细胞分裂8的贡献者; DOCK8

HGNC 批准的基因符号：DOCK8

细胞遗传学位置：9p24.3 基因组坐标（GRCh38）：9:211,257-465,255（来自 NCBI）

▼ 描述

DOCK8 是 DOCK180 相关（DOCK1；601403）蛋白家族的成员（Ruusala 和 Aspenstrom，2004）。

▼ 克隆与表达

通过使用 CDC42（116952）作为诱饵进行酵母 2 杂交分析，然后对 Daudi 细胞 cDNA 文库进行 PCR，Ruusala 和 Aspenstrom（2004）克隆了 DOCK8。他们鉴定出编码 1,701 个氨基酸的蛋白质（计算分子量为 190 kD）和 2,031 个氨基酸的蛋白质的转录本。DOCK8 包含 DOCK180 相关蛋白特有的 CZH1 和 CZH2 结构域，并与 DOCK7（615730）具有 58% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析检测到胎盘、肺、肾和胰腺中存在 8 kb 转录物，而在心脏、脑和骨骼肌中表达较低；而胎盘、肺和肾中存在 9 kb 转录物，表达水平非常低。免疫荧光定位瞬时转染和内源性 DOCK8 到正在形成片状伪足的区域的细胞边缘的细胞质，当细胞用 PDGF（参见 190040）或胎牛血清处理时，该值会增加。DOCK8 C 端片段的瞬时转染导致囊泡结构的形成，其中也含有丝状肌节蛋白，表明 DOCK8 可能在丝状肌节蛋白的组织中发挥作用。

Griggs 等人通过对成人和胎儿组织进行 Northern 印迹分析（2008）在所有检查的组织中检测到 8.0-kb 转录物的表达，包括成人和胎儿大脑，在测试的特定大脑区域中表达不同。RT-PCR 分析检测到含有外显子 13a 和 14a 的剪接变体以及含有外显子 13b 但缺少外显子 16 的剪接变体的可变表达。

▼ 基因功能

通过酵母 2 杂交分析，Ruusala 和 Aspenstrom（2004）表明 DOCK8 与 GTP 和 GDP 结合形式的 CDC42、Rac1（602048）突变体 L61 和 N17、RHOJ（607653）和 RHOQ（605857）相互作用。使用 GST Pull-down 测定法未检测到这些相互作用，这表明 DOCK 和 Rho GTPases 之间的相互作用可能太短暂，无法在该测定法中实现稳定的相互作用。

通过定量 RT-PCR 分析，Zhang 等人（2009）鉴定了健康献血者的单核细胞、B 细胞和 T 细胞中的 DOCK8 表达。在活化、扩增的原代 T 细胞培养物和转化的淋巴细胞系中发现了高水平。

▼ 基因结构

Griggs 等人（2008）确定 DOCK8 基因包含 47 个外显子，跨度 190 kb。

▼

Griggs 等人通过基因组序列分析进行作图（2008）将 DOCK8 基因定位到染色体 9p24。

▼ 分子遗传学

智力发育障碍，常染色体显性遗传 2

格里格斯等人（2008）报道了 2 名不相关的精神发育迟滞和发育障碍患者（MRD2; 614113），这些患者分别与 DOCK8 基因因缺失和易位断点的杂合性破坏相关。对 2 名患者共有的关键区域进行绘图显示 DOCK8 最长亚型被截断。一名患者是一名 55 岁男性，患有严重智力低下、无法言语、轻度畸形特征、癫痫病史和弯腰姿势。他的亚端粒 9p 处有大约 230 kb 的基因组缺失。第二位患者是一名患有无汗性外胚层发育不良（ED1; 305100）的女孩，MacDermot 和 Hulten（1990）先前报道过。她携带从头平衡易位 t（X;9）（q13.1;p24），这也中断了 EDA 基因（300451）。

高 IgE 复发感染综合征 2，常染色体隐性遗传

在来自 8 个无关家族的 11 名患有常染色体隐性遗传高 IgE 综合征复发感染综合征 2（HIES2; 243700）的个体中，Zhang 等人（2009）鉴定了DOCK8基因中缺失或突变的纯合性或复合杂合性（参见例如611432.0001-611432.0005）。患者患有反复出现的严重细菌、病毒和真菌感染、特应性皮炎以及食物和环境过敏。一些人发展为病毒相关癌。实验室研究显示 T 细胞水平下降，B 细胞不同程度减少，血清 IgE 增加。所有 DOCK8 突变都会导致蛋白质功能丧失。在所有 11 名测试患者的原代 T 细胞培养物或转化淋巴细胞系中均未检测到 DOCK8 蛋白。CD8 T 细胞的增殖和活化受损，但细胞毒活性正常。

皮莱等人（2021）报告了 3 名不相关的 HIES2 患者和 DOCK8 基因复合杂合突变（611432.0006-611432.0011）。每位患者的多个淋巴细胞亚群中的一种 DOCK8 突变均出现体细胞逆转。对每位患者的淋巴细胞进行流式细胞术检测，结果显示有表达 DOCK8 蛋白的细胞亚群，包括 CD8+ T 细胞、CD4+ T 细胞、B 细胞和 NK 细胞亚群。回复淋巴细胞的体外研究表明 CD8+ T 细胞、CD4+ T 细胞和 B 细胞的增殖、存活、分化和功能得到改善。随着时间的推移，每位患者的临床症状均出现改善，感染性疾病的发生率降低，嗜酸性粒细胞增多，过敏原特异性 IgE 减少。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 高 IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，LYS405ARG
2 名墨西哥同胞，由近亲父母出生，患有常染色体隐性高 IgE 综合征 2（HIES2; 243700），Zhang等人（2009）鉴定了 DOCK8 基因中的纯合 1214A-G 转换，导致 lys405 到 arg（K405R）取代。这些患者患有特应性皮炎，反复出现细菌、病毒和真菌感染，以及多种食物和环境过敏。其中一名死亡时年仅 18 岁。患者 T 细胞培养物显示出极少量的突变蛋白，CD8 T 细胞显示出较差的扩增和激活。然而，CD8 T 细胞的细胞毒功能似乎正常，CD4 T 细胞显示正常增殖。

.0002 高 IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，EX10-23DEL
一名 6 岁也门女孩，由近亲父母出生，患有常染色体隐性高 IgE 综合征 2（HIES2；243700），Zhang 等人（2009）在 DOCK8 基因中发现了一个纯合大缺失（921_2765del），导致外显子 10 到 23 缺失。她患有特应性皮炎、反复细菌、病毒和真菌感染，以及食物和环境过敏。患者 T 细胞培养物显示出极少量的截短突变蛋白，并且 CD8 T 细胞显示出较差的扩增和激活。然而，CD8 T 细胞的细胞毒功能似乎正常，CD4 T 细胞显示正常增殖。

.0003 高 IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，EX5-24DEL
一名近亲父母出生的黎巴嫩男孩患有常染色体隐性高 IgE 综合征 2（HIES2；243700），Zhang 等人（2009）在 DOCK8 基因中发现了一个纯合大缺失（426_3017del），导致外显子 5 至 24 缺失。他患有特应性皮炎、反复细菌和病毒感染以及多种食物和环境过敏。21 岁时，他死于转移性肛门鳞状细胞癌。原代 T 细胞培养物中未检测到 DOCK8 蛋白。

.0004 高 IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性遗传
DOCK8，1-BP DEL，3290C
在一名患有常染色体隐性遗传高 IgE 综合征 2（HIES2；243700）的 13 岁白人女孩中，Zhang 等人（2009）鉴定了 DOCK8 基因中的复合杂合移码突变：1 bp 缺失（c.3290delC）和 8 bp 插入（c.3303_3304insTGGCTGCT；611432.0005）。

.0005 高 IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，8-BP INS，NT3303
用于讨论 DOCK8 基因（c.3303_3304insTGGCTGCT）中的 8 bp 插入，该插入在常染色体隐性患者的复合杂合状态下发现高 IgE 综合征 2（HIES2；243700），作者：Zhang 等人（2009），参见 611432.0004。

.0006 高 IgE 反复感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，2-BP DEL，NT850
Pillay 等人对一名患有常染色体隐性遗传性高 IgE 综合征 2（HIES2; 243700）的 25 岁阿根廷女性（患者 1）进行了研究（2021）鉴定了 DOCK8 基因中的复合杂合突变：外显子 8 中的 2 bp 缺失（c.850_851del, NM_203447.3），导致移码和提前终止（Leu284ValfsTer10），以及 c.2206-2A-G在内含子 20 的规范剪接受体位点处发生转变（611432.0007），预计会导致剪接异常。通过全基因组测序鉴定了这些突变，c.850_851del 突变被证明是母系遗传的。患者的父亲不存在 c.2206-1A-G 转换，但患者的长读长 PCR 证实该突变位于父亲等位基因上。

.0007 HYPER-IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，IVS20，AG，-2
用于讨论规范剪接受体处的 c.2206-2A-G 转变（c.2206-2A-G，NM_203447.3） Pillay 等人在患有常染色体隐性遗传性高 IgE 综合征 2（HIES2; 243700）的患者中鉴定出 DOCK8 基因中内含子 20 的位点处于复合杂合状态（2021），参见 611432.0006。

.0008 高 IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，ARG1763TER
在一名患有常染色体隐性高 IgE 综合征 2（HIES2；243700）的 45 岁男性（患者 2）中，Pillay 等人（2021）鉴定了 DOCK8 基因中的复合杂合突变：DOCK8 基因外显子 41 中母系遗传的 c.5287C-T 转换（c.5287C-T, NM_203447.3），导致 arg1763 到 ter（R1763X））替换，以及跨越 DOCK8 基因外显子 15 至 26 的父系遗传 40 kb 重复（611432.0009）。患者有多重感染、支气管扩张、银屑病病史。

.0009 HYPER-IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，40-KB DUP，EX15-26
用于讨论 DOCK8 基因的跨外显子 15 至 26（chr9.364,057_404,510dup，GRCh38）的 40-kb 重复Pillay 等人在患有常染色体隐性遗传性高 IgE 综合征 - 2（HIES2; 243700）的患者中鉴定出复合杂合状态（2021），参见 611432.0008。

.0010 高 IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性遗传
DOCK8，2-BP DEL，NT5309
一名患有常染色体隐性遗传高 IgE 综合征 2（HIES2；243700）的 18 岁男性（患者 3），Pillay 等人（2021）鉴定了 DOCK8 基因中的复合杂合突变：外显子 41 中母系遗传的 2-bp 缺失（c.5309_5310del, NM_203447.3），导致移码和提前终止（Leu1770HisfsTer14），以及父系遗传的 268-kb跨越外显子 1 至 29 的缺失（611432.0011）。患者有嗜酸性粒细胞增多、特应性皮炎、慢性 HPV 感染和其他感染史。

.0011 HYPER-IgE 复发性感染综合征 2，常染色体隐性
DOCK8，268-KB DEL，EX1-29
用于讨论 DOCK8 基因的跨外显子 1 至 29（chr9.139,481_407,477del，GRCh38）的 268-kb 缺失Pillay 等人在患有常染色体隐性遗传性高 IgE 综合征 - 2（HIES2; 243700）的患者中鉴定出复合杂合状态（2021），参见 611432.0010。