糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15； GPIBD15

• 发育迟缓、癫痫、小脑萎缩和骨质减少

有证据表明糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 15（GPIBD15） 是由染色体 8q24 上 GPAA1 基因（603048） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

GPIBD15是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是精神运动发育迟缓、不同程度的智力障碍、肌张力低下、大多数患者早发性癫痫发作以及小脑萎缩，导致小脑体征包括步态共济失调和构音障碍。 该疾病是由糖基磷脂酰肌醇（GPI） 生物合成缺陷引起的（Nguyen 等人，2017 年总结）。

有关 GPI 生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

阮等人（2017） 报道了来自 5 个无关家庭的 10 名患有 GPIBD15 的患者。 这些家庭是通过多项研究确定的，具有不同的血统，包括白种人、西班牙人、埃及人、巴基斯坦人和芬兰人。 患者年龄从3.8岁到30岁不等。 所有患者均表现出整体发育迟缓，伴有轻度至中度智力障碍、肌张力低下、坐姿延迟、言语严重延迟和小脑萎缩。 患者语言能力极差，伴有构音障碍，除2例外均因步态共济失调、步态不稳而无法行走或只能借助支撑行走； 两名会走路的人在三岁左右就达到了这项技能。 两个三十多岁的姐姐坐在轮椅上。 来自巴基斯坦家庭的三名患者被发现患有明显的痉挛，而其他患者则反应敏捷。 小脑体征包括构音障碍、辨距困难、眼球运动不协调、共济失调和失用、眼球震颤和震颤。 智力障碍各不相同； 少数患者患有中度认知障碍（例如，一名患者的智商为 50），只能说几句话，而一些患者能够玩电脑并理解大部分对话。 巴基斯坦家庭的三个孩子（家庭4）在帮助下可以上普通学校； 这些孩子没有癫痫发作。 三十多岁的年长同胞（一家五口，芬兰人）住在庇护所里，每天都有援助，尽管他们能够孤立吃饭和穿衣。 1 例患者有皮质视力障碍，3 例有近视，1 例有视神经萎缩。 来自 4 个家庭的 7 名患者在生命的头 2 年内出现全身性癫痫发作，仅部分或不能通过药物得到很好的控制，并且与脑电图上的全身性多尖峰放电相关。 一名患者有癫痫持续状态病史。 脑成像显示小脑萎缩或发育不全，在一些患者中呈进展性。 三分之一到二分之一的患者常见畸形特征，包括双颞叶狭窄、前额突出、双眼间距宽、鼻根宽、鼻孔前倾。 八名患者患有骨质减少或骨质疏松症，第九名患者患有髋关节发育不良； 然而，血浆碱性磷酸酶正常。

▼ 遗传

Nguyen 等人报道的 GPIBD15 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Nguyen 等人在来自 5 个不相关家庭的 10 名患有 GPIBD15 的患者中（2017） 鉴定了 GPAA1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 603048.0001-603048.0007）。 通过外显子组测序发现的突变在所有家族中都与该疾病分离。 有6个错义突变、2个移码突变和1个剪接突变，但没有患者携带2个移码突变。 来自几位患者的细胞显示，细胞表面的 GPI 锚定蛋白数量不同程度减少，包括 CD16（FCGR3A；146740）、CD24（600074）、CD109（608859） 和 CD73（129190）。 这些缺陷可以通过表达野生型 GPAA1 来部分修复。 将含有突变的质粒转染到 GPAA1 缺陷的 HEK293 细胞中表明，一些错义变体的活性降低，而另一些则具有残留活性。 研究结果表明，这些突变导致 GPI 锚定蛋白的生物合成出现缺陷，并强调了这种转酰胺酶复合物在小脑和骨骼系统的发育和功能中的作用。