IgA 肾病，易感性，1； IGAN1

IGAN
肾炎，IgA 型
伯杰病

细胞遗传学位置：6q22-q23 基因组坐标（GRCh38）：6:114,200,001-138,300,000

▼ 说明

终末期肾病（ESRD）是一个主要的公共卫生问题，影响千分之一的人，尽管接受透析治疗，但年死亡率仍高达 20%。IgA 肾病（IgAN）是肾小球肾炎最常见的形式，是全世界 ESRD 的主要原因，影响高达 1.3% 的人口。IgA 肾病患者的肾脏显示出含有 IgA 的免疫复合物沉积，并伴有肾小球系膜增殖。典型的临床特征包括40岁之前发病，出现血尿和蛋白尿，粘膜感染后出现肉眼血尿也很常见；30%的患者出现进行性肾衰竭。尽管通常不被认为是一种遗传性疾病，但其患病率存在显着的种族差异（Julian 等，1985；D'Amico，1987）和家族聚集性（Scolari 等，1999），

IgA 肾病的遗传异质性

Gharavi 等人描述了染色体 6q22-q23 上的一个家族性 IgA 肾病基因座，称为 IGAN1（2000）。Paterson 等人鉴定了另一个基因座 IGAN2（613944）（2007）染色体 2q36。IGAN3（616818）是由染色体 13q31 上的 SPRY2 基因（602466）突变引起的。

ACE（106180）和 AGT（106150）基因的多态性与 IgA 肾病患者进展为慢性肾功能衰竭相关。

▼ 临床特征

IgA 肾炎首先由 Berger 和 Hinglais（1968）描述。

卡茨等人（1980）报道了2位具有典型IgA肾炎临床和病理特征的兄弟。一名患者出现与上呼吸道感染相关的肉眼血尿，两人均继续表现出持续性镜下血尿，肾功能正常且没有全身症状。肾活检显示普遍的、节段性系膜基质增加，系膜区域以 IgA 为主，电子显微镜下相似位置有密集沉积物。该家庭的另一名兄弟和其他 3 名成员有肾小球肾炎的迹象。

贝尼等人（1983）指出，Berger 病的系膜沉积物中还存在 C3、C9，偶尔还存在因子 B 和备解素，表明该疾病是“免疫复合物肾炎”。他们指出，反复出现的上呼吸道感染或肠道疾病（例如乳糜泻或炎症性肠病）通常先于肾炎发生。

科波等人（1986）报道称，无麸质饮食导致原发性 IgA 肾病患者中含有免疫复合物的 IgA 水平下降。他们提出，在这些患者中，麸质可能会增强各种食物抗原的异常吸收，而不是作为直接的免疫原。因此，饮食因素可能在原发性 IgA 肾病中发挥发病作用，并可能解释其地理分布不均匀的原因。

Levy（1989）评论了伯杰病和过敏性紫癜的家族关联。有人认为，IgA 肾病和过敏性紫癜可能具有相同的免疫机制，也可能是遗传易感性的结果。提出了连锁研究的可能用途。

朱利安等人（1988）认为 IgA 肾病是全世界最常见的肾小球肾炎形式。最初，IgA 肾病的预后被认为是良性的；然而，后来人们认识到超过 50% 的患者会出现隐匿性慢性肾衰竭。在一些实验模型中，血管紧张素 I 转换酶（ACE；106180）的药物阻断可减缓慢性肾小球疾病的进展，而 ACE 抑制剂的使用可减缓糖尿病患者肾功能的进行性衰退。

▼ 发病机制

Bene 等人（1983）提出了 IgA 肾病肾脏中存在的系膜 IgA 粘膜起源的证据。

托马纳等人（1997）发现从 IgA 肾病患者中分离出的血清 IgA1 蛋白与对照组相比，半乳糖基化程度较低。半乳糖缺陷存在于位于 IgA1 分子铰链区的 O 连接侧链中（参见 IGHA1；146900）。在与 IgG 的复合物中检测到不完全半乳糖基化的 IgA1。Tomana 等人研究的患者（1997）包括一位母亲和两个女儿，她们都表现出铰链区聚糖的半乳糖基化缺陷，这表明存在遗传成分。研究结果支持了以下假设：异常 IgA1-IgG 复合物的形成会损害 IgA 肾病患者 IgA1 的消除率和肝脏分解代谢。

在从 3 名 IgAN 患者分离的肾小球标本中，Allen 等人（2001）发现凝集素与组织 IgA1 非糖基化 O-聚糖的结合高于同一个体的血清 IgA1 以及除 1 份样本外的其他 IgAN 患者的所有血清样本。研究结果表明，异常O-糖基化的IgA1分子在系膜中表现出选择性和优先沉积。

Hiki 等人使用质谱法评估了 290 份肾活检标本和 4 份来自 IgAN 患者的血清样本（2001）发现，与对照组相比，患者 IgA1 铰链区中沉积的 IgA1 分子和血清 IgA1 分子中组成 O-聚糖的碳水化合物数量均显着减少。

铃木等人（2008）从 IgAN 患者的循环中产生 IgA1 的 B 细胞中建立了 EBV 永生化细胞系。细胞上清液中IgA1的O-聚糖Gal缺乏程度与血清IgA1相当。对这些细胞系的进一步研究表明，在 IgAN 细胞系中，GalNAc 在 IgA1 的 Gal 缺陷型 O 连接聚糖上发生过度唾液酸化。与对照组相比，IgAN 细胞中 C1GALT1（610555）（一种半乳糖基转移酶）及其分子伴侣 C1GALT1C1（300611）的表达和活性降低。相比之下，STGALNAC2（610137）（一种唾液酸转移酶）在 IgAN 细胞中表现出表达和活性增加。铃木等人（2008）得出结论，过早唾液酸化是 IgA 肾病 IgA1 Gal 缺乏的基础。

▼ 群体遗传学

Katz 等人（1980）指出，据说 IgAN 的发生率在英国较低，而在法国、澳大利亚、匈牙利和北美部分地区则较高。

麦考伊等人（1974）指出这种疾病在黑人中很少见，Jennette 等人（1985）证实了这一点。

Donadio 和 Grande（2002）指出，IgA 肾病的患病率似乎在亚洲（新加坡、日本和香港）、澳大利亚、芬兰和南欧最高，而在英国、加拿大和欧洲的患病率要低得多。美国。

Donadio 和 Grande（2002）指出，法国 3 个地区以及荷兰、德国和意大利各 1 个地区报告的发病率每年每百万人口中有 15 至 40 个新病例。相比之下，美国的一项研究报告称，每年每百万人口（肯塔基州东部和中部）的病例数从 5 例（1975 年至 1979 年）增加到 12 例（1990 年至 1994 年）。

Donadio 和 Grande（2002）指出 IgA 肾病可能影响全球 1.3% 的人口。

Wyatt 和 Julian（2013）指出，在美国，活检记录的 IgA 肾病的年发病率约为每 10 万人中 1 例，即终生风险约为 1,400 人中就有 1 人。2000年至2005年在新墨西哥州，美洲原住民的发病率最高，西班牙裔的发病率居中，非西班牙裔白人的发病率最低。美国儿童的年发病率约为每 10 万人中 0.5 例；然而，在日本，发病率却高出10倍。此外，Wyatt 和 Julian（2013）指出，约 5% 的 IgA 肾病患者的家庭成员也有类似的症状，过敏性紫癜肾炎和 IgA 肾病可能发生在同一家庭中。

▼ 遗传

朱利安等人（1985）描述了肯塔基州中部和东部患者 IgA 肾病的显着家族聚集性。“包含 14 名患者的潜在相关谱系”被发现。该谱系中另外 17 名成员患有临床肾小球肾炎，其中 6 名成员患有死亡证明上注明的“慢性肾炎”。6 名 IgA 肾病患者的共同祖先被确定。无法建立特定的 HLA 关联。尽管这一经验表明存在遗传因素，但作者得出的结论是，遗传模式无法明确定义。他们表示，他们的人口中血缘关系并没有增加。Croker 等人报告了两个最大的系列病例（1983）以及来自北卡罗来纳州的 Jennette 和 Wall（1983），

阿萨莫阿等人（1987）研究了肯塔基州东部家庭的 94 名成员和路易斯安那州家庭的 197 名成员的血浆 IgA 浓度。肯塔基家族的一些成员患有临床和活检证实的 IgA 肾病。分离分析表明存在高血浆 IgA 浓度的隐性等位基因。该等位基因在肯塔基州家族中的流行率仅略高于路易斯安那州家族，表明它是 IgA 肾病的次要而非主要病因因素。该基因座与染色体 9q34 上的 ABO 血型基因座（110300）连锁，在 0% 重组时获得 1.50 的 Lod 分数。

许等人（2000）回顾了 IgAN 发生和进展中遗传因素的证据，包括其患病率的种族差异的证据、所有报告的家族性 IgAN 发生的详细总结，以及通过对 2 只小鼠的研究获得的见解的详尽回顾遗传性 IgAN 模型。他们认为，对具有临床特征的大型 IgAN 多重家族进行遗传分析和关联研究，并辅以基于家族的方法，例如传递/不平衡测试（TDT），可以最好地识别疾病/易感性基因。

▼ 临床管理

Donadio 和 Grande（2002）回顾了 IgA 肾病的临床管理。

Wyatt 和 Julian（2013）回顾了 IgA 肾病，包括其治疗。

▼

Gharavi 等人通过对 30 个多重 IgA 肾病亲属的连锁进行全基因组分析，进行了作图（2000）证明了 IgA 肾病基因座（IGAN1）与 6q22-q23 在不完全外显的显性遗传模型下的连锁，对数得分为 5.6，60% 的亲属有连锁。

基因座待确认

跟进 Gharavi 等人的报告（2000），将 IGAN1 基因座绘制在 6q22-q23 上，欧洲 IgAN 联盟的合作伙伴（Bisceglia 等人，2006）在 22 个新的信息丰富的意大利多重家族中组织了第二次全基因组扫描。这项新研究总共涉及 186 名受试者（59 名受影响者和 127 名未受影响者），他们进行了基因分型并纳入了两阶段全基因组连锁分析。通过非参数分析，4q26-q31 和 17q12-q22 区域表现出最强的连锁证据。这些位置也得到了多点参数分析的支持，其中获得了 1.83 和 2.56 的峰值 lod 分数。结果进一步证明了 IgAN 家族之间的遗传异质性。

加拉维等人（2011）对中国汉族的 1,194 例病例和 902 名对照者进行了一项 IgA 肾病全基因组关联研究，并对中国和欧洲队列的 1,950 例病例和 1,920 名对照进行了有针对性的随访。加拉维等人（2011）在染色体 6p21 上的主要组织相容性复合体中鉴定出 3 个孤立位点，其中最强的是 rs9275596，其组合 p 值为 1.59 x 10（-26）。rs9275596的C等位基因是一个保护性等位基因，杂合状态下的优势比为0.62，纯合状态下的优势比为0.43。加拉维等人（2011）还发现了染色体 1q32 上的 CFHR1（134371）和 CFHR3（605336）的常见缺失以及染色体 22q12 上的一个位点，两者都超出了全基因组范围的意义。他们确定的 5 个位点解释了 4% 至 7% 的疾病变异以及高达 10 倍的个体间风险变异。加拉维等人（2011）观察到，许多预防 IgA 肾病的等位基因会增加其他自身免疫性疾病或传染病的风险，并且 IgA 肾病风险等位基因频率与亚洲、欧洲和非洲人群疾病患病率的变化密切相关，这表明存在复杂的选择压力。

于等人（2012）对汉族 IgA 肾病进行了两阶段全基因组关联研究，在发现阶段对 1,434 名受影响个体和 4,270 名对照进行了研究，并对另外 2,703 名病例和 3,464 名对照中的前 61 个 SNP 进行了随访。于等人（2012）在 17p13 确定了关联（rs3803800，p = 9.40 x 10（-11），优势比 = 1.21；rs4227，p = 4.31 x 10（-10），优势比 = 1.23）；和 8p23（rs2738048，p = 3.18 x 10（-14），优势比 = 0.79），表明编码 TNFSF13（604472）和 α-防御素（DEFA1；125220）的基因为易感基因。此外，于等人（2012）在主要组织相容性复合体中发现了多种关联（rs660895，p = 4.13 x 10（-20），优势比 1.34；rs1794275，p = 3.43 x 10（-13），优势比 = 1.30；rs2523946，p = 1.74 x 10（-11），优势比 = 1。21）并证实了先前报道的 22q12 关联（rs12537，p = 1.17 x 10（-11），优势比 = 0.78）。于等人（2012）发现 rs660895 与 IgAN（p = 0.003）、蛋白尿（p = 0.025）和 IgA 水平（p = 0.047）的临床亚型相关。于等人（2012）得出结论，IgAN 与涉及先天免疫和炎症的基因附近的变异有关。

▼影响终末期肾病进展的分子遗传学关联

吉田等人（1995）研究了 53 名经活检证实患有 IgA 肾病的患者，对这些患者的肌酐清除率进行了超过 5 年的监测。通过研究由 287 bp DNA 片段插入（I）或缺失（D）（106180.0001）组成的 ACE 基因多态性，他们发现 43% 表现出肾功能衰退的患者具有 DD 纯合基因型，而在没有蛋白尿病史的年龄匹配个体中，只有 7% 出现这种情况，在患有 IgA 肾病且肾功能稳定的患者组中，只有 16% 出现这种情况。服用 ACE 抑制剂 48 周后，DD 基因型患者的蛋白尿显着下降，但 ID 或 II 基因型患者的蛋白尿没有显着下降。结果表明，定位于染色体17q23的ACE基因存在缺失多态性，

裴等人（1997）在单变量分析中无法证明 ACE 基因的插入/缺失多态性或血管紧张素 II 1 型受体基因（AT2R1；106165）的 1166A-C 多态性与 IgA 肾病疾病进展或蛋白尿之间的关系。然而，通过研究血管紧张素原基因（AGT；106150.0001）的met235-to-thr多态性，他们发现具有AGT MT（79）和TT（29）基因型的患者的肌酐清除率恶化速度比具有AGT基因型的患者更快。 MM（60）基因型。同样，AGT MT 和 TT 基因型患者的蛋白尿最大值高于 MM 基因型患者。多变量分析检测到 AGT 和 ACE 基因多态性之间存在相互作用，ACE/DD 多态性的存在仅在 AGT/MM 基因型患者中对疾病进展产生不利影响。这些基因多态性均与系统性高血压无关。因此，裴等人（1997）认为 AGT 和 ACE 基因位点的多态性是预测 IgA 肾病白种人慢性肾功能衰竭进展的重要标志。AGT 定位于染色体 1q42-q43。

关联待确认

Katz 等人在一个家庭中，其中 2 名兄弟患有 IgA 肾病，另外 3 名成员患有肾小球肾炎特征的尿沉渣异常（1980）发现该家族的所有 5 名成员和仅有 1 名未受影响的成员都是 HLA 相同的（HLA-Bw35；参见 142830）。卡茨等人（1980）注意到另外 2 份 HLA 相同兄弟中 IgA 肾炎的报告，也有 HLA-Bw35（Sabatier 等，1979；Tolkoff-Rubin 等，1978）。

下川等人（2000）在染色体 19q13.4 上的 FCAR 基因功能启动子区域中鉴定出 2 个多态性（T 到 C 转换）：相对于主要转录位于上游 114 bp（-114）和下游 56 bp（+56）位置起始站点。他们还证明这些多态性影响单核细胞系中由 FCAR 启动子驱动的报告基因表达。柘植等人（2001）在 90 名 IgA 肾病患者（161950）中检查了这些多态性，并与 50 名其他原发性肾小球肾炎患者和 83 名健康成年人进行了比较。IgA肾病患者+56C等位基因频率（0.511）显着（P小于0.01）高于其他原发性肾小球肾炎患者（0.350）和健康成人（0.337）。此外，在 IgA 肾病患者中观察到+56CC 纯合基因型频率显着增加（27.8%，其他两组约为 10.0%）。IgA肾病患者-114CC纯合基因型频率较对照组均显着升高。

肾小球和肾间质内白细胞的积聚被认为是各种类型肾小球肾炎的关键发病机制。选择素代表参与这些相互作用的一组粘附分子。根据 Takei 等人的评论，来自各种来源的证据表明 E-选择素（SELE; 131210）、L-选择素（SELL; 153240）以及可能还有 P-选择素（SELP; 173610）参与其中（2002）。这 3 种形式的选择素的基因聚集在 1q24-q25 上。武井等人（2002）发现E-选择素基因中的2个单核苷酸多态性（SNP）和L-选择素基因中的6个SNP与日本患者的IGAN显着相关。所有 8 个 SNP 几乎完全连锁不平衡。

奥原等人（2003）进行了一项病例对照关联研究，涉及 389 名日本免疫球蛋白 A 肾病（IgAN; 161950）患者和 465 名对照患者。研究发现 IgAN 与 1q31-q41 染色体 PIGR 基因中的 6 个 SNP 之间存在显着关联。其中一个 SNP PIGR17 导致密码子 580 处的氨基酸从丙氨酸替换为缬氨酸。另一个 SNP PIGR2 可能会影响启动子活性。配对分析表明所有 6 个 SNP 几乎完全连锁不平衡。IgAN 患者的活检标本被针对 PIGR 分泌成分的抗体染色呈阳性，但非 IgAN 患者的相应组织则不然。

Song 等人对 271 名经活检证实患有 IgA 肾病的患者进行了研究（2003）分析了 CYP11B2 -344C-T 多态性（124080.0010），并使用 Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险回归模型研究了多态性与肾功能预后之间可能的关联。他们发现，在肾活检时，基因型之间的任何临床表现（包括年龄、性别、尿蛋白排泄量和血压）都没有差异。进行性肾功能障碍的预测危险因素被确定为高血压、尿蛋白超过 1.0 g/天，以及女性和男性患者均未服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。然而，即使在调整了这些风险因素之后，CYP11B2 的 CC 基因型，对应到染色体 8q21，仅在女性患者中是一个显着的危险因素，风险比为 4.284（p = 0.0022）。相比之下，在男性患者中没有观察到任何影响。

宋等人（2003）研究了 PPARG 基因中 161C-T 多态性与 IgA 肾病的关联，该基因对应到染色体 3p25。他们使用 Kaplan-Meier 方法和 Cox 比例风险回归模型分析了 IgAN 患者的多态性与肾脏预后的关联。PPARG 多态性与肾存活率无关。然而，当诊断时将患者分为患有或不患有高血压的患者时，CT/TT 基因型的肾存活率在无高血压的患者中明显优于 CC 基因型的患者。因此，宋等人（2003）得出结论，PPARG 161C-T 多态性与无高血压的 IgAN 患者的生存相关，并且该多态性的 T 等位基因可能对 IgAN 的进展具有保护作用。

Yoon 等人对 216 名韩国 IgA 肾病患者进行了为期 86 个月的随访研究（2003）发现 CD14 基因（158120）的 -159C 多态性（对应到染色体 5q31）过量出现在疾病进展的患者中（p = 0.03），并且疾病进展的风险随着 C 等位基因数量的增加而增加增加（趋势 p = 0.002）。与 TT 基因型患者相比，CC 基因型患者的进展风险比为 3.2（p = 0.025）。脂多糖刺激后，TT 患者外周血单核细胞释放的可溶性 CD14 比 CC 患者更丰富（p = 0.006），尽管膜结合 CD14 表达没有差异。刺激后，TT 患者比 CC 患者释放更少的 IL6（147620）（p = 0.0003）。尹等人。

▼ 动物模型

郑等人（1999）产生了表达子宫珠蛋白的转基因小鼠（UGB; 192020）反义 RNA 和 UGB 敲除小鼠。这些小鼠的肾小球沉积有异常的纤连蛋白（FN1；135600）和胶原蛋白。缺乏 Ugb 的小鼠沉积量更大。免疫组织化学分析表明两种小鼠模型的肾小球中 IgA 和 C3（120700）积累，但 IgM 或 IgG 没有积累。杂合小鼠中沉积程度中等，纯合无效小鼠中沉积程度重。组织学结果伴有高水平的循环 IgA-FN 复合物。Ugb 缺陷小鼠还出现微量血尿，如人类 IgAN 中所见。体外 ELISA 分析表明 Ugb 抑制 IgA-FN 复合物的形成。荧光显微镜表明，同时注射 IgA 和 UGB 的 Ugb -/- 小鼠未能将 IgA 沉积在肾小球中。分离肾小球的 RT-PCR 分析显示，与 Ugb +/+ 小鼠相比，Ugb -/- 小鼠中 Fn 和胶原蛋白（IV 型；参见 120130）以及血小板衍生生长因子（Pdgf；参见 190040）的表达增加。免疫组织化学分析表明，敲除小鼠中 Pdgf mRNA 的表达增加，但转化生长因子-β（190180） mRNA 的表达没有增加。郑等人（1999）提出，预防 IgAN 的肺源性循环因子可能是 UGB，并且 Ugb 敲除小鼠代表了人类 IgAN 的有效模型，几乎具有其所有临床特征。分离肾小球的 RT-PCR 分析显示，与 Ugb +/+ 小鼠相比，Ugb -/- 小鼠中 Fn 和胶原蛋白（IV 型；参见 120130）以及血小板衍生生长因子（Pdgf；参见 190040）的表达增加。免疫组织化学分析表明，敲除小鼠中 Pdgf mRNA 的表达增加，但转化生长因子-β（190180） mRNA 的表达没有增加。郑等人（1999）提出，预防 IgAN 的肺源性循环因子可能是 UGB，并且 Ugb 敲除小鼠代表了人类 IgAN 的有效模型，几乎具有其所有临床特征。分离肾小球的 RT-PCR 分析显示，与 Ugb +/+ 小鼠相比，Ugb -/- 小鼠中 Fn 和胶原蛋白（IV 型；参见 120130）以及血小板衍生生长因子（Pdgf；参见 190040）的表达增加。免疫组织化学分析表明，敲除小鼠中 Pdgf mRNA 的表达增加，但转化生长因子-β（190180） mRNA 的表达没有增加。郑等人（1999）提出，预防 IgAN 的肺源性循环因子可能是 UGB，并且 Ugb 敲除小鼠代表了人类 IgAN 的有效模型，几乎具有其所有临床特征。

王等人（2004）研究了一种小鼠模型，该模型自发产生 T 细胞介导的肠道炎症，并伴有与人类 IgA 肾病相似的病理特征。由肿瘤坏死因子配体超家族成员 14（TNFSF14; 604520）介导的肠道炎症，该家族是淋巴毒素-β 受体（LTBR; 600979）的配体，不仅刺激肠道内 IgA 过量产生，还导致 IgA 转移缺陷进入肠腔，导致血清聚合 IgA 急剧增加。Tnfsf14 与 Ltbr 的结合对于该模型中的肠道炎症和高血清 IgA 综合征至关重要。王等人（2004）发现大多数炎症性肠病患者肠道中 IgA 生成细胞增加、血清 IgA 水平升高和严重血尿（参见 IBD1；266600）。