常染色体显性遗传耳聋13/15

XI型胶原蛋白是一种主要在软骨细胞外基质中发现的原纤维形成胶原蛋白，对骨骼的完整性和发育至关重要（Lui等，1996）。

细胞遗传学位置：6p21.32
基因组坐标（GRCh38）：6：33,162,691-33,193,008

▼ 克隆和表达
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木村等（1989）克隆了人COL11A2，其编码与COL11A1具有高度序列相似性的推导蛋白（120280）。通过Northern印迹分析，Kimura等（1989年）表明，COL11A2在软骨中表达，但在成人肝脏，皮肤和肌腱中不表达。

▼ 测绘
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Law等（1989，1990年）中使用含有所述基因COL11A2如从含有不同数量和人类染色体的组合人/鼠杂交体细胞的面板DNA的Southern印迹分析的探针的粘粒克隆。他们得出的结论是，该基因位于6号染色体上，对仅含6q的细胞杂种的研究表明，COL11A2基因位于6p上。

通过结合体细胞杂交作图和原位杂交，汉森等（1989，1989）的局部基因COL11A2到6p21.3。通过使用脉冲场凝胶电泳对II类HLA区域进行物理作图，Hanson等人（1991）证明COL11A2基因是HLA-DPA1（142880）的大约45 kb着丝粒，并以相反的方向（即端粒）转录。

木村等（1989）通过原位杂交将COL11A2基因分配给6p21.2。核苷酸序列显示，尽管XI型胶原属于胶原的原纤维形成类，但在将COL11A2基因与I，II和III型胶原蛋白。认为XI型胶原的α-3链是II型或软骨胶原亚基的翻译后变体，即由COL2A1基因编码（120140）。

Stubbs等（1993）表明，小鼠的同源基因也被“嵌入”在17号染色​​体上的主要组织相容性复合物中。

▼ 基因结构
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Vuoristo等（1995年）分析了两个重叠的粘粒克隆的COL11A2基因，这些克隆先前是在搜寻人类主要组织相容性区域的过程中分离出来的。核苷酸序列定义了超过28,000 bp的基因。已显示它包含66个外显子。与大多数原纤维胶原蛋白基因一样，第一个内含子是最大的，而该基因5个引物末端的内含子通常大于3个引物末端的内含子。对编码主要三螺旋结构域的外显子的分析表明，该基因结构未随主要原纤维胶原蛋白的基因一起进化，并且外显子数量，外显子大小和密码子使用存在显着差异。该基因位于与维甲酸X受体β（180246）的头到尾排列方式，类似于先前在2种小鼠基因中看到的排列方式。同样，在基因间序列中存在明显的种间同源性。

Lui等（1996）显示COL11A2包含至少62个外显子，跨度为30.5 kb。该基因与其他胶原蛋白的不同之处在于，氨基前肽由14个外显子编码，而不是通常的5至8个外显子。启动子富含GC，没有TATA框。作者认为该基因很可能会进行选择性剪接。该基因位于MHC区域内，距类维生素X受体β（180246）仅1.1 kb，距DPB2（142880）约40 kb 。

▼ 分子遗传学
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Melkoniemi等（2000）指出，尽管Stickler（见108300），Marshall（154780），Weissenbacher-Zweymuller（OSMEDA; 184840）和otospondylomegaepiphyseal发育不良（OSMEDB; 215150）表型在COL2A1中的突变（120）引起了部分重叠。 ，COL11A1（120280）和COL11A2基因在携带COL11A2突变的患者中没有眼睛受累是值得注意的。最好的发现是，玻璃体中未表达COL11A2基因，而玻璃体中的COL5A2（120190）链取代了COL11A2链（Mayne等，1993）。

耳滑膜巨生性骨干发育不良，常染色体显性

Pihlajamaa等（1998）证明原始的Weissenbacher-Zweymuller综合征（WZS）患者（Weissenbacher和Zweymuller，1964）具有COL11A2基因的杂合突变（120290.0004）。他们指出，WZS与称为“诺诺克·斯蒂克勒综合征”的疾病之间存在表型重叠，该疾病也被发现是由COL11A2基因的杂合突变引起的。Pihlajamaa等（1998）和Spranger（1998）得出结论，认为这些疾病是相同的，并提出了常染色体显性遗传性耳突性巨骨pi骨发育不良（OSMEDA; 184840）。

Brunner等人先前曾报道，在荷兰大家庭的受影响成员中，他们具有Stickler综合征的骨骼和耳科特征，但没有眼睛异常（1994），Vikkula等（1995）确定了COL11A2基因的杂合突变（120290.0001）。

Sirko-Osadsa等人在患有Stickler综合征表型而没有眼睛受累的家庭中受影响的成员中（1998）确定了COL11A2基因（120290.0003）中27bp缺失的杂合性。受影响的家庭成员患有感音神经性听力丧失，pa裂/悬雍垂，微念头畸形，黄斑扁平，关节痛和多发性遗传性外突。

耳滑膜巨生性骨s发育不良，常染色体隐性

Vikkula等（1995年）研究了一个荷兰血统，其中3个同胞交配的同胞患有严重的退化性关节病，类似于成骨性关节炎，这种疾病在成年初期就表现出来，主要影响臀部，膝盖，肘部和肩膀（OSMEDB；215150）。Vikkula等（1995）发现这些同胞中的突变是COL11A2基因的纯合的gly175-arg突变（120290.0002）。van Steensel等（1997）描述了这些同胞耳突性巨骨pi骨发育不良的临床和影像学特征。

Melkoniemi等（2000年）报告了7个OSMED家庭。所有受影响的个体的表型都非常相似：严重的感觉神经性听力减退，骨骼发育异常，肢体缩短和大的骨phy，c裂，面部非常平坦，下颌骨发育不全，鼻孔短而鼻孔狭窄，鼻梁平坦。在每个家族中鉴定出COL11A2基因的不同突变。在4个家庭中，包括3个近亲父母，这些突变是纯合的。父母不是近亲的其他3个家庭的个体是复合杂合子。在10个已识别的突变中，有9个被预测会导致翻译过早终止，而有1个被预测会导致读框内缺失。

Temtamy等人在OSMED的埃及兄弟姐妹中（2006）确定纯合性的COL11A2基因（120290.0011）1 bp删除。第一代堂兄亲本的缺失是杂合的。一个弟弟不受影响。

耳聋，常染色体显性13

McGuirt等 在2个家庭中，常染色体显性，非综合征性听力损失（DFNA13; 601868）以前被定位为6p，在1个美国人和1个荷兰人中（1999）鉴定杂合突变在COL11A2基因（120290.0005 - 120290.0006），其被预测为影响胶原蛋白的三螺旋结构域。McGuirt等（1999年）发现具有针对性破坏Col11a2的小鼠也显示出听力损失。这些小鼠的盖膜的电子显微镜检查显示胶原原纤维的组织丧失。这些发现揭示了与非综合征性听力损失相关的内耳结构的独特超微结构畸形，并暗示了盖膜异常可能是主要影响中频的感觉神经性听力损失的一种病因。

耳聋，常染色体隐性遗传53

在Chen等人的 5例伊朗近亲血缘家庭的2名同胞中，他们患有非综合征性听力损失（DFNB53；609706）（2005）确定纯合性的COL11A2基因的错义突变（P621T; 120290.0010）。该突变的4个亲本和1个同胞是杂合的。

Chakchouk等人在突尼斯家庭和土耳其家庭中患有非综合征性听力损失的受害人中（2015）确定纯合性的COL11A2基因（120290.0014；120290.0015）中的两个不同的错义突变与疾病隔离在各自的家庭。

纤维软骨生成2

Tompson等人 在已死的有纤维软骨形成的婴儿（FBCG2；614524）中出生于近亲（2012）确定纯合性的COL11A2基因的一个剪接位点突变（120290.0012）。在另一名死于纤维性软骨病的婴儿中，他是由健康的非近亲父母出生的，他们确定了9 bp缺失的杂合性（120290.0013）。

关联待确认

在日本人中，脊柱后纵韧带骨化（OPLL；602475）是脊髓病的主要原因，显示椎旁韧带异位骨形成。前田等（2001年）提供了遗传证据，表明COL11A2基因座构成了OPLL的易感性。结合在COL11A2中鉴定出的五个不同的SNP来构建单倍型。OPLL发现男性与COL11A2单倍型相关。在对711名日本人进行OPLL和896名对照的病例对照研究中，Horikoshi等人（2006）发现在COL11A2基因的2个SNPs和OPLL之间没有关联。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
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.0001耳突性子宫睑裂发育不良，常染色体显性
COL11A2，IVSDS，GA，+ 1
Brunner等人在一个大型荷兰血统中，其表型类似于Stickler综合征，但没有眼睛异常（OSMEDA；184840）。Vikkula et al（1994）绘制了与COL11A2基因相同的6p区域（1995）发现外显子-内含子边界的1bp变化的杂合性，使得内含子供体-位点序列GTGAG被ATGAG取代。这种变化在基因组序列中创建了一个新的NlaIII限制性酶切位点。从G到A的过渡导致54 bp的读框内缺失，这代表突变的外显子5引物的缺失。该外显子序列位于编码α-2（XI）链的三螺旋结构域和C肽结构域的序列之间的连接上游108个核苷酸。

.0002耳鼻咽喉睑肌发育异常，常染色体反射
COL11A2，GLY175ARG
Vikkula等（1995年）研究了一个荷兰血统，其中3个同胞患有严重的退化性关节病，类似于成年早期出现的骨关节炎，主要累及臀部，膝盖，肘部和肩膀（OSMEDB；215150））。脊柱受到的影响较小，成人的身高仅略低于未受影响的同胞的身高。腰椎前凸增加，趾间关节突出。在所有三个同胞中均发现了短的第五掌骨。患者具有明显的面部特征，中面部发育不全，鼻子短上翘，眼睛突出，鼻梁凹陷，眶上脊突出。从出生开始就存在感觉神经性听力损失，并且需要在所有三个受影响的同胞中使用助听器。这三者中没有一个患有近视或玻璃体视网膜变性。父母是表弟。发现受影响的同胞对于来自COL11A2基因座附近的6p21的7个CA二核苷酸重复多态性的扩展单倍型是纯合的。对异常等位基因的频率使用保守的0.002估计和0。Vikkula等（1995）疾病表型与6p21的连锁关系在theta = 0.0时获得了3.09的lod得分。为了找到引起常染色体隐性遗传性疾病的突变，他们使用了RT-PCR，并从EBV转化的淋巴母细胞中提取了总RNA，并确定了1个人的COL11A2基因的完整编码序列。这确定了在α-2（XI）链的三螺旋结构域内从G到A的过渡，将糖基转化为精氨酰基密码子。序列的改变消除了MspI限制性位点。患病儿童的精氨酸密码子是纯合子，而未患病的儿童的甘氨酰密码子是纯合子。父母双方都是杂合的序列变化。突变发生在Gly-XY三联体中。由3个同义的gly175g至arg错义突变的同胞的临床发现由van Steensel等（1997）。

.0003耳鼻喉科妇科发育异常，常染色体显性遗传
COL11A2，27-BP DEL
Sirko-Osadsa等人在一个患有类似于Stickler综合征但没有眼睛异常的综合征的家庭中（OSMEDA; 184840）（1998）发现了COL11A2基因的外显子39内的一个杂合的27bp缺失。

.0004耳鼻喉科妇科发育异常，常染色体显性遗传
COL11A2，GLY955GLU
Pihlajamaa等人在最初患有Weissenbacher-Zweymuller综合征（WZS; Weissenbacher和Zweymuller，1964）的患者中，将其定为常染色体显性遗传性耳pon突巨肌表皮发育不良（OSMEDA; 184840）（1998）确定了COL11A2基因中G到A过渡的杂合性，该密码子将密码子955从蛋白质的主要三重螺旋中的专性甘氨酸（GGG）转化为谷氨酸（GAG）的密码子。

.0005聋哑，常染色体显性13
COL11A2，ARG549CYS
McGuirt等人在一个常染色体显性遗传性非综合征性感觉神经性听力损失（DFNA13; 601868）的美国家庭的受影响成员中（1999）发现外显子42的一个杂合的C到T错义突变预测了arg549到cys氨基酸替换。

.0006聋人，常染色体显性基因13
COL11A2，GLY323GLU
McGuirt等人在常染色体显性遗传性非综合征性感音神经性耳聋（DFNA13; 601868）的荷兰家庭的受影响成员中（1999）发现外显子31的G到A杂合的转换预测了gly323到glu氨基酸替换。

.0007耳突性妇科睑腺发育不良，常染色体反射性
COL11A2，SER345TER
Melkoniemi等人在摩洛哥一个有近亲的父母的家庭中（2000年）发现3例儿童患有耳dy突肌巨骨phy发育不良（OSMEDB；215150）在COL11A2基因的外显子33的核苷酸2492处的C到A的转化是纯合的，导致ser345到ter的取代。其中一名儿童出生时体长正常，但注意到四肢短，关节增大，趾间僵硬。放射学特征包括椎体冠状left裂，square方形翼和厚的坐骨，长骨的大型干phy端以及肘部和膝盖的骨epi增大。她7岁那年，身高接近正常，但体重不成比例，上颚非常狭窄，有双排牙齿。眼科检查发现轻微近视。

.0008耳鼻喉科妇科发育异常，常染色体显性遗传
ARG893TER，COL11A2
Vuoristo等人在患有类似于Stickler综合征但没有眼部异常的疾病的3代家庭的受影响成员中（OSMEDA; 184840）（2004年）在COL11A2基因的外显子57中发现了杂合的C到T过渡，导致arg893到ter（R893X）取代。该突变诱导1个等位基因中外显子57的跳跃，导致18个氨基酸的读框内缺失。3代均存在感觉神经性听力损失。提议者是一个4岁男孩，他出生时具有Robin序列。提案人和他的父亲都有一个平坦的黄斑区和鼻梁，鼻子被上翘。父亲从29岁开始有骨关节炎的症状和影像学发现。患病的祖母73岁那年，脊柱出现广泛的骨关节炎变化。她的父亲在成年中期接受了髋关节置换术。

.0009耳鼻喉科妇科乳腺发育不良，常发性
COL11A2，ARG845TER
Melkoniemi et al。在伴有耳聋的男性双胞胎中（OSMEDB；215150）出生于北欧血统的非血缘父母（2000年）确定了复合的COL11A2基因杂合突变：3991C-T过渡，导致arg845-ter（R845X）取代，继承自父亲，而剪接位点突变（IVS53 + 5G-A）继承自父亲母亲。

Harel等人在来自以色列近亲贝都因人家庭的5个OSMED患者中，有5个被诊断为常染色体隐性隐性Weissenbacher-Zweymuller综合征（2005）确定了R845X突变的纯合性。

.0010失聪，常态性接收53
COL11A2，PRO621THR
在Chen等人的 5例伊朗近亲血缘家庭的2名同胞中，他们患有非综合征性听力损失（DFNB53；609706）（2005）确定纯合性为COL11A2基因的外显子21的1861C-A转换，导致在三螺旋区的N末端附近的pro621-thr（P621T）取代。该突变的4个亲本和1个同胞是杂合的。

.0011耳突性妇科睑腺发育不良，常染色体反射性
COL11A2，1-BP DEL，3962G
Temtamy等人在一个埃及人的哥哥和姐姐患有耳软骨膜肥大B型异型增生症（OSMEDB；215150）中（2006）发现COL11A2基因第55外显子中1个碱基缺失了一个纯合性（3962delG），导致第56外显子终止了一个密码子。一个弟弟不受影响。

.0012纤维软骨病2
COL11A2，IVS18、1-BP INS，+ 3
Tompson等人在一位死于血缘性父母的婴儿中，患有纤维软骨生成2（FBCG2; 614524）（2012）确定纯合性的COL11A2基因内含子18（+ 3insG）中的1 bp插入，预计会导致异常的mRNA加工。未受影响的亲本对突变是杂合的，未受影响的同胞也是如此。COS-7细胞中的外显子捕获剪接分析表明，突变体构建体中的RNA中存在外显子18的跳跃，而对照中没有。

.0013纤维软骨病2
COL11A2，9-BP DEL，NT2899
Tompson等人在一名死于纤维化软骨形成2（FBCG2; 614524）的婴儿中出生，该父母来自健康的非血缘父母（2012）确定了从头9 bp删除（2899_2907del9）的杂合性，预计会删除三螺旋结构域中的3个氨基酸。在未受影响的父母中不存在该突变。

.0014失聪，常态性接收53
COL11A2，ALA37SER
Chakchouk等人在突尼斯近亲血统大家庭（FT3家庭）的4个患病者中，存在舌前严重的感音神经性听力丧失（DFNB53；609706）（2015年）在COL11A2基因中鉴定出c.109G-T颠倒的纯合性（c.109G-T，NM_080680.2），导致在α- NC4域中的2个螺旋。该突变与该家族的疾病完全隔离，在113个突尼斯人对照或Exome Variant Server或dbSNP数据库中未发现。30岁后，作为A37S杂合子携带者的家庭成员表现出明显的进行性感觉神经性听力丧失。

.0015失聪，常态性渐进53
COL11A2，PRO888THR
Chakchouk等人在2名土耳其语姐妹（家庭262名）中出现了舌前严重感觉神经性听力减退（DFNB53；609706）（2015年）确定了COL11A2基因中c.2662C-A颠换（c.2662C-A，NM_080680.2）的纯合性，导致在三螺旋中高度保守的残基上进行了pro888-thr（P888T）取代地区。该突变存在于他们未受影响的近亲父母和未受影响的姐妹的杂合子中，但在178个土耳其对照或Exome Variant Server或dbSNP数据库中未发现。