溶质载体家族 22（有机阳离子转运体），成员 5； SLC22A5

有机阳离子转运体2；OCTN2

HGNC 批准的基因符号：SLC22A5

细胞遗传学位置：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:132,369,710-132,395,612（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Wu 等（1998）从人胎盘滋养层细胞系中克隆了有机阳离子转运蛋白家族成员 OCTN2（SLC22A5）的全长 cDNA。OCTN2 cDNA 编码预测的 557 个氨基酸的蛋白质。

塔玛伊等人（1998）从人肾 cDNA 文库中克隆了 OCTN2。推导的蛋白质与 OCTN1（604190）具有 75.8% 的相似性。Northern 印迹分析显示 OCTN2 在肾脏、骨骼肌、心脏和胎盘中强烈表达。

▼ 基因结构

Wu 等人（1998）确定 OCTN2 基因由 10 个外显子组成，跨度约为 26 kb。

▼ 基因功能

Tamai 等人对 HEK293 细胞中 OCTN2 的功能表达研究（1998）表明OCTN2是一种生理上重要的、高亲和力的肉碱转运蛋白，表现出显着的钠离子依赖性。

海因茨曼等人（2007）以高分辨率测定了人类基因组 30 Mb 的染色质修饰状态，发现活性启动子由组蛋白 H3（H3K4）的 lys4 三甲基化标记，而增强子由 H3K4 的单甲基化而非三甲基化标记。他们开发了计算算法，使用这些独特的染色质特征来识别新的调控元件，预测 30 Mb 区域内的 200 多个启动子和 400 个增强子。该方法以高灵敏度和特异性准确预测了孤立鉴定的调控元件的位置和功能，并发现了肉碱转运蛋白 SLC22A5（OCTN2）的新型功能增强子。

▼ 分子遗传学

原发性系统性肉碱缺乏症

根据观察，OCTN2 具有以钠依赖性方式转运肉碱的能力，Nezu 等人（1999）在原发性系统性肉毒碱缺乏症小鼠模型（'jvs'）和人类疾病（CDSP; 212140）中寻找编码 OCTN2 的基因（称为 SLC22A5）的突变。在小鼠模型中，他们发现了一种功能丧失的错义突变，即 OCTN2 转运蛋白跨膜区域中的亲水性氨基酸（arg）取代疏水性残基（leu）。在3个患有系统性肉毒碱缺乏症的不相关家庭中，他们发现CDSP患者携带SLC22A5基因突变（603377.0001-603377.0004）。

Lamhonwah 和 Tein（1998）研究了 2 名不相关患者的培养成纤维细胞和淋巴母细胞中 OCTN2 的表达，他们之前曾记录这些患者存在肉碱摄取缺陷（Tein 等，1990）。在这两名患者中，他们发现了 cDNA 的截短突变（603377.0005-603377.0007）。

王等人（1999）在 2 名不相关的 CDSP 患者中发现了 OCTN2 基因突变，其中 1 名是纯合子，另一名是复合杂合子（603377.0008-603377.0009）。

王等人（2000）研究了 4 个患有原发性肉碱缺乏症的欧洲家庭，发现 3 名患者的新型错义突变存在纯合性。第四名患者为 R169W（603377.0014）和 W351R（603377.0015）复合杂合子。进一步的研究未能表明残留肉碱转运与表型或发病年龄的严重程度之间存在相关性，表型或年龄的严重程度从生命早期的低酮性低血糖到晚年的骨骼肌病或心肌病。

王等人（2001）报告了 SLC22A5 基因中的 4 个新突变，导致原发性肉碱缺乏。引入过早终止密码子的等位基因降低了 mRNA 的水平。

拉姆洪瓦等人（2002）通过对所有 10 个外显子的 PCR 产物进行直接核苷酸测序，对 11 名 CDSP 个体进行了 OCTN2 基因突变筛查。培养的皮肤成纤维细胞对肉碱的摄取量为正常对照的 1% 至 20%。描述了十一种突变。未发现残留摄取与临床表现严重程度之间存在相关性，这表明广泛的表型变异可能与加剧肉碱缺乏的外源性应激源有关。

拉赫比尼等人（2002）报道了 2 名患有系统性肉碱缺乏症的沙特患者的 OCTN2 基因中的 2 个新突变。

多布罗沃尔斯基等人（2005）验证了用于识别 SLC22A5 基因突变的染料结合/高分辨率热变性方法，并扩大了原发性肉碱缺乏症的突变谱。

阿马特·迪·圣菲利波等人（2006）通过共聚焦显微镜发现几个 OCTN2 错义突变体正常成熟到质膜。相比之下，其他突变导致突变 OCTN2 转运蛋白在细胞质中显着滞留。质膜成熟失败是影响膜转运蛋白/离子通道的疾病（包括囊性纤维化）的常见机制。为了纠正这个缺陷，Amat di San Filippo 等人（2006）测试了降低内质网蛋白质降解效率的药物（苯丁酸、姜黄素）或能够结合 OCTN2 肉碱转运蛋白（维拉帕米、奎尼丁）的药物是否可以改善肉碱转运。长时间与苯丁酸、奎尼丁和维拉帕米一起孵育会部分刺激肉碱转运，而姜黄素则无效。因此，

埃尔-哈塔布等人（2010）报道了 5 个家庭，其中婴儿的新生儿筛查中游离肉碱水平较低，导致母亲诊断为全身性原发性肉碱缺乏症。受影响的母亲是错义突变的复合杂合子或纯合子。所有婴儿在诊断时均无症状，其中 1 名婴儿被发现患有全身性原发性肉碱缺乏症。三位母亲无症状，一位在怀孕期间体力下降，第五位有轻度疲劳并出现先兆子痫。埃尔-哈塔布等人（2010）的结论是，这些发现提供了进一步的证据，表明系统性原发性肉碱缺乏症具有广泛的临床谱，从婴儿期的代谢分解到无症状的成人。

炎症性肠病 5

有关 SLC22A5 基因变异与炎症性肠病 5 之间关联的讨论，请参阅 606348。

▼ 动物模型

谢卡瓦特等人（2007）发现 Octn2 +/- 小鼠能够存活并具有生育能力，但 Octn2 -/- 小鼠在不补充肉碱的情况下仅存活 4 至 5 周。Octn2 -/- 小鼠出现脂肪肝增大、其他器官脂肪变性和肥厚性心肌病。此外，Octn2 -/- 小鼠出现肠道绒毛萎缩、肠道破裂和炎症，淋巴细胞和巨噬细胞强烈浸润，导致溃疡形成和肠道穿孔。谢卡瓦特等人（2007）观察到 Octn2 -/- 肠上皮细胞的凋亡增加以及 Hsf1（140580）和几种热休克蛋白（例如 HSPA1A; 140550）的上调，这些蛋白调节 OCTN2 基因表达。野生型小鼠的肠和结肠上皮细胞表现出β-氧化途径酶（例如ADADM；607008）的高表达和活性。谢卡瓦特等人。

▼ 等位基因变异体（24 个选定示例）：

.0001 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，113-BP DEL
在 Matsuishi 等人报告的一个日本家庭中，有 2 名患有系统性肉碱缺乏症的同胞（CDSP；212140）（1985），根津等人（1999）发现 SLC22A5 基因中包含外显子 1 中起始密码子的 113 bp 缺失具有纯合性。正确框架中的下一个可用 ATG 位于密码子 177，翻译起始位置将导致 2 个跨膜结构域丢失蛋白质。

.0002 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，1-BP INS，226C
Shoji 等人报告的原发性系统性肉碱缺乏症（CDSP；212140）患者（1998），根津等人（1999）发现了 SLC22A5 基因突变的复合杂合性。一个等位基因因起始密码子后的单个胞嘧啶插入而引起移码。第二个等位基因在密码子 132（外显子 2 的第一个密码子）中进行了单碱基替换，将色氨酸（TGG）更改为终止密码子（TGA）（W132X）。

.0003 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5、TRP132TER
参见 603377.0002 和 Nezu 等人（1999）。

Tang 等人报道了一个患有系统性原发性肉碱缺乏症（CDSP；212140）的中国家庭（1998），唐等人（1999）描述了 SLC22A5 基因中截短突变（trp132 至 ter）和错义突变（pro478 至 leu；603377.0011）的复合杂合性。突变体 cDNA 的表达表明这两种突变实际上没有摄取活性。先证者是家里的第二个孩子。他在 6 个月大时因急性代谢紊乱入院，心脏骤停，入院后不久就去世了。围死期血清游离肉碱非常低，游离肉碱与酰基肉碱的比例正常。诊断是通过测量成纤维细胞摄入的肉毒碱来确定的，该摄入量仅为正常值的 5%。他的姐姐在类似的陈述后去世了。

.0004 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，IVS8AS，GA，-1
在一名患有系统性肉碱缺乏症的 5 岁男孩中（CDSP；212140），Nezu 等人（1999）发现 SLC22A5 基因携带受体剪接位点突变，即内含子 8 最后一个核苷酸中的 G 到 A 转变。这种突变最可能的结果是外显子 8 与外显子 10 的连接，预计会导致在 2 个残基后产生过早终止密码子。该患者患有反复发作的雷氏综合征，包括脑病、高氨血症、肝酶升高和肝脂肪变性，并在 2 至 3 岁时出现低血糖。他一直口服肉碱，没有再次发作。

.0005 肉碱缺乏症，全身性原发性
SLC22A5，1394-BP DEL
Tein 等人报道了 2 例肉碱摄取缺陷患者（CDSP; 212140）（1990）、Lamhonwah 和 Tein（1998）发现了 SLC22A5 基因突变的复合杂合性。两名患者的 cDNA 均显示出 255-1649 位核苷酸的部分缺失，从而导致预测的 92 个氨基酸的截短蛋白质。在患者 1 中，第二个突变等位基因在核苷酸 874 和 875 之间携带 19 bp 插入，导致移码并产生预测的 284 个氨基酸的截短蛋白质（603377.0006）；在患者 2 中，第二个突变等位基因缺失了核苷酸 875-1046，导致预测的 237 个氨基酸的截短蛋白质（603377.0008）。1号患者是一名意大利裔男性；患者2是一名墨西哥裔女性，她的一位患病兄弟死于心肌病，有家族史。两个孩子都患有早发性肌病、心肌病，并且肌肉中肉碱浓度低于对照肉碱浓度的 5% 时无法生长，并且在服用高剂量口服肉碱补充剂后，生长、力量和心脏功能都有显着改善。尽管血清肉碱浓度较低，但患者 1 的肉碱肾脏重吸收显着下降（52%；正常值大于 95%）。补充肉碱后，他的肌肉肉碱浓度仅增加至对照的13%；然而，这足以解决脂质储存问题并恢复运动能力。补充大剂量口服肉碱后的心脏功能。尽管血清肉碱浓度较低，但患者 1 的肉碱肾脏重吸收显着下降（52%；正常值大于 95%）。补充肉碱后，他的肌肉肉碱浓度仅增加至对照的13%；然而，这足以解决脂质储存问题并恢复运动能力。补充大剂量口服肉碱后的心脏功能。尽管血清肉碱浓度较低，但患者 1 的肉碱肾脏重吸收显着下降（52%；正常值大于 95%）。补充肉碱后，他的肌肉肉碱浓度仅增加至对照的13%；然而，这足以解决脂质储存问题并恢复运动能力。

.0006 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，19-BP INS，NT874
用于讨论 SLC22A5 基因中核苷酸 874 和 875 之间的 19-bp 插入，该插入在肉碱摄取缺陷患者的复合杂合状态下发现（CDSP; 212140 ）Lamhonwah 和 Tein（1998），参见 603377.0005。

.0007 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，171-BP DEL，NT875
用于讨论 SLC22A5 基因中核苷酸 875-1046 的 171-bp 缺失，该基因在肉碱摄取缺陷患者的复合杂合状态下被发现（CDSP; 212140 ）Lamhonwah 和 Tein（1998），参见 603377.0005。

.0008 全身原发性肉碱缺乏症
SLC22A5、ARG282TER
在原发性肉碱缺乏症（CDSP; 212140）患者中，Wang 等人（1999）在 SLC22A5 基因的外显子 5 中发现 C 到 T 转换的纯合性，将密码子 282 从 CGA（arg）转换为 TGA（stop）。父母双方都是突变杂合子。

瓦兹等人（1999）在一名具有全身性肉碱缺乏症典型表现的患者中发现了纯合状态的 R282X 突变。通过瞬时转染将野生型 OCTN2 cDNA 重新引入患者的成纤维细胞中，恢复了细胞对肉碱的摄取，证实 OCTN2 突变是全身性肉碱缺乏的原因。

伯温克尔等人（1999）在 2 名具有不同单倍型的德国患者中发现了 R282X 突变，表明这种突变可能是复发性突变，也可能是古老的始祖突变。他们还发现 R282X 与内含子 6/外显子 7 连接处的剪接异常相关。然而，外显子 6、内含子 6 或外显子 7 中不存在突变，这表明 R282X 等位基因上外显子 7 的剪接缺陷是由于非常规的长距离机制造成的。

.0009 全身原发性肉碱缺乏症
SLC22A5、TYR401TER
在原发性肉碱缺乏症（CDSP; 212140）患者中，Wang 等人（1999）发现父系等位基因在外显子 7 中包含 1-bp（A）插入，将密码子 401 从 TAT（tyr）转换为 TAA（stop），以及包含 1-bp（G）缺失的母系等位基因存在复合杂合性在外显子 8（603377.0010）中，引起从密码子 435（gly）开始的移码，并导致密码子 458 处出现过早终止信号。

.0010 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，1-BP DEL，1345G
用于讨论 Wang 等人在原发性肉碱缺乏症（CDSP; 212140）患者中以复合杂合状态发现的 SLC22A5 基因中的 1-bp 缺失（1999），参见 603377.0009。

.0011 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，PRO478LEU
用于讨论 Tang 等人在系统性原发性肉碱缺乏症（CDSP; 212140）家族中以复合杂合状态发现的 SLC22A5 基因中的 pro478-to-leu（P478L）突变等人（1999），参见 603377.0003。

.0012 肉碱缺乏症，全身性原发性
SLC22A5、TYR211CYS
Vaz 等人在 2 名患有经典系统性肉毒碱缺乏症的无关患者（CDSP; 212140）中（1999）发现了相同错义突变 632A-G 的纯合性，该突变将氨基酸位置 211 处的酪氨酸改变为半胱氨酸（Y211C）。罗德里格斯·佩雷拉（Rodrigues Pereira）等人报告了第一例患者（1988）和 Scholte 等人（1990）。第二名患者在 7 个月大时因发育迟缓入院。体检显示扩张型心肌病。心脏失代偿从5个月大时就已经存在。开始用地高辛和利尿剂治疗。20个月大时，她出现意识下降、呼吸功能不全、低血糖、高氨血症、转氨酶升高和血浆肉碱浓度低等症状。通过肉毒碱治疗，2 岁时，超声心动图检查结果有所改善。5.5岁时，超声心动图几乎正常。

.0013 系统性原发性肉碱缺乏症
SLC22A5、ARG169GLN
位于 2 名不相关的德国系统性原发性肉碱缺乏症患者的 4 条染色体中的 1 条上（CDSP；212140），Burwinkel 等人（1999）在 SLC22A5 基因的核苷酸 506 处发现了 G 到 A 的转变，导致 arg169 到 gln（R169Q）的取代。该突变涉及在SLC22A5所属的整个转运蛋白超家族中绝对保守的精氨酸残基。在另外 3 条染色体上，他们在该基因的外显子 5 中发现了 arg282-to-ter 突变（R282X；603377.0008）。

.0014 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5、ARG169TRP
Wang 等人（2000）描述了患有全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP; 212140）的患者中 arg169 与 trp（R169W）和 trp351 与 arg（W351R; 603377.0015）的复合杂合性。该患者在 5 岁时就出现急性代谢失代偿。父母没有血缘关系。外显子 2 中的 C 到 T 转变发生在 CpG 区域；因此，另一名患者在同一残基中出现不同的突变（R169Q；603377.0013）也就不足为奇了。

.0015 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，TRP351ARG
用于讨论 Wang 等人在系统性原发性肉碱缺乏症（CDSP; 212140）患者中以复合杂合状态发现的 SLC22A5 基因中的 trp351-to-arg（W351R）突变等人（2000），参见 603377.0014。

.0016 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，ARG399GLN
Wang 等人（2001）报道了患有系统性原发性肉毒碱缺乏症的伊朗犹太同胞（CDSP; 212140），他们在 SLC22A5 基因外显子 7 的核苷酸 1196 处具有 G 到 A 的转变纯合子，导致密码子处精氨酸替换为谷氨酰胺399（R399Q）。父母双方都是该突变的杂合子。第一个同胞在 2 岁时因胃肠炎发作而陷入昏迷，而她的姐姐近端肢带肌肉组织无力，需要物理治疗，并且语言技能、注意力和注意力方面发育迟缓。开始服用肉碱后，她的肌张力、总体情绪、警觉性、活动能力和注意力集中时间显着改善。

.0017 重新分类 - 意义不明的变体
SLC22A5，-207G-C
该变体以前称为炎症性肠病 5，与之相关，已根据 Martinez 等人的发现重新分类（2006）和西尔弗伯格等人（2007）。

佩尔特科娃等人（2004）发现克罗恩病（IBD5; 606348）个体中富集了 2 等位基因单倍型，涉及 SLC22A4 中的 SNP（1672C-T; 604190.0002）和 SLC22A5 启动子中的 G-to-C 颠换（-207G-C）。涉及克罗恩病风险的核苷酸的 2 等位基因风险单倍型被称为 TC。溃疡性结肠炎患者的 TC 单倍型并未富集。

Martinez 等人在一项针对 309 名西班牙克罗恩病患者和 408 名对照者的病例对照研究中（2006）发现了 SLC22A4 1672C-T 和 SLC22A5 -207G-C 多态性作用的相互矛盾的证据。对每个变体的单独分析显示没有疾病关联，而两种变体的组合显示疾病风险略有增加。作者认为，特定人群中的某些单倍型可能赋予对克罗恩病的易感性或保护作用。

西尔弗伯格等人（2007）评估了北美 IBD 遗传学联盟确定的 1,879 名受影响的后代和父母的 6 个 IDB5 SNP。研究结果否定了先前报道的 -207G-C SNP 作为克罗恩病易感性的潜在致病变异，尽管它并没有影响该 SNP 可能改变 SLC22A5 表达的观察结果。

.0018 肉毒碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5，MET1ILE
Dobrowolski 等（2005）证明了 SLC22A5 基因中的 3G-T 颠换，预计会产生 met1 到 ile 取代（M1I），这是全身性原发性肉碱缺乏的原因（CDSP; 212140）。通过在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的表达证实了这种错义突变的致病作用。

.0019 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5、ARG254TER
在 2 名不相关的中国患者中，患有系统性原发性肉碱缺乏症（CDSP; 212140），其中一名患者先前已由 Marques（1998）、Tang 等人描述过（2002）鉴定了 SLC22A5 基因外显子 4 中 981C-T 转换的纯合性，导致 arg254 到 ter（R254X）的取代。预测的蛋白质只有 12 个跨膜结构域中的 5 个，是一种功能丧失的突变体。两名患者均出现急性心力衰竭和扩张型心肌病。

亚马克等人（2007）在 2 个因原发性系统性肉毒碱缺乏症而分离的黎巴嫩家庭中，确定了 R254X 突变的纯合性。他们的患者与 Tang 等人报道的 2 名中国患者具有共同的单倍型（2002）。

拉姆洪瓦等人（2004）在一名患有系统性肉毒碱缺乏症的沙特阿拉伯女孩中发现了 R254X 突变的纯合性。实验室研究表明，皮肤成纤维细胞的脂肪酸氧化受损，肉毒碱吸收减少（低于对照值的 1%）。蛋白质印迹分析显示不存在该蛋白质。拉姆洪瓦等人（2004）指出该取代是由外显子 4 中的 760C-T 转换引起的。

.0020 系统性原发性肉碱缺乏症
SLC22A5、ARG399TRP
在一个非洲裔美国家庭中，一名婴儿在新生儿筛查中被鉴定为肉碱含量低，随后的分析表明，无症状的母亲实际上患有系统性肉碱缺乏症（CDSP; 212140），且免费血浆肉碱水平为1微摩尔/升，血浆肉碱总量为2微摩尔/升。她被发现是复合杂合子，在 SLC22A5 基因的第 1195 位核苷酸处发生了 C-T 颠换，导致密码子 399（R399W）处的 arg-to-trp 取代，以及第二个错义突变（A442I; 603377.0021）。

.0021 肉碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5、ALA442ILE
在一个非洲裔美国家庭中，婴儿在新生儿筛查中被确定肉碱含量低，随后的分析表明，无症状的母亲实际上患有系统性肉碱缺乏症（CDSP; 212140）。她被发现是复合杂合子，在 SLC22A5 基因的核苷酸 1324/1325 处发生 GC 到 AT 取代，导致密码子 442（A442I）处发生丙氨酸到 ile 取代，以及另一个错义突变（R399W; 603377.0020）。

.0022 肉毒碱缺乏症，系统性原发性
SLC22A5、GLY15TRP
El-Hattab 等人（2010）通过新生儿筛查发现一名印度婴儿肉毒碱含量较低。随后的分析显示，其母亲患有原发性肉碱缺乏症（CDSP；212140），血浆游离肉碱水平为3微摩尔/升，血浆总肉碱水平为7微摩尔/升。她33岁时完全没有症状。她的 SLC22A5 基因第 43 号核苷酸处发生 G 至 T 颠换，是纯合子，导致密码子 15（G15W）处发生甘氨酸至色氨酸的取代。

.0023 肉碱缺乏症，全身性原发性
SLC22A5，-149G-A
Verbeeten 等人通过新生儿筛查发现 2 名同胞及其表亲的肉碱水平较低（2020）发现他们的姐妹母亲和叔叔患有原发性肉碱缺乏症（CDSP; 212140），血浆肉碱水平较低，尿液中游离肉碱的排泄分数增加。下一代测序在 3 名受影响个体的 SLC22A5 基因中发现了纯合 c.-149G-A 转变（c.-149G-A，NM_003060），并在 3 名婴儿中发现了携带者状态。对受影响男性的皮肤成纤维细胞研究表明，肉毒碱吸收不足，低于对照值的 6%。Verbeeten 等人（2020）还发现，受影响男性的妻子是该突变的携带者，他们的 2 个孩子是该突变的纯合子，并被诊断为肉碱摄取缺陷。

.0024 系统性原发性肉毒碱缺乏症
SLC22A5，TYR4TER
一名巴基斯坦女孩，由直系亲属所生，患有原发性肉毒碱缺乏症（CDSP; 212140），Perrier 等人（2018）鉴定了 SLC22A5 基因中的纯合 c.12C-G 颠换，导致 tyr4-to-ter（Y4X）取代。该突变是通过基因测序鉴定的。该患者还存在 NDUFA2 基因纯合突变（602137.0002），并被额外诊断为线粒体复合物 I 缺陷核 13 型（MC1DN13；618235）。