明，外显子 11（编码外显子 10）发生跳跃，编码 p85-α 的氨基酸 434 至 475。