溶质载体家族 52（核黄素转运蛋白），成员 2； SLC52A2

G蛋白偶联受体172A；GPR172A
G 蛋白偶联受体 41；GPCR41
猪内源性逆转录病毒，A 亚组，受体 1；PAR1
PERV-A 受体 1
核黄素转运蛋白 3；RFT3
RFVT2
FLJ11856

HGNC 批准的基因符号：SLC52A2

细胞遗传学位置：8q24.3 基因组坐标（GRCh38）：8:144,358,552-144,361,272（来自 NCBI）

▼ 描述

SLC52A2（RFT3、RFVT2）是一种跨膜蛋白，介导细胞对核黄素的摄取。水溶性维生素核黄素可转化为辅酶黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），对正常细胞功能至关重要（Yao 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

GPCR41 和 GPCR42（607883）充当猪内源性逆转录病毒 A 亚型（PERV-A）的受体。爱立信等人（2003）鉴定了编码 GPCR41 的 HeLa 细胞 cDNA，他们将其命名为 PAR1，因为它能够在抗性兔细胞系中赋予 PERV-A 感染性。他们通过重新筛选HeLa细胞cDNA文库获得了全长克隆。推导的 445 个氨基酸蛋白是一种推定的 G 蛋白偶联受体，包含 10 或 11 个推定的跨膜区域，与其他γ逆转录病毒受体相似。PAR1 与 PAR2 以及来自狒狒、猪和小鼠的 PAR 蛋白具有显着的同源性。使用不区分 PAR1 和 PAR2 的探针进行 Northern 印迹分析，检测到所有检查组织中的表达，膀胱可能除外。最高表达在睾丸中。

Yao等人通过在人类数据库中搜索与RFT1（SLC52A1；607883）相似的序列，然后对人小肠总RNA进行RT-PCR（2010）克隆了 SLC52A2，他们将其称为 RFT3。推导的 445 个氨基酸蛋白具有 10 个假定的跨膜结构域，与 RFT1 和 RFT2（SLC52A3；613350）分别具有 86.7% 和 44.1% 的同一性。实时 PCR 在所有检查的组织中检测到不同的 RFT3 表达，其中成人和胎儿全脑中表达最高，其次是唾液腺。荧光标记的 RFT3 在转染的 HEK293 细胞的质膜中表达。

▼ 基因功能

Ericsson 等人（2003）确定转染的兔角膜成纤维细胞和小鼠 NIH 3T3 成纤维细胞中 PAR1 或 PAR2 的表达介导 PERV-A 的进入和有效复制。PAR1和PAR2的表达不会改变兔细胞对PERV-B或-C的敏感性。结果表明，PAR2 可能比 PAR1 介导更高水平的 PERV 感染。爱立信等人（2003）指出这些 PERV-A 受体的存在凸显了异种移植受者面临的风险。

Yao 等人使用转染的 HEK293 细胞（2010）表明 RFT1、RFT2 和 RFT3 以时间和浓度依赖性方式介导放射性标记核黄素的摄取。所有 3 种转运蛋白还介导核黄素摄取，与细胞外 Na+ 和 Cl- 无关。当细胞外 pH 从 5.4 增加到 8.4 时，RFT2（而非 RFT1 或 RFT3）表现出核黄素摄取减少。对于所有 3 种，放射性标记的核黄素转运被过量的未标记核黄素和亮黄素完全抑制，并被 FMN 适度抑制。FAD 轻微但显着地抑制 RFT3 介导的核黄素摄取。其他核黄素类似物、D-核糖、有机离子或其他维生素几乎没有观察到效果。

▼ 基因结构

Ericsson 等人（2003）确定 PAR1 基因至少包含 3 个外显子。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Ericsson 等人（2003）将 PAR1 基因定位到 8 号染色体。

Hartz（2012）根据 SLC52A2 序列（GenBank AK021918）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 SLC52A2 基因对应到染色体 8q24.3。

▼ 分子遗传学

在一个患有严重 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2（BVVLS2; 614707）的黎巴嫩近亲大家庭的受影响成员中，Johnson 等人（2012）鉴定了 SLC52A2 基因中的纯合突变（G306R; 607882.0001）。一名患有这种疾病的苏格兰女孩也被发现具有 G306R 突变纯合子；她是 44 名患有儿童运动神经元疾病的患者中唯一携带 SLC52A2 突变的孩子，这表明此类缺陷很少见。该表型的特点是儿童早期出现感音神经性耳聋、延髓功能障碍以及严重的弥漫性肌肉无力和萎缩，导致呼吸功能不全和丧失孤立行走能力。

Haack 等人在一名患有 BVVLS2 的女孩中（2012）鉴定了 SLC52A2 基因中的复合杂合突变（607882.0002 和 607882.0003）。

Ciccolella 等人在一名患有严重早发性 BVVLS2 并导致 3 岁时死亡的男孩中（2013）鉴定了 SLC52A2 基因中的复合杂合突变（607882.0004-607882.0005）。每个未受影响的父母都有一种突变是杂合的。与对照组相比，患者细胞的核黄素转运显着减少（约 29%）。

Foley 等人对来自 21 个医疗中心的 78 名具有颅神经病和感觉运动神经病表型（伴有或不伴有呼吸功能不全）的不同来源患者的 SLC52A2 基因进行了 Sanger 测序（2014）在 13 个先证者（包括 Johnson 等人之前报道的苏格兰患者，2012）和 5 个受影响的家庭成员中鉴定了 8 个不同的双等位基因突变（参见，例如 607882.0001；607882.0003；607882.0006-607882.0007）。最常见的突变是G306R，在3个黎巴嫩家庭中发现纯合状态，在2个家庭和3个单例患者中发现复合杂合状态。体外功能表达研究表明，突变导致核黄素摄取减少或缺失，并减少核黄素转运蛋白表达。

▼ 动物模型

在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的 1,751 个敲除等位基因的研究中，Dickinson 等人（2016）发现人类 SLC52A2 小鼠同源物的敲除是纯合致死的（定义为在断奶前筛选至少 28 只幼崽后不存在纯合小鼠）。

米汉等人（2017）报道，敲除小鼠中的 Slc52a2 会导致听觉脑干反应阈值增加或缺失。

▼ 等位基因变体（7 个选定示例）：.

0001 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 2
SLC52A2、GLY306ARG
Megarbane 等人最初报道，黎巴嫩一个近亲大家庭的受影响成员患有严重的 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2（BVVLS2；614707）（2000），约翰逊等人（2012）在 SLC52A2 基因的外显子 3 中鉴定出纯合的 916G-A 转换，导致高度保守残基处的 gly306 到 arg（G306R）取代。该突变通过自合性作图和外显子组测序进行鉴定，在 1,400 条对照染色体中未发现该突变。一名患有这种疾病的苏格兰女孩也被发现具有 G306R 突变纯合子；她是 44 名儿童运动神经元疾病患者中唯一携带 SLC52A2 突变的孩子，这表明此类缺陷很少见。

弗利等人（2014）发现 G306R 突变是他们的 13 位 BVVLS2 先证者系列中最常见的突变。三个黎巴嫩血统家庭携带纯合状态的 G306R，表明存在奠基者效应，而另外 2 个家庭的受影响成员和 3 名单身患者则以与另一种致病性 SLC52A2 突变的复合杂合性携带 G306R（参见，例如 L339P，607882.0003；A284D，607882.0006）；和 Y305C，607882.0007）。体外细胞表达研究表明，G306R 突变导致核黄素摄取适度但显着减少，以及 SLC52A2 蛋白表达减少。

.0002 布朗-维亚莱托-范莱尔综合症 2
SLC52A2，LEU123PRO
Haack 等人在一名患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2（BVVLS2; 614707）的女孩中（2012）鉴定了 SLC52A2 基因中的复合杂合突变：368T-C 转变导致 leu123 到 pro（L123P）取代，1016T-C 转变导致 leu339 到 pro（L339P; 607882.0003）取代。两种突变都发生在高度保守的残基处。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。公共 SNP 数据库中不存在 368T-C 转换，但在 5,375 个对照外显子组中以杂合状态发现 3 次 1016T-C。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。HEK293 细胞中突变的转染表明，与野生型相比，这两种突变都会导致 SLC52A2 转运蛋白活性显着降低。3岁时，患者出现听力障碍、进行性视神经萎缩和严重共济失调。实验室研究表明，几种酰基肉碱和羟基酰基肉碱的含量有所增加。口服核黄素补充剂可改善精细运动技能并辅助步态和实验室值正常化。

.0003 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 2
SLC52A2，LEU339PRO（rs148234606）
用于讨论在 Brown-Vialetto-Van Laere 患者复合杂合状态下发现的 SLC52A2 基因中的 leu339-to-pro（L339P）突变Haack 等人的综合征 2（BVVLS2；614707）（2012），参见 607882.0002。

弗利等人（2014）在具有 G306R 突变的复合杂合性中发现了 L339P 突变（607882.0001）。Foley 等人的体外细胞表达研究（2014）表明L339P突变完全消除了核黄素的摄取并导致SLC52A2蛋白表达减少。

该变体也称为 c.968T-C，基于不同的 SLC52A2 序列（c.968T-C，NM_024531.4）导致 leu323 到 pro 的取代（Gorcenco 等人，2019）。

.0004 布朗-维亚莱托-范莱尔综合征 2
SLC52A2，SER52PHE
Ciccolella 等人在一名患有严重早发性致命 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2（BVVLS2; 614707）的 3 岁男孩中进行了研究（2013）鉴定了 SLC52A2 基因中 2 个突变的复合杂合性：155C-T 转变，导致 Ser52 到 phe（S52F）取代，以及 1255G-A 转变，导致 gly419 到 Ser（G419S）（607882.0005）替代。两种突变都发生在高度保守的残基处。每个未受影响的亲本都存在 1 个突变的杂合子，并且在 200 个对照染色体或 10,000 个对照外显子组中未发现任何突变。与对照组相比，患者细胞的 RFT3 mRNA 显着减少（45%），缺乏 RFT3 蛋白，核黄素转运减少（29%）。患者细胞也未检测到 RFT1 蛋白（SLC52A1；607883）。来自父亲的成纤维细胞携带S52F突变，

.0005 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 2
SLC52A2，GLY419SER
用于讨论在 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2 患者中发现的复合杂合状态的 SLC52A2 基因中的 gly419-to-ser（G419S）突变（BVVLS2；614707），作者：Ciccolella 等人（2013），参见 607882.0004。

.0006 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 2
SLC52A2，ALA284ASP
2 名患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2 的同胞（BVVLS2；614707），Foley 等人（2014）鉴定了 SLC52A2 基因中的复合杂合突变：c.851C-A 颠换导致 ala284 至 asp（A284D）取代，以及 G306R（607882.0001）。体外细胞表达研究表明，A284D 突变完全消除了核黄素的摄取，并导致 SLC52A2 蛋白表达减少。

.0007 BROWN-VIALETTO-VAN LAERE 综合征 2
SLC52A2，TYR305CYS
在患有 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 2（BVVLS2；614707）的爱尔兰婴儿中，Foley 等人（2014）鉴定了 SLC52A2 基因中的复合杂合突变：c.914A-G 转变，导致 tyr305 到 cys（Y305C）取代，以及 G306R（607882.0001）。体外细胞表达研究表明，Y305C 突变完全消除了核黄素的摄取，并导致 SLC52A2 蛋白表达减少。