内皮素转换酶 1; ECE1

HGNC 批准的基因符号：ECE1

细胞遗传学位置：1p36.12 基因组坐标（GRCh38）：1:21,217,250-21,345,504（来自 NCBI）

▼ 描述

内皮素转换酶-1 参与内皮素-1（EDN1; 131240）、-2（EDN2; 131241）和-3（EDN3; 131242）蛋白水解加工成生物活性肽。

▼ 克隆和表达

Schmidt 等人（1994）从牛内皮细胞中纯化了膜结合蛋白酶活性，该活性特异性地将无活性形式转化为 EDN1。该酶用胰蛋白酶裂解，肽测序分析证实它是一种含有典型 HEXXH（HELTH）基序的锌螯合金属蛋白酶。RT-PCR 和 cDNA 筛选用于分离牛和人酶的完整 cDNA。

Shimada 等人鉴定了相同 cDNA 的剪接变体（1995）来自脐静脉内皮细胞库。作者在 COS-1 细胞中表达了该蛋白，并且可以在表达细胞的膜组分中检测到它。赖光等人（1995）还通过筛选ACHN人肾腺癌文库获得了人ECE cDNA。该 cDNA 被称为 AECE，编码一个预测的 770 个密码子开放解读码组，该框在氨基末端与 Shimada 等人的不同（1995）序列但接近 Schmidt 等人（1994）序列。大鼠ECE和人AECE氨基酸序列相似度超过96%。

▼ 基因结构

ECE1 基因包含 20 个外显子，跨度超过 120 kb（Valdenaire 等，1999；Funke-Kaiser 等，2000）。

瓦尔德奈尔等人（1995）发现 ECE1 a 和 b 同种型 mRNA 的前体是从 2 个不同的起始位点转录的，分别位于外显子 1 和外显子 3 的上游。对 2 个推定启动子的序列分析揭示了几种转录因子特征基序的存在。作者表示，通过将ECE基因结构与其他锌金属蛋白酶的基因结构进行比较以及系统发育研究，证实存在由ECE1、ECE2（610145）、中性内肽酶（120520）、Kell血型蛋白组成的金属蛋白酶亚家族（613883）和 2 种细菌酶。

▼ 基因功能

马吉等人（2000）证明，在源自人类胎儿嗅上皮的 FNC-B4 细胞中，性类固醇和气味剂均调节 GnRH 分泌。他们在这种分泌 GnRH 的神经元细胞中发现了 EDN1 的生物活性。原位杂交和免疫组织化学显示胎儿嗅粘膜和 FNC-B4 细胞中 EDN1 和 ECE1 的基因和蛋白表达。放射性标记 EDN1 和 EDN3 的实验强烈表明存在 2 类结合位点，对应于 ETA（16,500 个位点/细胞）和 ETB 受体（8,700 个位点/细胞）。使用选择性类似物的功能研究表明，这两类受体在人类 GnRH 分泌细胞中具有不同的功能。ETA 受体亚型介导细胞内钙和 GnRH 分泌的增加。

▼ 测绘

Valdenaire 等人的地图（1995）通过同位素原位杂交将ECE1基因定位到染色体1p36。

Matsuoka 等人通过 Southern blot 分析来自人/小鼠体细胞杂交体的人类基因组 DNA（1996）证明 ECE1 对应到 1 号染色体。通过荧光原位杂交（FISH），他们将定位精化为 1p36.1。作者：FISH，Albertin 等人（1996）将 ECE1 对应到 1p36，并通过分析单染色体杂种证实了其在 1 号染色体上的定位。辐射混合作图将该基因暂时定位在1p36.3和1p36.2之间的边界处。

▼ 分子遗传学

先天性巨结肠症、心脏缺陷和自主神经功能障碍

霍夫斯特拉等人（1999）描述了患有先天性巨结肠跳跃性病变、心脏缺陷和自主神经功能障碍的患者中 ECE1 基因的参与（HCAD; 613870）。通过筛选该基因的所有 19 个外显子，使用变性梯度凝胶电泳和测序，他们鉴定出杂合的 C 到 T 转换，导致 742 位上的精氨酸被半胱氨酸取代（R742C；600423.0001）。

原发性高血压

芬克-凯撒等人（2003）提出ECE1是人类血压调节的候选基因，并在704名欧洲高血压患者的队列中鉴定了ECE1的5个多态性。与野生型启动子相比，含有-338A等位基因（600423.0002）的报道构建体的瞬时转染显示启动子活性增加。电泳迁移率变动分析揭示了转录因子 E2F2（600426）与两个 ECE1b 启动子序列的特异性结合，与 -338C 相比，-338A 等位基因与 E2F2 亲和力增加相关。在 100 名未经治疗的高血压女性中，-338A 和 -839G（600423.0003）等位基因均与动态血压值显着相关。

▼ 动物模型

柳泽等人（1998）和Clouthier 等人（1998）表明，缺乏 A 型内皮素受体（EDNRA; 131243）或 ECE1 的小鼠会在头侧和心脏神经嵴衍生物的子集中出现缺陷。Ednra缺失小鼠表现出颅面结构、大血管和心脏流出道的缺陷。由于缺乏生物活性内皮素-1，Ece1 缺失小鼠表现出与 Ednra 缺陷和内皮素-1 缺陷胚胎几乎相同的表型。Ece1 缺陷小鼠缺乏肠神经元和表皮/脉络膜黑素细胞，再现了 Edn3（131242）和 Ednra 敲除小鼠的表型。柳泽等人（1998）详细阐述了 Edn1/Ednra 通路在小鼠主动脉弓模式中的作用。

埃克曼等人（2003）发现与同窝对照小鼠相比，Ece1 +/- 小鼠大脑中 β-淀粉样蛋白 40 和 β-淀粉样蛋白 42 的浓度显着升高（参见 APP；104760）。

崔等人（2006）发现，与仅表达 APP 突变的小鼠相比，表达阿尔茨海默病（104300）相关 APP 突变和过表达 PRKCE（176975）的双转基因小鼠减少了淀粉样蛋白斑、斑块相关神经炎性营养不良和反应性星形细胞增多症。没有证据表明双转基因小鼠中 APP 裂解发生了改变；相反，PRKCE 的过度表达会增加 Ece1 的活性，从而降解 β-淀粉样蛋白。

奥特曼等人（2005）发现与对照组相比，非肥胖糖尿病小鼠中 Ece1 和 Ece2 的表达增加。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 先天性巨结肠疾病、心脏缺陷和自主神经功能障碍（1 名患者）
ECE1、ARG742CYS
霍夫斯特拉等人（1999）在患有跳跃性先天性巨结肠症、心脏缺陷、颅面异常和其他畸形特征以及自主神经功能障碍的患者中，鉴定出 ECE1 基因中的 arg742 至 cys（R742C）杂合性突变（HCAD; 613870）。患者的父母未能参加检测。氨基酸位置 742 位于 ECE1 活性位点附近（Valdenaire 等人，1995）。霍夫斯特拉等人（1999）认为，鉴于小鼠模型表明的小鼠发育过程中 ECE1 的功能，R742C 突变负责或至少促成了患者的表型，这些小鼠模型的表型特征与患者，以及突变对酶活性的功能影响。

.0002 高血压，原发性，对 ECE1 易感性
，-338C-A
芬克-凯撒等人（2003）鉴定了 ECE1 基因 5 素侧翼区域 -338C-A 的多态性，该多态性与动态血压值相关（参见 145500）。该多态性位于 E2F（参见 189971）和 GATA（参见 601656）蛋白的假定共有位点内。-338A 等位基因与未经治疗的高血压女性白天和夜间 24 小时收缩压和舒张压较高相关。与野生型启动子相比，含有-338A等位基因的报道构建体的瞬时转染显示启动子活性增加。电泳迁移率变动分析揭示了转录因子 E2F2（600426）与两个 ECE1b 启动子序列的特异性结合，与 -338C 相比，-338A 等位基因与 E2F2 亲和力增加相关。

.0003 高血压，原发性，对
ECE1 的敏感性，-839T-G
Funke-Kaiser 等人（2003）鉴定了 ECE1 基因 5 素侧翼区域 -839T-G 的多态性，该多态性与动态血压值相关（参见 145500）。