负伸长因子复合体，成员 A; NELFA

WHS 候选 2 基因； WHSC2
沃尔夫-赫希霍恩综合征候选者 2
负延伸因子多肽A

HGNC 批准的基因符号：NELFA

细胞遗传学定位：4p16.3 基因组坐标（GRCh38）：4:1,982,723-2,008,974（来自 NCBI）

▼ 说明

NELFA 是负伸长因子（NELF）的一个亚基，其中还包括 NELFB（611180）、NELFC 或 NELFD（NELFCD；605297）和 NELFE（154040）。 NELF 与 DRB 敏感性诱导因子（DSIF）、SPT4（SUPT4H1; 603555）和 SPT5（SUPT5H; 602102）的异二聚体一起作用，引起 RNA 聚合酶 II 的转录暂停（参见 180660）（Narita 等，2003）。

▼ 克隆与表达

Wolf-Hirschhorn 综合征（WHS; 194190）是一种与 4 号染色体远端短臂（4p16.3）半合子缺失相关的连续基因综合征。为了鉴定可能导致这种表型的基因，Wright 等人（1997）生成了 165 kb 关键区域的转录图谱并鉴定了许多潜在基因。通过分析该区域的部分克隆，Wright 等人（1999）描述了一个新基因，他们将其命名为 Wolf-Hirschhorn 综合征候选基因 2。 WHSC2 编码推导的 528 个氨基酸的蛋白质，预测分子量为 57 kD。它包含一个亲水性 N 末端，随后是一个跨膜区域和一个亲水性 C 末端，并具有 2 个预测的核定位信号。 Northern 印迹分析检测到 2.4 kb 转录物的普遍表达，其在成人肺中的表达水平相对于其他组织有所降低，而在胎儿中的表达水平高于成人组织中的水平。赖特等人（1999）还克隆了小鼠 Whsc2，并确定推导的蛋白质与人类蛋白质具有 93.3% 的序列同一性，并且具有相似的表达模式。小鼠胚胎组织的原位杂交揭示了 10.5 至 13.5 dpc 的普遍表达。在附录中，赖特等人（1999）引用了 Y. Yamaguchi 的个人通讯，表明 WHSC2 基因是 Yamaguchi 等人描述的 NELF 复合体的成员（1999）；见154040。

▼ 基因功能

NELFA 显示出与丁型肝炎抗原（丁型肝炎病毒复制所需的病毒蛋白）有限的序列相似性。山口等人（2001）表明，丁型肝炎抗原直接结合 RNA 聚合酶 II，并通过取代 NELF 和促进 RNA 聚合酶 II 延伸来刺激转录。山口等人（2001）得出的结论是，他们的结果表明，丁型肝炎抗原可能在细胞 mRNA 合成和丁型肝炎病毒 RNA 复制过程中调节 RNA 聚合酶 II 的延伸。

成田等人（2003）通过在昆虫细胞中过表达表位标记的 NELFA、NELFB、NELFD 和 NELFE 重建了活性 NELF 样复合物。他们发现 NELFB 和 NELFE 直接相互作用，并且 NELFD 直接与 NELFA 和 NELFB 相互作用，这与 NELFB 和 NELFD（或 NELFC）通过 3 个蛋白质-蛋白质相互作用将 NELFA 和 NELFE 结合在一起的模型一致。 NELF 功能需要所有 4 个 NELF 亚基。 NELFA 对于 NELF 与 DSIF 合作并抑制转录延伸来说是必要的，但还不够。

成田等人（2007）表明 NELF 与核帽结合复合物（CBC）相互作用，后者在多个 mRNA 加工步骤中发挥作用。这种相互作用是由 NELFE 和 CBC 亚基 CBP80（NCBP1; 600469）介导的。 HeLa 细胞中小干扰 RNA 介导的 NELFE 或 CBP80 敲低分别降低了其他 NELF 和 CBC 亚基的蛋白质水平，表明游离的 NELF 和 CBC 亚基在功能性全复合物缺失的情况下不稳定。 NELFE 或 CBP80 的敲低也导致聚腺苷酸化组蛋白 mRNA 水平升高。染色质免疫沉淀分析表明，NELF 和 CBC 与复制依赖性组蛋白基因的 5-prime 和 3-prime 区域相关。免疫荧光和 FISH 将 NELF 定位于 HeLa 细胞核中，它通常与组蛋白位点和 Cajal 小体共定位，并与 S 期的裂解体共定位。成田等人（2007）得出结论，NELF 通过以时间和空间协调的方式与组蛋白基因位点、Cajal 小体和裂解体相关联，在组蛋白 mRNA 成熟中发挥作用。