脑桥小脑发育不全，2A 型； PCH2A

PCH2
脑桥小脑发育不全伴进行性脑萎缩
VOLENDAM 神经退行性疾病

有证据表明 2A 型脑桥小脑发育不全（PCH2A）是由染色体 17q25 上 TSEN54 基因（608755）的纯合突变引起的。

▼ 描述

桥小脑发育不全（PCH）代表一组异质性疾病，其特征是小脑和脑干异常小。PCH 2 型的特征是从出生起进行性小头畸形，伴有锥体外系运动障碍和舞蹈症、癫痫和正常脊髓表现（Barth，1993）。

有关 PCH 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 PCH1（607596）。

2 型脑桥小脑发育不全的遗传异质性

PCH2B（612389）是由染色体3p25上的TSEN2基因（608753）突变引起的，PCH2C（612390）是由染色体19q13上的TSEN34基因（608754）突变引起的。PCH2D（613811）是由染色体 4p15 上的 SEPSECS 基因（613009）突变引起的。PCH2E（615851）是由染色体 17p13 上的 VPS53 基因（615850）突变引起的。PCH2F（617026）是由染色体 1q25 上的 TSEN15 基因（608756）突变引起的。TSEN2 和 TSEN34 基因编码 tRNA 剪接核酸内切酶的催化亚基，而 TSEN54 基因编码非催化亚基。SEPSECS 基因也参与 tRNA 加工。

▼ 临床特征

Barth 等人在 5 个有表兄弟姐妹关系的 2 名男性和 5 名女性中，其父母均来自荷兰阿姆斯特丹北部的福伦丹岛社区（1990）描述了一种致命的进行性神经系统疾病，具有产前发病和 CT 扫描特征性异常。临床特征包括小头畸形、痉挛性轻瘫、严重锥体外系运动障碍以及无法获得任何自主技能。大脑计算机断层扫描显示明显的脑桥小脑发育不全和进行性脑萎缩。其中四人在童年时期死亡。1 例尸检显示神经元广泛丧失，对橄榄桥小脑系统的影响比大脑任何其他部分更严重，并导致宏观脑桥小脑发育不全。另一位患者的新皮质活检表明，神经元中的粗面内质网是最早的“病理过程的超微结构目标”。他们能找到的最接近的相似之处是 Norman 和 Urich（1958）报道的这种疾病，称为“与生命早期全身退化相关的小脑发育不全”。他们表示，他们在荷兰的另一例与福伦丹家族无关的病例中做出了这种疾病的推定诊断，并且他们知道至少还有另外两例可能的病例。

巴特等人（1995）描述了来自 10 个不相关的欧洲血统的 16 名 PCH2 患者的临床特征。2 个亲属关系中存在近亲关系，表明常染色体隐性遗传。患者患有小头畸形、新生儿期躁动、吸吮或吞咽不良以及严重的锥体外系运动障碍，伴有抽搐和舞蹈动作。运动和认知发展受到严重限制，视觉追踪运动异常。大多数患者有癫痫发作。神经影像显示胰小脑发育不全和脑桥腹侧发育不全。作者得出结论，PCH2 是一个独特的神经发生实体。

卡桑德里尼等人（2010）报道了来自7个无亲属关系的意大利家庭的9名患者经基因分析证实患有PCH2A。其中两个家庭有近亲关系，各有 2 名受影响的兄弟姐妹。临床特征包括出生时肌张力亢进、进行性小头畸形、吸吮和喂养问题、运动障碍、可变性癫痫发作、缺乏或不良的社交互动以及缺乏或不良的姿势控制。脑部 MRI 显示小脑和腹侧脑桥发育不全，以及脑室周围白质异常。存活率存在差异：2 名同胞分别在 11 岁和 17 岁时存活；另外 2 名同胞分别在 15 岁和 17 岁时去世；最早的死亡年龄是7个月大。

纳马瓦尔等人（2011）回顾了 88 名 PCH2A 患者的临床特征，这些患者具有常见 TSEN54 A307S 突变（608755.0001）纯合子。患者患有新生儿烦躁症，伴有神经过敏和/或阵挛以及运动障碍和/或肌张力障碍；大多数人吞咽功能受损，导致发育迟缓。随着年龄的增长，进行性小头畸形变得更加明显。其他特征包括头部和手部控制受损、无原发性视神经萎缩的中央视力障碍和癫痫发作。这些患者很少出现产前和围产期并发症，例如羊水过多和挛缩。脑成像显示脑桥小脑发育不全，呈“蜻蜓状”模式，其特征是小脑半球扁平，蚓部相对保存。预期寿命差异很大：1 名患者在 2 岁时死亡。

▼ 诊断

产前诊断

格雷厄姆等人（2010）的结论是，通过超声进行 PCH2 产前诊断很困难。他们报道了通过体外受精受孕的异卵双胞胎男孩，他们在 30 4/7 周时早产。在此之前，产前超声检查未显示任何异常。在重症监护室里，婴儿表现出轻度呼吸窘迫、喂养不良、间歇性心动过缓、动作紧张等。尽管最初的脑部超声检查看起来正常，但后来的检查显示，在距末次月经 31 周和 34 周时，有轻微的小脑发育不全。出生 9 周时的脑成像显示小脑半球发育不全，蚓部表现正常，脑干发育不全。这些男孩表现出进行性小头畸形，后来出现运动障碍。遗传分析显示 TSEN54 基因（608755.0001）中的 A307S 取代具有纯合性，与 PCH2A 一致。其中 1 名双胞胎的弥散张量成像显示，2.5 个月大时（末次月经后 40 周），腹侧脑桥神经元和脑桥水平的横桥交叉纤维丧失。总体而言，研究结果表明 PCH2A 中的小脑变性是微妙的，并在妊娠中期末开始，通常导致影像学的产前诊断不确定。

▼ 测绘

巴德等人（2008）使用 10K SNP 阵列对荷兰福伦丹地区的 2 个家族进行了全基因组扫描。他们鉴定出与染色体 17q25 的连锁，最大对数值为 5.81。单倍型构建揭示了 rs2019877 远端和 rs2889529 近端的重组事件，定义了 13.4 cM 的疾病间隔。通过使用微卫星标记进行精细作图，他们将标记 D17S1301 和 D17S937 之间的位点缩小到 4.5 cM 的间隔。这个 2.7 Mb 的区域包含 85 个基因。Budde 等人通过对另外 9 个家族的微卫星标记进行基因分型（2008）进一步将区间缩小到包含 19 个基因的 3.4-cM 区域。所有这些都在 5 名受影响受试者及其父母中进行了测序。巴德等人（2008）鉴定出 4 种错义突变，其中只有 1 种仅存在于受影响的个体中。

▼ 分子遗传学

Budde 等人在 47 名 PCH 患者中的 42 名中进行了研究（2008）鉴定了 TSEN54 基因中纯合的 ala307 到 Ser 的取代（A307S; 608755.0001）。A307S 突变可能是由于至少 11 至 16 代之前发生的单一创始人突变事件造成的。巴德等人（2008）也在3名PCH4患者中发现了这种突变（225753）。Budde 等人在其他 PCH2 患者中（2008）在 TSEN2（608753）和 TSEN34（608754）基因中发现纯合突变；请参见 PCH2B（612389）和 PCH2C（612390）。

卡桑德里尼等人（2010）在来自 6 个不相关的意大利家庭的 7 名 PCH2A 受影响个体中发现了纯合 A307S 突变。另外两名患者具有杂合 A307S 突变：一名患者具有 PCH2A 表型，其中无法检测到第二个突变；另一名患者具有更严重的表型（PCH4），其为 A307S 和截短突变（608755.0005）的复合杂合子。因此，A307S 占 18 个突变等位基因中的 16 个（89%），单倍型分析表明存在创始人效应。

纳马瓦尔等人（2011）在 169 名脑桥小脑发育不全患者中，有 88 名（52.1%）确定了 TSEN54 基因中常见 A307S 突变的纯合性。

▼ 异质性

Cassandrini 等人（2010）报道了 2 名意大利同胞，年龄分别为 11 岁和 8 ，其表型与 PCH2 一致，但 TSEN 复合体突变呈阴性，并且未显示与染色体 7q 上的 PCH3 基因座（608027）的连锁。这些患者还具有其他特征，包括肾小管病变、羊水过少、视神经萎缩以及脑 MRI 上脑桥延髓区异常高信号。