GLUT1 缺乏综合症 1; GLUT1DS1

葡萄糖转运缺陷、血脑屏障

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GLUT1 缺乏综合症 1，常染色体隐性遗传，包括

GLUT1 缺乏综合征 1（GLUT1DS1）是由染色体 1p34 上编码 GLUT1 转运蛋白（SLC2A1；138140）的基因杂合突变引起的。由 SLC2A1 基因纯合或复合杂合突变引起的 GLUT1 缺陷的罕见病例已有报道。

具有重叠特征的等位基因疾病包括伴有假性高钾血症和溶血的 GLUT1 缺乏综合征（608885）、GLUT1 缺乏综合征 2（GLUT1DS2; 612126）、肌张力障碍 9（DYT9; 601042）和特发性全身性癫痫 12（EIG12; 614847）。

▼ 说明

GLUT1 缺乏综合征-1 是一种表现出广泛表型变异的神经系统疾病。最严重的“经典”表型包括与发育迟缓、获得性小头畸形、运动不协调和痉挛相关的婴儿期癫痫性脑病。癫痫发作通常以呼吸暂停发作、凝视和间歇性眼球运动为特征，发生在出生后 4 个月内。其他阵发性症状包括间歇性共济失调、精神错乱、嗜睡、睡眠障碍和头痛。可能会出现不同程度的认知障碍，从学习障碍到严重的智力障碍。低糖血症（低脑脊液葡萄糖，低于 40 mg/dl）和低脑脊液乳酸基本上是该疾病的诊断依据。随着越来越多的 GLUT1 缺乏综合征病例被描述，表型扩大到包括共济失调和智力低下但无癫痫发作的个体、肌张力障碍和舞蹈手足徐动症的个体，以及罕见的失神发作但无运动障碍的个体。这种疾病是由 GLUT1 葡萄糖转运蛋白缺陷引起的，导致中枢神经系统中葡萄糖浓度降低，是 GLUT1 缺陷引起的一系列神经表型的一部分。GLUT 缺乏综合征 2（612126）代表表型谱中不太严重的一端，与阵发性运动诱发的肌张力障碍（伴有或不伴有癫痫发作）相关。正确诊断 GLUT1 缺乏症非常重要，因为生酮饮食通常会导致运动和癫痫症状的临床显着改善（Pascual 等人，2004 年和 Brockmann，2009 年评论）。患有肌张力障碍和舞蹈手足徐动症的个体，以及患有失神性癫痫发作但无运动障碍的罕见个体。这种疾病是由 GLUT1 葡萄糖转运蛋白缺陷引起的，导致中枢神经系统中葡萄糖浓度降低，是 GLUT1 缺陷引起的一系列神经表型的一部分。GLUT 缺乏综合征 2（612126）代表表型谱中不太严重的一端，与阵发性运动诱发的肌张力障碍（伴或不伴癫痫发作）相关。正确诊断 GLUT1 缺乏症非常重要，因为生酮饮食通常会导致运动和癫痫症状的临床显着改善（Pascual 等人，2004 年和 Brockmann，2009 年评论）。患有肌张力障碍和舞蹈手足徐动症的个体，以及患有失神性癫痫发作但无运动障碍的罕见个体。这种疾病是由 GLUT1 葡萄糖转运蛋白缺陷引起的，导致中枢神经系统中葡萄糖浓度降低，是 GLUT1 缺陷引起的一系列神经表型的一部分。GLUT 缺乏综合征 2（612126）代表表型谱中不太严重的一端，与阵发性运动诱发的肌张力障碍（伴或不伴癫痫发作）相关。正确诊断 GLUT1 缺乏症非常重要，因为生酮饮食通常会导致运动和癫痫症状的临床显着改善（Pascual 等人，2004 年和 Brockmann，2009 年评论）。这是由 GLUT1 葡萄糖转运蛋白缺陷引起的，导致中枢神经系统中葡萄糖浓度降低，是 GLUT1 缺陷引起的一系列神经表型的一部分。GLUT 缺乏综合征 2（612126）代表表型谱中不太严重的一端，与阵发性运动诱发的肌张力障碍（伴有或不伴有癫痫发作）相关。正确诊断 GLUT1 缺乏症非常重要，因为生酮饮食通常会导致运动和癫痫症状的临床显着改善（Pascual 等人，2004 年和 Brockmann，2009 年评论）。这是由 GLUT1 葡萄糖转运蛋白缺陷引起的，导致中枢神经系统中葡萄糖浓度降低，是 GLUT1 缺陷引起的一系列神经表型的一部分。GLUT 缺乏综合征 2（612126）代表表型谱中不太严重的一端，与阵发性运动诱发的肌张力障碍（伴或不伴癫痫发作）相关。正确诊断 GLUT1 缺乏症非常重要，因为生酮饮食通常会导致运动和癫痫症状的临床显着改善（Pascual 等人，2004 年和 Brockmann，2009 年评论）。GLUT 缺乏综合征 2（612126）代表表型谱中不太严重的一端，与阵发性运动诱发的肌张力障碍（伴或不伴癫痫发作）相关。正确诊断 GLUT1 缺乏症非常重要，因为生酮饮食通常会导致运动和癫痫症状的临床显着改善（Pascual 等人，2004 年和 Brockmann，2009 年评论）。GLUT 缺乏综合征 2（612126）代表表型谱中不太严重的一端，与阵发性运动诱发的肌张力障碍（伴有或不伴有癫痫发作）相关。正确诊断 GLUT1 缺乏症非常重要，因为生酮饮食通常会导致运动和癫痫症状的临床显着改善（Pascual 等人，2004 年和 Brockmann，2009 年评论）。

▼ 临床特征

De Vivo 等人（1991）描述了 2 名患有婴儿癫痫、发育迟缓和获得性小头畸形的患者，他们的循环血糖正常，脑脊液乳酸低至正常，但持续性低糖血症和己糖向分离红细胞的转运减少。这些症状表明葡萄糖穿过血脑屏障的转运存在缺陷。

王等人（2000）使用 GLUT1 缺乏综合征这一名称来描述在 15 名儿童中观察到的疾病，这些儿童出现婴儿癫痫发作、获得性小头畸形和发育迟缓，并发现 GLUT1 基因存在杂合突变。转运蛋白的缺乏导致患者脑脊液葡萄糖浓度降低和红细胞葡萄糖转运蛋白活性降低。罗斯坦等人（2010）提供了 Wang 等人报道的常染色体隐性遗传 GLUT1 缺乏综合征患者的更多细节（2000）。6 周时，他出现反复肢体僵硬和发绀。癫痫发作包括强直性眼偏、凝视、肌阵挛性抽搐以及长期难治性全身强直阵挛性癫痫发作。他患有精神运动发育迟缓和进行性小头畸形。脑脊液显示糖尿过少。生酮饮食有助于控制癫痫发作，但6岁时，他的发育商数为42。他患有轴性肌张力低下、肢体痉挛和肌张力障碍，以及严重的共济失调。

布罗克曼等人（2001）报道了一个家族，其中某些成员存在 GLUT1 缺陷，伴有轻度至重度癫痫发作、发育迟缓、共济失调、血糖过低和红细胞对 3-O-甲基-D-葡萄糖的摄取减少。禁食会加剧癫痫发作的频率和严重程度，并对碳水化合物负荷有反应。然而，最终，患者的癫痫发作和运动障碍对生酮饮食的反应最好（Brockmann，2009）。

Klepper 和 Voit（2002）详细回顾了 GLUT1 缺陷，包括临床特征、诊断算法和有效的治疗策略。

王等人（2005）发现 16 名 GLUT1 缺乏综合征-1 患者中有 13 名（81%）具有最常见的“经典”表型，即伴有婴儿癫痫发作、获得性小头畸形和痉挛的发育性脑病。癫痫发作类型多种多样，包括全身强直或阵挛、肌阵挛、非典型失神、失张力和未分类。癫痫发作对典型的抗惊厥药物没有反应，但对生酮饮食反应迅速。具有经典表型的患者还经历了其他可变的阵发性事件，包括精神错乱、嗜睡、偏瘫、共济失调、睡眠障碍和头痛。认知障碍包括从学习障碍到严重智力障碍；一些患者的言语和语言发育受损。神经系统体征显示锥体、锥体外系、

佐尔齐等人（2008）报道了 3 名不相关的意大利女性患有 GLUT1 缺陷，并在成年早期诊断出阵发性运动障碍。没有人有阳性家族史。所有患者均在婴儿期出现整体发育迟缓，其中 2 例在出生后 6 个月内开始癫痫发作（分别为肌阵挛失神和复杂部分性癫痫发作）。所有患者均患有小头畸形、构音障碍、痉挛和中度智力低下。阵发性运动包括肌阵挛性抽搐、僵硬和张力障碍姿势。2例早发性癫痫发作患者的表型与GLUT1DS1一致；另一名患者没有癫痫发作，但有共济失调、痉挛、肌张力障碍和构音障碍，与 GLUT1 综合征 2（612126）中观察到的表型更相似。遗传分析发现每位患者的 GLUT1 基因存在不同的杂合突变（参见例如 138140.0014）。佐尔齐等人（2008）指出异常运动与阵发性运动障碍一致，从而扩大了与 GLUT1 缺乏相关的表型。

胡利等人（2015）报告了一项大型人群研究中发现的 58 名法国患者患有 SLC2A1 突变。可获得 24 名患者的详细回顾性临床信息。患者因癫痫发作（75%）和发育迟缓或肌张力减退（42%）的组合而就医，中位年龄为 7.5 个月（范围为 6 周至 5 岁）。疾病发作时运动障碍不太明显（29%）。癫痫发作在 1.5 个月至 11 岁时开始，通常包括多种类型，最常见的是局灶性癫痫发作（52%）和非典型失神发作（87%）。其他类型包括肌阵挛（48%）、全身强直阵挛（22%）和发热性（17%）。对禁食或劳累的敏感性是一个显着特征。药物治疗往往难以缓解癫痫发作，但 79% 的患者对生酮饮食有良好反应。肌阵挛发作的患者智力障碍更为严重。所有患者均患有某种运动障碍，包括肌张力障碍（83%）、舞蹈症（25%）和共济失调（88%）以及小脑运动综合征（75%）。许多运动影响颊面部区域和眼球运动。几乎所有患者（92%）都有认知和运动障碍，并伴有不同程度的智力障碍；大多数人性格友善。表型往往会随着时间的推移而发生变化：癫痫症往往会随着年龄的增长而减少，而运动障碍和阵发性运动引起的肌张力障碍和运动障碍则随着年龄的增长而恶化。错义突变与不太严重的表型相关。共济失调（88%）伴有小脑动力学综合征（75%）。许多运动影响颊面部区域和眼球运动。几乎所有患者（92%）都有认知和运动障碍，并伴有不同程度的智力障碍；大多数人性格友善。表型往往会随着时间的推移而发生变化：癫痫症往往会随着年龄的增长而减少，而运动障碍和阵发性运动引起的肌张力障碍和运动障碍则随着年龄的增长而恶化。错义突变与不太严重的表型相关。共济失调（88%）伴有小脑动力学综合征（75%）。许多运动影响颊面部区域和眼球运动。几乎所有患者（92%）都有认知和运动障碍，并伴有不同程度的智力障碍；大多数人性格友善。表型往往会随着时间的推移而发生变化：癫痫症往往会随着年龄的增长而减少，而运动障碍和阵发性运动引起的肌张力障碍和运动障碍则随着年龄的增长而恶化。错义突变与不太严重的表型相关。而运动障碍和阵发性运动引起的肌张力障碍和运动障碍随着年龄的增长而恶化。错义突变与不太严重的表型相关。而运动障碍和阵发性运动引起的肌张力障碍和运动障碍随着年龄的增长而恶化。错义突变与不太严重的表型相关。

临床变异性

马伦等人（2011）发现 84 名肌阵挛性癫痫（MAE）先证者中有 4 名（5%）的 SLC2A1 基因存在突变，与 GLUT1 缺陷一致。其中 3 名患者符合 MAE 的狭义定义，1 名患者符合更广泛的定义。前 3 名患者在 3 岁时出现多种癫痫类型，包括肌阵挛性失张力癫痫发作，随后认知能力下降，导致患者 1 和 3 出现严重智力障碍。患者 2 早期接受生酮饮食治疗，有轻度智力障碍。具有更广泛的 MAE 定义的患者在 4 岁时出现失张力和失神发作，随后出现进行性癫痫性脑病和轻度智力障碍。其中两名患者在儿童时期还出现阵发性劳力性运动障碍。这一发现很重要，因为 GLUT1 缺陷的患者可以通过生酮饮食进行治疗。马伦等人（2011）建议 MAE 患者应该检测 GLUT1 缺陷。

▼ 诊断

杨等人（2011）对 109 名疑似 GLUT1 缺陷的患者进行了红细胞葡萄糖摄取测定。有 2 组患者：74 名患者的葡萄糖摄取量减少（与对照组相比平均减少约 55%），35 名患者的葡萄糖摄取量正常。ROC 曲线定义了新的截止值 74%，该截止值比之前接受的 60% 的截止值有所提高。74% 的截止值将测定的特异性和灵敏度分别提高到 100% 和 99%。95% 的摄取减少的患者中发现了致病性 SLC2A1 突变，只有 1 名摄取正常的患者中发现了致病性 SLC2A1 突变。在有缺陷的患者中，摄取中值与临床严重程度之间存在显着的负相关。

诊断标准

在一篇综述中，Klepper 和 Leiendecker（2007）提出了 GLUT1 缺乏综合征的诊断标准：癫痫、发育迟缓、复杂运动障碍以及餐后改善的空腹脑电图变化。该疾病的实验室标准包括低糖血症、低脑脊液/血糖比、脑脊液乳酸低至正常、红细胞葡萄糖摄取减少和/或红细胞膜中 GLUT1 免疫反应性降低。

▼ 发病机制

帕斯夸尔等人（2007）比较了 2 名不相关的婴儿期神经低血糖症患者的临床表型：一名 16 岁男孩，经基因分析证实患有 GLUT1 缺陷；另一名 23 岁女性，因高胰岛素血症和胰腺疾病而患有早期婴儿期慢性低血糖。成纤维细胞增多症（参见例如256450）。该妇女有一个未受影响的双胞胎姐妹作为对照。两名患者均存在残余脑病，伴有肌张力过高、构音障碍、反射亢进、共济失调、智力低下和小头畸形。神经心理学测试显示，两名患者的智商均下降，发音困难，且举止友善。帕斯夸尔等人（2007）的结论是，发育中的大脑中葡萄糖的持续下降是这两种疾病的统一致病机制，可归类为婴儿神经低血糖症。

▼ 遗传

Klepper 等人（2001）报道了一位父亲和 2 个来自分婚的孩子受到 GLUT1 缺陷的影响，并通过鉴定 GLUT1 基因中的杂合突变证实了常染色体显性遗传（G91D; 138140.0006）。

在布罗克曼等人报道的家庭中（2001），GLUT1 缺乏综合症影响了 3 代以上的 5 名成员。该综合征表现为常染色体显性遗传，有 1 例父子遗传。

常染色体隐性遗传的罕见病例已有报道（Wang 等人，2000 年；Klepper 等人，2009 年）。Klepper 等人报告的患者（2009）是一名 6 岁女孩，她的父母是阿拉伯近亲，来自卡塔尔的贝都因人。她在 18 个月大时被发现出现步态不稳定的共济失调，以及阵发性舞蹈手足徐动症。她还患有发育迟缓和肌张力低下。脑电图显示多态基线 α-θ 活动，具有孤立的单态锐波焦点。腰椎穿刺显示糖尿过少和脑脊液乳酸减少。遗传分析发现 GLUT1 基因存在纯合突变（R468W；138140.0016）。她的无症状 2 岁妹妹也是该突变纯合子；她被发现患有糖尿过少和脑脊液乳酸减少。没有受到影响的父母，突变是杂合的。克莱珀等人（2009）得出结论，该突变具有致病性，并表明该突变纯合的姐妹年龄太小，无法出现症状。研究结果表明，GLUT1 缺陷也可以通过常染色体隐性遗传模式遗传。

▼ 临床管理

克莱珀等人（2002）使用生酮饮食治疗 4 名患有癫痫和脑脊液低血糖的患者，这表明 GLUT1 缺乏，其中 2 名患者得到了证实。所有 4 只小鼠均在 6 至 28 周龄时开始生酮饮食。24 小时内出现酮症。床边可用的 3-羟基丁酸浓度与碱过量成反比。当血糖水平为 40 mg/dl 或更低时，患者在存在酮体的情况下仍然没有症状。生酮配方的耐受性良好，家长的依从性良好，所有患者在饮食中均未出现癫痫发作。一名婴儿因中链甘油三酯而发育不良，使用长链甘油三酯可以逆转这一情况。饮食的副作用仅限于 1 名患者出现肾结石。克莱珀等人。

克莱珀等人（2003）报道了抗惊厥药和乙醇预孵育对 11 名患者和 30 名对照红细胞中 GLUT1 介导的葡萄糖转运影响的体外研究。他们的结论是，乙醇、地西泮、水合氯醛、苯巴比妥和戊巴比妥可能会加剧 GLUT1 缺乏对葡萄糖转运到大脑的影响，而苯妥英和卡马西平没有显着的抑制作用，可能更适合用于控制癫痫发作。他们指出，应谨慎对待建议，因为数据未评估脑葡萄糖利用率。

王等人（2005）报道生酮饮食有效控制了 GLUT1 缺乏症的癫痫发作和其他运动症状，但对认知症状的效果较差。

克莱珀等人（2005）报道了 15 名 GLUT1 缺乏症患者通过生酮饮食获得了良好的癫痫发作控制。尽管有足够的酮症，两名患者在 2.5 年后癫痫发作复发，但通过其他药物控制。

▼ 分子遗传学

Seidner 等人（1998）证明了两类突变是葡萄糖转运功能缺陷的分子基础：GLUT1的半合性（138140.0001）和导致GLUT1蛋白截短的杂合性无义突变（例如，138140.0002）。

Wang等人发现的GLUT1基因异常（2000）包括1个大缺失（138140.0001）、5个错义突变（参见例如138140.0004-138140.0005）、3个小缺失、3个插入、3个剪接位点突变和1个无义突变。Brockmann 等人报道的 GLUT1 缺乏综合征-1 家族中（2001），在 GLUT1 基因中发现了一个杂合的 arg126-to-his 错义突变（138140.0007）。

▼ 动物模型

王等（2006）发现，Glut1 基因有针对性的杂合性破坏的小鼠出现自发性癫痫样放电、运动活动受损、协调性差、糖尿过少、脑重量减轻（小脑畸形）、脑葡萄糖摄取减少以及大脑中 Glut1 表达减少（66%的控制）。纯合突变小鼠胚胎致死。王等人（2006）提出 Glut1 +/- 小鼠模仿了 GLUT1 缺陷的典型人类表现，并且可以用作动物模型来检查体内疾病的病理生理学。