初潮、年龄、数量性状基因座 2； MENAQ2

细胞遗传学位置：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:105,000,001-114,200,000

有关初潮年龄遗传异质性的讨论，请参见 MENAQ1（610873）。

▼ 测绘

Perry 等人的地图（2009） 对来自 8 个不同人群的 17,510 名女性进行了荟萃分析，发现在仅包含 1 个基因 LIN28B（611044） 的重组区间内，rs7759938 与染色体 6q21 上的显着相关。该 SNP 的每个 T 等位基因均与初潮年龄缩短约 5 周相关（p = 7 x 10（-9））。佩里等人（2009） 指出 LIN28B 基因中的一个常见变体 rs314277 先前与成人身高的正常变异相关（Lettre 等人，2008；将身高视为数量性状，606255），位于 rs7759938 的 28.7 kb 范围内，并提出： 2 个 SNP 可能代表相同的信号。

在一项针对 17,438 名女性的全基因组关联研究中，He 等人（2009） 发现染色体 6q21 上的 6 个 SNP 与初潮年龄显着相关：rs314277（p = 2.7 x 10（-13））、rs314263（p = 3.2 x 10（-13））、rs369065（p = 2.4 x 10）（-11））、rs314280（p = 2.3 x 10（-8））、rs4946651（p = 3.1 x 10（-8）） 和 rs314262（p = 9.7 x 10（-8））。他等人（2009） 指出最接近所有 6 个 SNP 的基因是 LIN28B。

翁等人（2009） 对 4,714 名女性进行了一项关于初潮年龄的全基因组关联研究，发现仅 1 个 SNP，即 LIN28B 基因内含子 2 中的 rs314276 存在显着关联（p = 1.5 x 10（-8））。在对 16,373 名女性进行的孤立复制研究中，rs314276 的每个主要 C 等位基因都与提前 0.12 年初潮相关（组合 p = 3.6 x 10（-16））。该等位基因还与女孩较早的乳房发育（p = 0.001）和更快的身高增长速度（p = 0.00008）以及女性成年身高较短（p = 3.6 x 10（-7））有关。作者还分析了 1,027 名男性和 4,588 名男孩的 rs314276，发现常见的 C 等位基因与早期破音（p = 0.006）、更提前的阴毛发育（p = 0.01） 和更快的身高生长速度（p = 0.03） 男孩。在 9,840 名男性样本中，C 等位基因还与男性成年身高较短相关（p = 0.006）。翁等人（2009） 得出结论，LIN28B 的变异是调节人类青春期生长和发育时间的遗传决定因素。

苏勒姆等人（2009） 对 15,297 名冰岛女性的初潮年龄进行了全基因组关联研究，发现与染色体 6q21 上 135 kb LD 块内的 SNP 存在显着关联；3 个关联性最强的 SNP 完全相关，并且位于 LIN28B 基因附近的 rs314280 用于标记来自这些 SNP 的信号。结合冰岛、丹麦和荷兰总共 10,040 名女性的复制集分析，发现 rs314280 的 T 等位基因与初潮年龄之间存在显着关联（每个等位基因晚 1.2 个月；p = 1.8 x 10（-14）） 。同一 LD 块内的第二个 SNP rs314277 创建了 2 个具有不同效应的单倍型（每个等位基因分别为 0.9 个月和 1.9 个月）。苏勒姆等人。

威登等人（2010） 发现青春期身高增长（参见 STQTL, 606255）与 5-prime LIN28B SNP rs7759938 之间存在很强的关联，该 5-prime LIN28B SNP rs7759938 先前与初潮年龄相关。多元回归分析表明，青春期生长的时间和初潮的年龄可能是通过共同的潜在机制介导的。威登等人（2010） 测试了 rs7759938 和 rs314277 对产后生长的孤立影响，发现青春期时间相关标记 rs7759938 影响女性青春期前生长（p = 7 x 10（-5）） 和男性最终身高（p = 5 x 10（-4）），而rs314277对生长具有性别特异性影响（相互作用p=0.005），这与在rs7759938中观察到的不同。威登等人（2010） 得出结论，LIN28B 区域中部分相关的变异标记独特、复杂、

为了确定初潮年龄的基因座，Elks 等人（2010） 对 87,802 名欧洲血统女性的 32 项全基因组关联研究进行了荟萃分析，并在多达 14,731 名女性中进行了重复分析。除了 LIN28B（p = 5.4 x 10（-60）） 和 9q31.2（MENAQ3; 612883）（p = 2.2 x 10（-33）） 的已知基因座外，他们还鉴定了 30 个新的初潮基因座（所有 p 均小于小于 5 x 10（-8）），并发现了另外 10 个基因座的暗示性证据（p 小于 1.9 x 10（-6））。新的基因座包括 4 个先前与体重指数相关的基因座（在 FTO 中或附近，610966；SEC16B 612855；TRA2B 602719；或 TMEM18，613220），3 个在与能量稳态有关的其他基因中或附近（BSX，611074；CRTC1，607536；或 TMEM18，613220）。和 MCHR2, 606111） 和 3 个与激素调节有关的基因中或附近的基因（INHBA, 147290; PCSK2, 162151; 和 RXRG, 180247）。

佩里等人（2014） 使用全基因组和定制基因分型阵列对 57 项研究中的多达 182,416 名欧洲血统女性进行了荟萃分析，并发现了与 106 个基因组位点相关的 123 个信号的有力证据（p 小于 5 x 10（-8））初潮年龄。许多基因座与两性的其他青春期特征相关，并且与体重指数和各种疾病（包括罕见的青春期疾病）有关的基因有大量重叠。6 号染色体 LIN28B 处的初潮基因座（rs7759938） 显示 rs7759938 的效应最大（p = 1.23 x 10（-69））。这种衰老等位基因还与成人身高较高相关（p = 8.69 x 10（-18）），这与流行病学观察结果一致。