CD247 抗原； CD247

CD3 抗原，ZETA 亚基；CD3Z
CD3-ZETA
T 细胞抗原受体复合物，CD3 的 ZETA 亚基；TCRZ

HGNC 批准的基因符号：CD247

细胞遗传学位置：1q24.2 基因组坐标（GRCh38）：1:167,430,640-167,518,529（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Weissman 等人（1986）使用针对小鼠 T 细胞抗原受体 zeta 亚基的抗血清来鉴定人类 T 细胞抗原受体中以前未被识别的成分。这种人类蛋白具有 T 细胞特异性，在生化性质上与鼠科 Zeta 多肽相似，后者的分子量为 16K。Zeta 链与 ε 链一样，是非糖基化的，以二硫键连接的同二聚体形式存在于 T 细胞受体分子中。

韦斯曼等人（1988）克隆了编码鼠 T 细胞抗原受体 zeta 链的 cDNA。预测的蛋白质序列表明其结构不同于之前描述的任何受体亚基的结构。

正如 Clevers 等人所指出的（1988），T 细胞受体 α/β 和 γ/δ 异二聚体与 CD3-γ（186740）、-δ（186790）、-ε（186830）和 -zeta 蛋白非共价关联，共同形成 T -细胞受体-CD3复合物。韦斯曼等人（1988）使用鼠zeta基因的cDNA作为探针来分离编码人类CD3Z基因的cDNA。人类和小鼠基因的比较显示出高度的保守性，包括 5-prime 和 3-prime 非翻译区的核苷酸序列的保守性。然而，与之前表征的 T 细胞受体的不变 δ、γ 和 ε 链没有发现显着的序列和结构同源性。

▼ 基因功能

T 细胞抗原受体的 zeta 链在抗原识别与多种细胞内信号转导途径的耦合中发挥着重要作用。卡普兰等人（1995）提出的证据表明，zeta 链虽然在 T 细胞表面表达，但与细胞骨架基质相关。Zeta 链胞质内结构域中的 42 个氨基酸区域被证明对于 Zeta 链与细胞骨架之间的最大相互作用至关重要。

CD4（186940）与肽结合沟外的 II 类主要组织相容性复合物（MHC）分子上相对不变的位点结合，与 T 细胞受体（TCR）相互作用。CD4 增强 T 细胞对抗原的敏感性并与 LCK（153390）结合，从而磷酸化 CD3Z。一些参与 T 细胞识别的信号分子不是聚集在与抗原呈递细胞（APC）界面的帽中，而是分离到不同的区域，形成 SMAC（超分子激活簇），从而促进免疫突触（参见 Grakoui等人（1999））。Krummel 等人使用绿色荧光蛋白融合 CD4 或 CD3Z 转染的 T 细胞系和 3 维视频显微镜（2000）表明，响应肽负载的 APC，CD3Z 和 CD4 最初聚集在 T 细胞和 APC 之间的接触区域，与细胞内钙动员一致。稳定的免疫突触形成受到肽浓度的调节，并通过阻止钙增加或细胞骨架重排而受到损害。作者确定 CD3Z 保留在界面的中心，而 CD4 移动到外围。用抗 TCR 阻断可防止 CD3Z 积累并抑制钙动员。数据表明，CD4 不是稳定 TCR-MHC 复合物，而是启动或增强 T 细胞激活的早期阶段。作者确定 CD3Z 保留在界面的中心，而 CD4 移动到外围。用抗 TCR 阻断可防止 CD3Z 积累并抑制钙动员。数据表明，CD4 不是稳定 TCR-MHC 复合物，而是启动或增强 T 细胞激活的早期阶段。作者确定 CD3Z 保留在界面的中心，而 CD4 移动到外围。用抗 TCR 阻断可防止 CD3Z 积累并抑制钙动员。数据表明，CD4 不是稳定 TCR-MHC 复合物，而是启动或增强 T 细胞激活的早期阶段。

▼ 测绘

CD3Z 基因由 Weissman 等人定位（1988）通过体细胞杂交研究和原位杂交，将其定位到 1 号染色体的着丝粒区域，强调它是 T 细胞受体的独特遗传成分（CD3D、CD3G 和 CD3E 基因聚集在11q23 上彼此 300 kb）。该基因被指定为1p22.1-q21.1。巴尼亚什等人。Sturm 等（1989）将小鼠的同源基因定位到 1 号染色体（1995）通过荧光原位杂交将人类 OTF1 基因（164175）定位到 1q22-q23。CD3Z 基因与 OTF1 转录单位的物理连接表明 CD3Z 也位于 1q22-q23。

▼ 分子遗传学

Rieux-Laucat 等人（2006）描述了一名患有原发性 T 细胞免疫缺陷的 4 个月大男孩（IMD25; 610163），他被发现在 CD3Z 基因（186780.0001）中具有纯合种系 Q70X 突变。CD3-zeta 对于 T 细胞的发育和功能是必需的。患者的一些 T 细胞具有低水平的 T 细胞受体-CD3 复合物，并且在 CD3Z 基因的两个等位基因上携带 Q70X 突变，而其他 T 细胞具有正常水平的复合物，并且仅在 1 个等位基因上携带 Q70X 突变CD3Z，加上另一个等位基因上 CD3Z 的 3 个杂合体细胞突变（186780.0002-186780.0004）中的 1 个，允许表达功能较差的 T 细胞受体-CD3 复合物。因此，该患者同时具有遗传性和体细胞 CD3Z 突变，这是 T 细胞缺陷的基础。

里厄-劳卡特等人（2006）指出，CD3Z 基因中种系突变的体细胞突变的发现让人想起腺苷脱氨酶基因（608958）、白细胞介素 2 受体 γ-c 基因（IL2RG; 308380）、重组的种系突变的体细胞突变。 -激活基因-1（RAG1；179615）、Wiskott-Aldrich 综合征蛋白（301000）和 NEMO 基因（300248）。这些体细胞变化可能导致突变基因恢复为野生型基因或与相应蛋白质表达相容的序列。在 Rieux-Laucat 等人的患者中（2006），最初突变密码子中发生的这些体细胞突变可能不是由于与基因组不稳定性相关的突变热点造成的，因为在患者的其他细胞类型中没有发现这些变异。此外，具有正常水平的T细胞受体-CD3复合物的T细胞是多克隆的，并且在不同的T细胞群体中发现了CD3Z的3种体细胞变体中的每一种，每种都具有不同的V（β）基因重排。这一结果表明CD3Z的体细胞突变可能发生在T细胞祖细胞的VDJ重组过程之前。体细胞突变部分纠正了 CD3Z 缺陷，提供了通过体细胞突变调节 T 细胞免疫缺陷以及选择具有此类突变的克隆的例子。这一结果表明CD3Z的体细胞突变可能发生在T细胞祖细胞的VDJ重组过程之前。体细胞突变部分纠正了 CD3Z 缺陷，提供了通过体细胞突变调节 T 细胞免疫缺陷以及选择具有此类突变的克隆的例子。这一结果表明CD3Z的体细胞突变可能发生在T细胞祖细胞的VDJ重组过程之前。体细胞突变部分纠正了 CD3Z 缺陷，提供了通过体细胞突变调节 T 细胞免疫缺陷以及选择具有此类突变的克隆的例子。

▼ 动物模型

I 类 MHC 分子已知对抗原的免疫反应很重要，也由经历活动依赖性、长期结构和突触修饰的神经元表达。胡等人（2000）表明，在细胞表面 I 类 MHC 遗传缺陷的小鼠中，由于 TAP1（170260）或 β-2-微球蛋白（109700）的缺失，或 I 类 MHC 受体成分 CD3Z 的缺失，视网膜之间的连接得到改善发展过程中的中心目标不完整。在成年突变体的海马中，N-甲基-D-天冬氨酸受体依赖性长时程增强增强，并且不存在长时程抑制。特定的 I 类 MHC mRNA 由不同的神经元嵌合体表达，反映了不同神经元功能的潜力。

Bronstein-Sitton 等人在长期暴露于牙龈卟啉单胞菌抗原的小鼠中（2003）观察到，由于溶酶体降解和体外 T 细胞功能受损，Ifng（147570）依赖性 Tcrz 下调的发生方式与许多感染、自身免疫和癌症病理中报道的类似。体外研究结果与体内反应不足相关，通过对流感病毒感染的免疫力降低来评估。停止慢性抗原暴露后，免疫功能和Tcrz表达恢复正常。

Xu等人通过野生型小鼠视网膜的原位杂交（2010）表明Cd3-zeta优先在视网膜神经节细胞（RGC）层中表达。在Cd3-zeta-/-小鼠中，RGC树突消除的动力学显着降低，并且在出生后早期发育期间树突突起的数量显着增加。通过应用谷氨酸受体（GLUR；参见 138248）拮抗剂，可以在野生型小鼠中模拟这些缺陷。RGC 突触活动和树突运动的破坏与 RGC 轴突投射到中枢神经系统的眼睛特异性分离失败有关。徐等人（2010）得出结论，CD3-zeta 调节突触接线并在发育过程中选择性损害视网膜中 GLUR 介导的突触活动。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 免疫缺陷 25（1 名患者）
CD247、GLN70TER
Rieux-Laucat 等人对一名患有原发性 T 细胞免疫缺陷的 4 个月大的加勒比海男孩（IMD25; 610163）进行了研究（2006）鉴定了 CD3Z 基因中 gln70-to-stop（Q70X）无义突变的纯合性。提前终止密码子位于第一个 ITAM 结构域内，紧邻第一个 YXXL 基序的上游，排除所有 ITAM 基序的表达，从而排除与酪氨酸激酶 ZAP70（176947）的任何相互作用。男孩的母亲是 Q70X 突变杂合子。患者的其他 T 细胞具有正常水平的 CD3 复合物，并且仅在 CD3Z 的 1 个等位基因上携带 Q70X 突变，加上另一个等位基因上的 CD3Z 3 个杂合体细胞突变中的 1 个，从而允许表达功能较差的 T 细胞受体-CD3 复合物。CD3Z的杂合体细胞突变为Q70W（186780.0002）、Q70L（186780）和Q70Y（186780）。

.0002 免疫缺陷 25、SOMATIC
CD3Z、GLN70TRP
Rieux-Laucat 等（2006）描述了一名患有原发性 T 细胞免疫缺陷的儿童（IMD25; 610163），该儿童在某些 T 细胞上具有纯合种系突变（Q70X; 186780.0001），但在其他 T 细胞上具有 Q70X 突变与 3 中的 1 种组合的杂合性体细胞突变，即Q70W、Q70L（186780.0003）或Q70Y（186780.0004）。

.0003 免疫缺陷 25、SOMATIC
CD3Z、GLN70LEU
Rieux-Laucat 等（2006）描述了一名患有原发性 T 细胞免疫缺陷的儿童（IMD25; 610163），该儿童在某些 T 细胞上具有纯合种系突变（Q70X; 186780.0001），但在其他 T 细胞上具有 Q70X 突变与 3 中的 1 种组合的杂合性体细胞突变，即Q70W（186780.0002）、Q70L或Q70Y（186780.0004）。

.0004 免疫缺陷 25，SOMATIC
CD3Z，GLN70TYR
Rieux-Laucat 等人（2006）描述了一名患有原发性 T 细胞免疫缺陷的儿童（IMD25; 610163），该儿童在某些 T 细胞上具有纯合种系突变（Q70X; 186780.0001），但在其他 T 细胞上具有 Q70X 突变与 3 中的 1 种组合的杂合性体细胞突变，即Q70W（186780.0002）、Q70L（186780.0003）或Q70Y。