短链脱氢酶/还原酶家族，成员 4； DHRS4

SDR 家族，成员 4
NADPH 依赖性视黄醇脱氢酶/还原酶；NRDR

HGNC 批准的基因符号：DHRS4

细胞遗传学位置：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:23,953,770-23,969,279（来自 NCBI）

▼ 描述

短链脱氢酶/还原酶，如 DHRS4，是 NAD/NADP 依赖性氧化还原酶，可分解类固醇、类维生素A、前列腺素和异生素。DHRS2 在细胞周期和细胞凋亡的调节中也具有非催化作用（Gabrielli 和 Tofanelli 总结，2012）。

▼ 克隆和表达

通过在数据库中搜索大鼠 Dhrs4 的同源物，Fransen 等人（1999）鉴定了人类 DHRS4 的 3 个变体，他们将其称为 SDR-SRL，因为该蛋白属于短链脱氢酶/还原酶（SDR）家族，并且具有 C 端 SRL 过氧化物酶体靶向序列。荧光标记的大鼠 Dhrs4 定位于转染的中国仓鼠卵巢细胞中的过氧化物酶体。

Du 等人通过 RT-PCR 和 RACE 检测人肝脏 cDNA 文库（2004）克隆了全长 DHRS4，他们将其称为 NRDR，以及缺少外显子 4、5 和 6 的较短变体。两种推导的蛋白质都包含经典的乙醇脱氢酶（ADH）短结构域，即短链 ADH（SCAD）基序、磷酸化和脂肪酰化位点以及过氧化物酶体靶向信号。RT-PCR 在大多数检查组织中检测到两种转录物的可变表达。

Song 等人通过 HeLa 细胞 cDNA 文库的 RT-PCR 和 RACE 进行了研究（2007）克隆了全长 NRDR 和缺乏外显子 3 的变体，他们将其称为 NDRRB1。推导的 NRDR 和 NRDRB1 蛋白的计算分子量分别为 29 和 27 kD。宋等人（2007）在26例宫颈癌组织中检测到NRDRB1 mRNA表达，其中14例（53.9%），而在12例正常宫颈组织中未检测到表达。免疫组织化学分析仅在肿瘤组织中检测到NRDRB1蛋白。在正常和肿瘤性宫颈组织中均观察到全长 NRDR mRNA，但 NRDR 蛋白仅在正常宫颈上皮中表达，且定位于过氧化物酶体中。

Gabrielli 和 Tofanelli（2012）报道，全长 DHRS4 蛋白含有 278 个氨基酸。

▼ 基因结构

Du 等人（2004）确定DHRS4基因含有8个外显子。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Du 等人（2004）将 DHRS4 基因定位到染色体 14q11.2。

▼ 基因功能

Gabrielli 和 Tofanelli（2012）指出 DHRS2（615194）和 DHRS4 底物结合位点的差异与不同的底物特异性相关。一般来说，DHRS4 比 DHRS2 接受更广泛的底物。

长非编码 RNA AS1DHRS4（DHRS4AS1; 616925）的基因位于 DHRS4 的相反链上，并且这些基因的 5 引物末端重叠。Li 等人使用定量 RT-PCR（2012）发现 DHRS4 和 AS1DHRS4 在所有检查的人类正常细胞系和癌细胞系中反向表达。通过小干扰 RNA 沉默 AS1DHRS4 会增加 DHRS4 的 mRNA 和蛋白质表达，并增加 DHRS4L1（615195）和 DHRS4L2（615196）的 mRNA 表达。染色质免疫沉淀（ChIP）分析显示，AS1DHRS4 的敲除使 DHRS4 基因簇的染色质状态从封闭、非活性状态变为开放、活性状态。RNA 免疫沉淀分析和 ChIP 显示 AS1DHRS4 与组蛋白甲基转移酶 G9A（EHMT2; 604599）和 EZH2（601573）以及组蛋白 H3（参见 602810）二甲基 lys9（H3K9me2）和三甲基 lys27（H3K27me3）相互作用。RNA ChIP 分析显示 DHRS4 基因簇抑制涉及 AS1DHRS4 外显子 2 和 DHRS4 簇前 mRNA 外显子 1 之间的 RNA-RNA 相互作用。李等人（2012）得出结论，AS1DHRS4 抑制 DHRS4 的顺式表达，因为这两个基因位于同一等位基因上，但 AS1DHRS4 必须易位到 DHRS4L1 和 DHRS4L2 基因才能抑制其表达。

▼ 进化

Gabrielli 和 Tofanelli（2012）发现 DHRS2 和 DHRS4 位于 14 号染色体上，彼此相距 315 kb 以内，起源于 DHRS4 基因的复制，该复制发生在哺乳动物进化枝形成之前。DHRS2 比 DHRS4 基因进化得更快，并且在更多位点上经历了正选择。正选择的DHRS2位点主要位于酶活性位点。另外两个重复的 DHRS4 基因 DHRS4L2 和 DHRS4L1 分别位于 DHRS4 下游 20 kb 和 47 kb 处。