Charcot-Mari-Tooth 病，轴突，常染色体显性，2A2A 型； CMT2A2A

夏科-玛丽-图斯病，轴突，2A2 型；CMT2A2
夏科-马里-图斯病，神经性，2A2 型
夏科-马里-图斯神经病，2A2
型遗传性运动和感觉神经病 IIA2；HMSN2A2
HMSN IIA2

常染色体显性腓骨肌萎缩症（CMT）疾病 2A2A 型（CMT2A2A）是由染色体 1p36.2 上的 MFN2 基因（608507）杂合突变引起。

MFN2 基因中的纯合或复合杂合突变会导致常染色体隐性遗传 CMT2A2B（617087），这是一种发病较早的更严重疾病。

对应到染色体 1p36.2 的 CMT2A 的另一种形式 CMT2A1（118210）是由 KIF1B 基因（605995）突变引起的。

另请参见遗传性运动和感觉神经病 VI（HMSN6；601152），这是一种具有重叠特征的等位基因疾病。

▼ 说明

腓骨肌萎缩症是一组临床和遗传上异质性的遗传性运动和感觉神经病。根据电生理学标准，CMT 分为 2 个主要类型：1 型，脱髓鞘型，其特征是运动正中神经传导速度（NCV）缓慢（小于 38 m/s），2 型，轴突型，NCV 正常或略有降低。远端遗传性运动神经病（dHMN），也称为脊髓 CMT，是第三种类型的 CMT，其特征是正常运动和感觉 NCV 以及脊髓前角细胞变性。有关夏科-马里-图思病常染色体显性慢神经传导类型的描述，请参阅 CMT1B（118200）和 CMT1A（118220）。请参阅 CMT4A（214400）和 CMTX1（302800），分别了解常染色体隐性遗传和 X 连锁形式的腓骨肌萎缩症。

有关 2 型 CMT 遗传异质性的讨论，请参阅 118210。

▼ 临床特征

斋藤等人（1997）报道了一个日本家庭（家族 693），其中 4 代 11 名成员的 CMT2A2A 以常染色体显性遗传模式遗传。先证者是一名 45 岁女性，8 岁时出现足部畸形、步态跛行和跑步困难。20岁时，她爬楼梯有困难。45 岁时检查，她有双侧高弓足、锤状趾，胫骨前肌、腓骨肌和胫骨后肌轻度肌无力，但无萎缩。她有下肢反射减退和踝反射消失，以及脚部疼痛和振动感轻度下降。正中神经运动传导速度正常，但腓肠神经感觉动作电位不能诱发。未进行神经活检。祖赫纳等人（2004）鉴定了 MFN2 基因中的杂合突变（608507.

穆利亚等人（2001）报道了来自意大利南部的CMT2A2A大谱系。受影响的家庭成员有远端肌肉无力和消瘦，反射减弱或消失，以及轻度远端感觉丧失。两名成员的神经活检证实大有髓纤维缺失，但没有髓鞘异常。

武契奇等人（2003）和朱等人（2005）报道了一个家庭（CMT66），其中 11 名成员患有 CMT2A2。发病年龄为4至20岁。除了 CMT 的典型体征和症状外，大多数患者还存在锥体征，包括足底伸肌反应、肌张力轻度增加以及反射保留或增强。然而，没有出现痉挛。该家族的表型表明 CMT2A 可能与锥体征相关。

劳森等人（2005）报道了 3 个不相关的犹他家族患有 CMT2A2，分别由 MFN2 基因中的 3 个不同突变引起。表型与典型的轴突 CMT 一致，以远端为主的下肢无力和消瘦、感觉丧失和反射消失。在最大的家庭中，6 名突变携带者的体征和症状足够轻微，因此没有寻求医疗救助。研究结果表明，在一些患有 CMT2A2 的家族中，多达 25% 的突变个体可能没有症状，并且电生理检查正常，尽管详细的神经肌肉检查可能会提示这一特征。

临床变异性

德尔博等人（2008）报道了一位意大利父亲和 2 个儿子患有周围神经病变和高度变异的表型。父亲患有对称性轴突主要运动性多发性神经病、痉挛步态和高弓足（与 CMT2A2 一致），以及夜间视力受损和感音神经性听力损失（与 HMSN6 一致）。他还表现出了在四十多岁时首次出现的认知能力下降。两个儿子分别在 10 岁时和 7 岁时出现运动和语言发育迟缓、智商下降、步态步态、远端肌肉无力和萎缩以及轴突感觉运动神经病变。一名儿子也患有视神经功能障碍。父亲的磁共振波谱（MRS）显示枕叶皮层线粒体能量代谢存在缺陷。分子分析发现所有 3 个人的 MFN2 基因（608507.0014）均存在杂合突变。德尔博等人（2008）表明中枢神经系统受累和认知障碍可能是 MFN2 突变的其他表型特征。

博阿雷托等人（2010）报道了 2 姐妹和 1 兄弟患有严重的成人发病轴突 CMT，并伴有致命的亚急性脑病，其特征为呕吐、眼球震颤、舞蹈症、意识模糊和自主神经功能障碍。50 岁时，一位姐妹在结肠切除术后患上了脑病。该患者的尸检显示上脑干和导水管周围灰质存在血管坏死病变。他们的父亲也有类似的病程，并于 61 岁时去世。遗传分析发现 MFN2 基因（608507.0016）中存在杂合剪接位点突变，而在 200 条对照染色体中未发现该突变。一位未受影响的 64 岁姐妹也携带该突变，表明外显不完全。博阿雷托等人（2010）注意到这个家庭中存在不寻常的脑病，并表明突变的性质可能使大脑的敏感区域处于不稳定的能量平衡状态。然而，未知的遗传、表观遗传因素或环境因素可能在表型中发挥了作用。

▼ 遗传

Zuchner 等人研究的家族中 CMT2A2A 的遗传模式（2004）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

在对 2 个 CMT2 谱系的研究中，Hentati 等人（1992）将CMT2基因座分别从CMT1A和CMT1B所在的17号染色体区域和1号染色体区域中排除。这是肥厚性脱髓鞘病和神经元形式的腓骨肌萎缩症之间存在根本区别的证据。

在 6 个大型常染色体显性 CMT2 家族的连锁研究中，Ben Othmane 等人（1993）证明了与 1 号染色体短臂远端区域的一系列微卫星标记的联系。然而，使用混合分析和 2 点 lod 评分，他们能够证明异质性。检查“连锁”家族的多点分析表明，CMT2 基因最受青睐的位置位于 1p36-p35 区域中 D1S244 和 D1S228 两侧的区间内。

穆利亚等人（2001）改进了 CMT2A2 基因座在染色体 1p36-p35 标记 D1S503 和 D1S228 之间的定位。

▼ 分子遗传学

Zuchner 等人（2004）在几个患有 CMT2A2A 的家庭的受影响成员中发现了 MFN2 基因（608507.0001-608507.0006）的杂合突变，其中包括 Bissar-Tadmouri 等人报道的 1 个家庭（2004），1 Muglia 等人报道（2001）和 Saito 等人报道的 1（家族 693）（1997）。

Vucic 等人报告了 11 名受影响的家庭成员（2003），朱等人（2005）鉴定了 MFN2 基因中的杂合突变（608507.0008）。

钟等人（2006）在来自 62 个韩国家庭中 15 个（24.2%）的 CMT2A2 或 HMSN VI 家庭的 26 名患者中鉴定出 10 个致病性 MFN2 突变（参见，例如 608507.0004；608507.0009；608507.0011）。主要有2组患者，包括10岁之前的早发患者和10岁之后的晚发患者。发病较早的患者患有严重的疾病，通常伴有脊柱侧弯和挛缩，而发病较晚的患者则患有较轻的疾病，并且出现颤抖、疼痛和听力损失等异常现象的频率较高。该疾病的严重程度在家庭内往往是相同的，表明基因型/表型相关。

曹等人（2007）在 12 名无关的韩国 2 型 CMT 患者中，有 4 名（33%）发现了 MFN2 基因突变。这 4 名患者中有 2 名有该疾病的家族史。

卡尔沃等人（2009）在 150 名患有 CMT 且神经传导速度（NCV）为 25 m/s 或更高的先证者中，有 20 名先证者在 MFN2 基因中发现了 20 种不同的错义突变，包括 10 种新突变。其中 18 名患者此前已被报道过。CMT2 的突变频率为 17.8%（107 名患者中的 19 名），CMT1 的突变频率为 2.3%（43 名患者中的 1 名）（NCV 小于 38 m/s）。4例患者已证实有新发突变，8个家族为常染色体显性遗传，3个家族为常染色体隐性遗传；其余5例为杂合突变散发病例。表型从轻度到早发型重度不等，8 名患者（32%）还出现锥体征或血管舒缩功能障碍等其他特征。研究表明 MFN2 突变是 CMT2 的常见原因，具有不同的严重程度以及显性或隐性遗传。卡尔沃等人（2009）表明，无论遗传模式或周围神经病变的严重程度如何，MFN2 突变检测都是轴突 CMT 的一线分析。

卡萨斯诺瓦斯等人（2010）在来自 14 个不同西班牙家族的 24 名 CMT2A2 患者中鉴定出 9 种不同的杂合 MFN2 突变，其中包括 4 种新突变。14 个家族中有 6 个（42.8%）携带相同的突变（R468H; 608507.0015）。总体而言，在 85 个患有轴突 CMT 的西班牙家庭的总队列中，16% 的人发现了 MFN2 突变，Casasnovas 等人（2010）得出结论，MFN2 是该人群中轴突 CMT 的最常见原因。

▼ 发病机制

在源自具有 MFN2 突变的 CMT2A2 患者的成纤维细胞中（参见例如 R94Q；608507.0001），Guillet 等人（2010）发现线粒体耗氧量解偶联，氧利用效率降低，但 ATP 生成正常。正常的 ATP 产生是通过增加呼吸速率来维持的，主要涉及复合体 II 蛋白。突变的成纤维细胞还表现出 ANT3（SLC25A6; 300151）的过度表达和活性增加，这被认为导致氧化磷酸化效率降低。研究结果表明 MFN2 在控制线粒体中 ATP/ADP 交换中发挥作用。

拉雷亚等人（2019）评估了 3 名患有 CMT2A2B 和 MFN2 突变的个体成纤维细胞中的线粒体生物能学和线粒体相关 ER 膜（MAM）功能。第一个人（P1）是一名 32 岁女性，患有 R364W 突变（608507.0011），症状严重，包括在 2 岁零 7 个月时出现活动和平衡问题。第二个人（P2）是一名 62 岁男性，患有 M376V 突变，具有轻微的临床特征，并在 11 岁时出现虚弱。第三个人（P3）是一名 34 岁女性，患有 W740S 突变（608507.0002），临床表现轻微。线粒体形态学研究表明对照和突变体线粒体周长或表面积没有差异，但患者细胞中线粒体和 ER 之间的物理关联程度较低。对 MAM 功能的多项测量的评估表明，与对照相比，P3 成纤维细胞减少了磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺中的丝氨酸掺入；P1和P2成纤维细胞胆固醇酯合成增加；P1 成纤维细胞脂滴显着增加。

▼ 群体遗传学

Abe 等人在 127 名患有轴突 CMT 的日本患者中发现了 14 名（11%）（2011）发现 MFN2 基因突变，这是最常见的分子原因。在 100 名患有轴突 CMT 的日本患者中未能找到该疾病的分子基础。

林等人（2011）在 36 个台湾汉族血统的 CMT2 家庭中有 5 个（13.9%）发现了 MFN2 突变。

▼ 动物模型

德特梅尔等人（2008）产生了在外周运动神经元中表达致病性 Mfn2 T105M 突变的转基因小鼠。突变小鼠以剂量依赖性方式形成 CMT2A 的关键临床特征。纯合子小鼠从出生起就有严重的步态缺陷，因为它们无法背屈后爪，因此它们在行走时拖着后爪，并用后指关节而不是脚掌支撑自己。小腿前部肌肉出现严重萎缩。缺陷的外显率降低并且缺乏进展。组织学研究表明，运动根中运动轴突数量减少，线粒体分布不正确，轴突内线粒体紧密簇。