溶血磷脂酸受体 6； LPAR6

嘌呤能受体 P2Y，G 蛋白偶联，5；P2RY5
P2RY5

HGNC 批准的基因符号：LPAR6

细胞遗传学位置：13q14.2 基因组坐标（GRCh38）：13:48,389,571-48,444,669（来自 NCBI）

▼ 描述

LPAR（P2RY5）属于与 G 蛋白偶联的嘌呤和嘧啶核苷酸受体家族。激活导致肌醇1,4,5-三磷酸敏感的Ca（2+）储存动员、内向质膜电流激活以及二酰甘油依赖性蛋白激酶的刺激（Adrian等，2000）。

▼使用退化寡核苷酸通过 PCR 进行克隆和表达，以鉴定新型 G 蛋白偶联受体，Herzog 等人（1996）克隆了P2RY5。推导的 344 个氨基酸蛋白与鸡 T 细胞特异性受体有 82% 的同一性，包括保守的 N-糖基化位点。

▼ 基因功能

Adrian 等人（2000）分析了早幼粒细胞白血病细胞系分化过程中几种嘌呤能受体的表达。二甲基亚砜诱导粒细胞分化，佛波酯诱导单核细胞/巨噬细胞表型。未分化细胞中未检测到P2RY5表达，粒细胞中仅检测到低表达。分化为单核细胞导致 P2RY5 显着上调。正常血液白细胞仅显示较低的 P2RY5 表达。

帕斯特纳克等人（2008）鉴定出油酰-L-α-溶血磷脂酸（LPA）（一种生物活性脂质）作为 P2RY5 的配体。同源性和信号转导途径的研究表明，P2RY5 是 LPA 受体亚组的成员，该亚组还包括 LPAR4（300086）和 LPAR5（606926）。

▼

Herzog 等人通过基因组序列分析进行绘图（1996）将 P2RY5 基因定位到染色体 13q14.12-q14.2，它位于 RB1 基因（614041）内含子 17 内的相反方向。

▼ 分子遗传学

在患有单纯性少毛症的沙特阿拉伯近亲血缘家庭成员中（HYPT8；278150），Pasternack 等人（2008）检测到 P2RY5 基因中无义突变的纯合性（Q155X; 609239.0001）。在另外 2 个家族中，他们在 P2RY5（609239.0002）中发现了第二个纯合截短突变。

下村等人（2008）确定了几个巴基斯坦家庭，其中包括近亲结婚和多个出生时患有隐性遗传羊毛头发（ARWH1；见 278150）的个体。在所有情况下，他们发现P2RY5致病性突变的纯合性（参见例如609239.0003；609239.0004；609239.0006）。P2RY5 在毛囊内根鞘的 Henle 层和 Huxley 层中表达。

Azeem 等人在 14 个巴基斯坦家庭的受影响成员中分离出常染色体隐性遗传局限性少毛症（HYPT8; 278150）（2008）鉴定了P2RY5基因中的7种不同的纯合突变（参见例如609239.0003；609239.0005；609239.0006）。Shimomura 等人报道了其中的三个突变（2008）在有羊毛状头发的个体中。然而，Azeem 等人报道的个人中没有一个人（2008）具有羊毛状毛发表型。

在一个患有常染色体隐性遗传性少毛症的土耳其近亲家庭中，Nahum 等人（2010）鉴定了 LPAR6 基因中 pro196 到 leu 取代的纯合性（609239.0007）。内厄姆等人（2010）指出，LIPH（607365）突变导致 P2Y5 受体（LPAR6）信号传导受损，并且表型（LAH2; 604379）与携带 LPAR6 突变的个体所表现出的表型无法区分。

Khan 等人在 8 个患有少毛症/羊毛状毛发表型的巴基斯坦家庭中对应到 LIPH（2011）鉴定了4个复发的纯合突变（参见例如609239.0003-609239.0005）；其中4个家系具有少毛症特征，2个家系具有羊毛状毛发特征，伴或不伴少毛症，1个家系具有混合表型。

▼ 动物模型

甘多菲等人（2013）研究了康沃尔卷毛猫品种，该品种起源于 1950 年英国康沃尔郡的一窝谷仓猫，具有隐性卷曲皮毛特征。研究中的 12 只猫表现出独特的短而柔软的被毛，整个身体、腿和尾巴上都有搓衣板状的波浪（“Marcel”）。脸上的头发很短，不是卷曲的。触须（晶须）卷曲且经常断裂且短。头发很容易被拔掉，并且呈现出不规则的缠绕状态。从组织学上看，毛囊的角蛋白层通常缺乏正常的纤维状外观，而是更呈球状和均质；这种变化在初级毛囊和次级毛囊中均可见，但在初级毛囊中更为普遍。康沃尔卷毛猫缺乏浓密的毛发，毛干直径在 12 至 24 微米之间。Gandolfi 等人通过全基因组测序（2013）在 Lpar6 基因（c.250_253delTTTG）的外显子 5 中发现了 4 bp 缺失，导致移码，预计会导致蛋白质密码子 92 过早终止，这种现象在康沃尔卷毛猫中是固定的，并且在所有直系猫中均不存在-分析了有毛的猫。该突变还被发现在德国霸王龙品种中与卷曲皮毛分离。作者指出，康沃尔雷克斯猫也表现出独特的头部、耳朵形状和体型，他们认为基因组其他区域的变异可能与这些特征的决定有关。这个问题在康沃尔雷克斯猫中是固定的，但在所有分析的直毛猫中都没有。该突变还被发现在德国霸王龙品种中与卷曲皮毛分离。作者指出，康沃尔雷克斯猫也表现出独特的头部、耳朵形状和体型，他们认为基因组其他区域的变异可能与这些特征的决定有关。这个问题在康沃尔雷克斯猫中是固定的，但在所有分析的直毛猫中都没有。该突变还被发现在德国霸王龙品种中与卷曲皮毛分离。作者指出，康沃尔雷克斯猫也表现出独特的头部、耳朵形状和体型，他们认为基因组其他区域的变异可能与这些特征的决定有关。

▼ 等位基因变体（7 个选定示例）：

.0001 少毛症 8
LPAR6，GLN155TER
在患有单纯性少毛症的近亲沙特阿拉伯家族中（HYPT8；278150），Pasternack 等人（2008）发现 P2RY5 基因（463C-T）中 C 到 T 转换的纯合性，导致翻译过早终止（gln155 到 ter，Q155X）。父母双方都是突变杂合子。

.0002 少毛症 8
LPAR6，2-BP DEL，373AA
在 2 个近亲沙特阿拉伯家庭中，Pasternack 等人（2008）发现常染色体隐性遗传性单纯性少毛症（HYPT8; 278150）与 P2RY5 基因（373_374delAA）中的 2-bp 缺失相关，导致移码和翻译过早终止（Lys125AsnfsTer37）。

.0003 羊毛状毛发，常染色体隐性遗传 1，伴有或不伴有少毛症
少毛症 8，包括
LPAR6、4-BP INS、69CATG
在巴基斯坦近亲家庭的 4 名受影响成员中，患有羊毛状毛发和不同程度的少毛症或毛发稀疏（见 278150），下村等人（2008）鉴定了 LPAR6 基因中 4 bp 插入（69insCATG）的纯合性，而在 2 个未受影响的家族成员中未发现该纯合性。

Azeem 等人在患有常染色体隐性遗传局限性少毛症 3（HYPT8; 278150）的 3 个巴基斯坦家庭的受影响成员中（2008）鉴定了 LPAR6 基因中 69insCATG 突变的纯合性，预计会导致蛋白质在残基 52 处终止。作者指出，他们的患者中没有一个有羊毛状的头发。

Khan 等人在 2 个巴基斯坦家庭的受影响成员中分离出了常染色体隐性遗传性少毛症/羊毛状毛发表型（2011）鉴定了 LPAR6 基因中 4 bp 插入的纯合性，他们将其命名为 66_69insCATG。其中一个家族的受影响个体具有少毛症的特征，而另一个家族的受影响个体则表现出羊毛状毛发的特征，眉毛、睫毛和体毛稀疏甚至缺失。对来自巴基斯坦不同地区不同种族的两个家族进行的单倍型分析表明，4-bp 插入是一个创始突变。

.0004 羊毛状毛发，常染色体隐性遗传 1，有或没有缺毛
LPAR6，ILE188PHE
在 2 个患有常染色体隐性羊毛状毛发（ARWH1；参见 278150）的巴基斯坦家庭中，Shimomura 等人（2008）发现 P2RY5 基因 562A-T（ile188 到 phe；I188F）中的无义突变具有纯合性，该突变与表型分离。该突变破坏了 P2RY5 蛋白第五跨膜结构域内从鸡到人的保守残基。

Khan 等人在 2 个巴基斯坦家庭的受影响成员中分离出了常染色体隐性遗传性少毛症/羊毛状毛发表型（2011）鉴定了 LPAR6 中 I188F 突变的纯合性。其中一个家庭的受影响个体表现出羊毛状头发的特征，眉毛、睫毛和体毛稀疏甚至缺失，而在另一个家庭中，一些成员具有少毛症特征，另一些成员的头皮上有羊毛状毛发。

.0005 少毛症 8
LPAR6，GLY146ARG
在 3 个巴基斯坦家庭的受影响成员中，孤立出常染色体隐性遗传性少毛症（HYPT8；278150），Azeem 等人（2008）鉴定了 LPAR6 基因中的纯合 436G-A 转变，导致第四个跨膜结构域中的 gly146 到 arg（G146R）取代。

Khan 等人在 3 个具有少毛症特征的巴基斯坦家庭的受影响成员中（2011）鉴定了 LPAR6 中 G146R 突变的纯合性。

.0006 羊毛状头发，常染色体隐性遗传 1
多毛症 8，包括
LPAR6、GLU189LYS
在患有常染色体隐性羊毛状头发的巴基斯坦家庭的受影响成员中（参见 278150），Shimomura 等人（2008）鉴定了 P2RY5 基因中的纯合 565G-A 转变，导致第五个跨膜结构域中的 glu189 到 lys（E189K）取代。

阿泽姆等人（2008）在 3 个患有常染色体隐性遗传性少毛症的巴基斯坦家族中发现了纯合 E189K 替换（278150）。作者指出，他们的患者都没有羊毛状的头发。

.0007 少毛症 8
LPAR6，PRO196LEU
在一个患有常染色体隐性遗传性少毛症（278150）的土耳其近亲家庭中，Nahum 等人（2010）在 LPAR6 基因中检测到纯合 587C-T 转变，导致 pro196 到 leu（P196L）的取代。Pro196 高度保守。该突变在家族中随疾病分离，并且在 100 个人群匹配的对照中不存在。