房室间隔缺损3

GJA1基因编码连接蛋白43（Cx43），这是最丰富的连接蛋白之一。Cxs是跨膜蛋白家族，分子量从26到60 kD不等。Cx43的分子量为43 kD。在脊椎动物中，Cx是间隙连接通道（连接2个相邻细胞的细胞质的细胞间通道）的基础。GJ通道由2个半通道组成，每个半通道由6个Cx蛋白组成，并由每个偶联的细胞传递。Cx43普遍存在于人体的许多组织和细胞中（摘自De Bock等人，2013年）。

细胞遗传学位置：6q22.31
基因座标（GRCh38）：6：121,435,645-121,449,726

▼ 克隆和表达
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连接蛋白基因家族的两个成员，连接蛋白43和32（GJB1; 304040），分别在心脏和肝脏中大量表达。Li等（1995）证明，大鼠的GAP43样免疫反应性主要存在于交感神经和感觉神经纤维以及血管周围神经末梢。该肽主要在感觉轴突和肾上腺素能轴突中轴突转移。

通过免疫荧光和相差显微镜，李等（1992）当探测CX43和CX26时，检测到了正常乳腺上皮细胞的类似标记。两种连接蛋白均显示弥漫性细胞内染色和点状分布，通常对应于细胞与细胞接触的区域。乳腺肿瘤上皮细胞均不表达连接蛋白。

Kaba等（2001）指出，心肌细胞通过间隙连接电耦合。胚胎小鼠和人类胎儿心脏的免疫组织化学染色结果显示，CX43位于发育中的心室小梁层中，右侧染色更强。在成人的心室中，CX43在心外膜方面表达。

通过免疫组织化学和蛋白质印迹分析，Arishima等（2002）在蛛网膜绒毛的帽细胞层，帽细胞簇和中央核心中检测到CX26和CX43。在纤维囊中表达较弱。在脑膜瘤中，连接蛋白在脑膜鞘瘤区强烈表达而在纤维区表达弱。血管内皮细胞瘤均未表达。CX26和CX43分布在蛛网膜绒毛和脑膜瘤的细胞膜上，其表观分子量分别为26 kD和42至47 kD。

Sohl等（2003）指出老鼠和人CX43共享97％氨基酸同一性。Northern印迹分析检测到在小鼠和人类中3.0kb CX43转录物的可变表达，在心脏中表达最高。

▼ 测绘
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Willecke等人在对一组人类-小鼠体细胞杂种的Southern分析中使用了大鼠cDNA探针（1990年）将CX43基因（也表示为GJA1 ）分配给6q14-qter。缺乏内含子的连接蛋白43的假基因位于人类5号染色体上。通过PCR和杂交技术分析体细胞杂种，Fishman等人（1991）将心脏连接蛋白43（GJA1）的基因定位到6号染色体。一个假基因GJA1P被分配给5号染色体。GJA1和肝连接蛋白基因GJB1的结构足够相似，表明它们已经出现来自单个祖细胞。通过研究体细胞杂种，Hsieh等（1991）将GJA1基因定位到6p21.1-q24.1。Corcos等（1993） 通过研究人类/啮齿动物体细胞杂交作图小组，将分配范围缩小到6q21-q23.2。

通过研究大鼠/小鼠体细胞杂种，Hsieh等（1991）将小鼠中的相应基因分配给10号染色体。

▼ 基因功能
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为了确定连接蛋白43功能的分子基础，Fishman等人（1991）使用定点诱变产生人连接蛋白43的突变cDNA，其具有缩短的细胞质尾结构域。结果表明，胞质尾结构域是间隙连接通道的单一电导事件的重要决定因素，而不是它们的电压依赖性。

李等人使用染料转移检测功能性间隙连接的存在（1992）确定表达CX26（121011）和CX43的正常乳腺上皮细胞，但不表达它们的肿瘤细胞没有功能间隙连接。在同步细胞中，CX26的表达受细胞周期的调节，显示在G1和S期中等表达，在S和G2期后期强烈上调。在整个细胞周期中，CX43均以一致的低水平组成性表达。佛波酯可在乳腺肿瘤上皮细胞中诱导2个CX26转录物的重新表达，但不诱导CX43的重新表达。

淋巴细胞从循环系统向组织的迁移涉及许多粘附分子和新分子的表达。间隙连接促进细胞间粘附，并提供直接细胞间通讯的途径。Oviedo-Orta等（2000）指出，GJA1在许多淋巴器官中表达。通过RT-PCR，蛋白质印迹和流式细胞仪分析，他们发现淋巴细胞表达GJA1和GJA5（121013），但不表达GJB2（121011），GJB1（304040），GJA4（121012）或GJA7（608655））; GJA5表达仅限于扁桃体T和B淋巴细胞。流式细胞仪分析表明有丝分裂刺激后GJA1和GJA5表达增加。细胞外连接蛋白模拟肽阻断了淋巴细胞亚群之间的染料转移，间隙连接抑制剂降低了共培养的T和B淋巴细胞中IgM的产生。结果鉴定出间隙连接蛋白是调节免疫应答的重要细胞表面成分。

蔡等（2003）指出，在动物研究中，CX43，CX45（GJA7）和CX37（GJA4）的表达已反映出黄体化卵泡的阶段和成熟度。他们发现这些连接蛋白在人黄素化排卵前卵泡的大多数颗粒细胞中表达。在大于5.5 mL的刺激卵泡中，表达突然降低。仅CX43的表达预示了体外受精的更好的预后。

伯丁和Schier（2000）综述会聚并在小鸡，小鼠，蛙左右轴形成发散机制，斑马鱼和突变在EBAF作用（601877），ACVR2B（602730），ZIC3（300265），和connexin-在人类中为43。

Neijssen等（2005）证明，除非施加3维结构，否则分子量高达约1800的肽通过间隙连接在细胞内扩散。这种细胞间肽转移导致相邻无辜旁观者细胞以及活化的单核细胞的细胞毒性T细胞识别。由于高的胞浆肽酶活性，间隙连接介导的肽转移仅限于少数偶联细胞。Neijssen等（2005年） 提出了交叉呈递的抗原获取机制，该机制耦合了2个相邻细胞的抗原呈递系统，并在大多数肿瘤中丢失：间隙连接介导的细胞间肽偶联，由旁观者MHC I类分子呈递，并转移到专业的抗原呈递细胞中进行交叉引发。

使用共免疫沉淀实验，秋山等（2005年）表明CIP150（610354）与GJA1相互作用。GJA1缺失构建体用于将CIP150-GJA1相互作用结构域对应到GJA1的氨基酸227至242。GJA1的这种相互作用域对于磷酸化，定位到细胞间接触以及GJA1的染料转移活性也是必需的。当使用RNA干扰抑制CIP150的表达时，GJA1并未定位于间隙连接噬菌斑，并且间隙连接染料的转移活性大大降低。

使用光解开笼的方法来诱导大鼠肺泡毛细血管的靶向内皮细胞中Ca（2+）水平的局部增加，Parthasarathi等（2006年）观察到Ca（2+）水平在距目标部位最多150微米的血管位置增加，表明Ca（2+）从毛细管传导到相邻血管。没有这种传导在Cx43-/-小鼠肺或用Cx43肽抑制剂预处理的大鼠肺中不明显，提供了证据表明肺毛细血管床中的内皮间Ca（2+）传导是由含CX43的间隙连接介导的。毛细血管中Ca（2+）水平的升高引起白细胞粘附受体P-选择素的促炎性激活（SELP; 173610）在小静脉中; Cx43肽抑制剂可完全阻断凝血酶诱导的微血管通透性增加。Parthasarathi等（2006年）得出结论，CX43介导的间隙连接可作为促炎信号在肺毛细血管床中遗传的管道。

埃里亚斯等（2007年）表明，间隙连接亚基CX26和CX43在radial骨纤维和迁移的神经元之间的接触点表达，并且CX26或CX43的急剧下调会损害神经元向皮质板的迁移。出乎意料的是，间隙连接不通过以经典方式起作用以提供用于细胞-细胞通信的水性通道来介导神经元迁移。相反，缝隙连接提供了与内部细胞骨架相互作用的动态胶粘剂接触，从而能够使过程沿放射状纤维稳定下来，并随后使核移位。埃里亚斯等（2007年）得出结论，间隙连接粘连对于神经胶质引导的神经元迁移是必需的。

牛津等（2007年）使用RNA沉默技术来降低新生大鼠心肌细胞和心外膜细胞中亲斑蛋白-2（PKP2; 602861）的表达，发现PKP2表达的丧失导致总CX43表达的降低，CX43在细胞内的大量重新分布空间，并减少细胞之间的染料偶联。单独的实验表明，PKP2和CX43是常见的高分子复合物的一部分。在一起，结果支持了分子串扰介导的桥粒破坏后间隙连接重塑的概念。

Roell等（2007年）研究表明，将心肌细胞移植到心肌梗塞中可防止小鼠心室性心动过速的诱发。植入胚胎心肌细胞而不是植入骨骼肌成肌细胞，骨髓细胞或心肌成纤维细胞，可显着降低体内起搏引起的室性快速性心律失常的发生率。胚胎心肌细胞的植入可改善周围心肌与梗塞区域之间的电耦合，并且在体内窦房心脏激活过程中，可携带表达遗传编码钙离子指示剂的来自植入胚胎心肌细胞的钙离子信号。胚胎心肌细胞移植物还提高了传导速度，并减少了梗塞内传导阻滞的发生率。室性心动过速的保护主要取决于缝隙连接蛋白connexin-43的表达：经过基因工程改造以表达Cx43的骨骼成肌细胞与胚胎性心肌细胞相比，对诱导的心室性心动过速具有类似的保护作用。从而，Roell等（2007年）得出结论，表达Cx43的心肌细胞的植入有可能通过增强细胞间偶联来减少威胁生命的梗死后心律失常，提示基于心脏细胞治疗的自体策略。

Westphalen等人使用实时的实时肺泡成像技术（2014年）表明，连接到肺泡壁的一部分肺泡巨噬细胞与上皮形成了含CX43的间隙连接通道。在脂多糖（LPS）诱导的炎症过程中，肺泡巨噬细胞仍然固着并附着在肺泡上，并且它们通过上皮细胞作为传导途径，通过同步的Ca（2+）波建立了相互通信。相互交流具有免疫抑制作用，涉及AKT的Ca（2+）依赖性激活（请参见164730），因为肺泡巨噬细胞特异性CX43的敲除增强了肺泡中性粒细胞的募集和支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子的分泌。Westphalen等（2014年） 结论是，他们的研究结果提示了一种新的免疫调节过程，其中与肺泡相连的巨噬细胞的一部分与免疫抑制信号进行互通，以减少内毒素诱导的肺部炎症。

▼ 分子遗传学
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发育不良的左心综合征1

在一项盲目的研究中，Dasgupta等人（2001年）使用变性梯度凝胶电泳分析了正常和突变体DNA，对46个对照和20个心脏移植受者中的GJA1基因进行了分析，然后分别测序。在8名儿童左心发育不全综合征（HLHS1; 241550）和1例房室管缺损（AVSD3; 600309）中，他们确定了4个相同的替代：2个错义突变（R362Q，121014.0011 ; R376Q，121014.0012）和2个多态性。这些取代的所有4个均​​与GJA1假基因的核苷酸序列相同，这表明可能发生非法重组。体外磷酸化研究的结果表明，精氨酸362和376的缺失完全消除了GJA1通道调节域中的磷酸化。

眼牙指发育不良

Oculodento手指不典型增生（ODDD; 164200）是常染色体显性遗传疾病，在偶发病例中具有较高的外显率，家族内和家族间表型变异性和较高的父亲年龄。该综合征表现为颅面部（眼，鼻和牙齿）和肢体畸形，痉挛性截瘫和神经退行性变。在某些情况下，会同时发生III型（186100）和传导性耳聋，并且心脏异常很少见。Paznekas等（2003年）研究了17个眼睑指畸形家族，发现所有受影响成员的GJA1基因都有突变。检测十六个不同的错义突变和1组密码子的复制（见，例如，121014.0003 - 121014.0007）。这些突变可能导致通道组装错误或改变通道传导特性。突变分析支持ODDD完全渗透的临床观察，因为所有突变携带者均表现出颅面和肢体畸形。在多重家族中分离的所有突变均观察到主要表型特征的家族内变异性。其他人报告的Gja1突变动物的表达模式和表型特征，被认为与眼睑指畸形增生的多效性临床表现兼容。

理查森等（2006年）确定了纯合性隐性形式ODDD的2个姐妹中GJA1基因的无义突变（121014.0016）的纯合性（257850）。

Paznekas等（2009年）报道了28位ODDD患者中的18个新的GJA1突变，并回顾了GJA1中的62个已知突变以及来自54个基因型家庭的177个受影响个体的表型信息。作者指出，已经在每个定义的蛋白质结构域中发现了CX43改变，并且大多数（85％）发生在该蛋白质的前半部分，位于192位氨基酸之前。大多数（85％）突变是显性错义。导致ODDD的突变；8个是复发性突变，每个突变不超过5例，并且有10个氨基酸密码子被发现2或3个不同的突变。Paznekas等（2009年） 注意到表型变异甚至发生在具有相同突变的家庭成员中，并指出很难进行基因型/表型的相关性，因为没有主要的突变并且突变在大多数蛋白质结构域中均等分布。

Brice等人在ODDD和淋巴水肿的4个受影响家庭中（2013）确定了GJA1基因（K206R；121014.0022）的错义突变的杂合性。在未受影响的家庭成员或600个对照中未发现该突变。布里斯等（2013）指出相关基因GJC2（608803）的突变与4-肢水肿（613480）相关，在淋巴组织学上类似。

句型III

理查森等（2004年）描述了GJA1基因的10个突变，其中7个是新颖的，使报道的GJA1突变数增加到24个。除1个突变外，所有突变均导致在连接蛋白43的N端三分之二处引入错义改变，从而突出了该蛋白区域的功能重要性。这些突变之一，从gly143到ser（G143S; 121014.0008），发生在一个家族性地表现为III型，但没有通常与ODDD相关的眼科，骨骼或牙齿发现的家庭中。

在1例中，有2例具有ODDD的典型特征，以及睫状体囊肿的视神经和视网膜发育不良的附加特征的患者1，Gabriel等（2011年）确定了GJA1基因（杂合突变121014.0019 - 121014.0020）。

颅骨干s发育不良，常染色体隐性遗传

Hu等人 在3个无关的近亲血友病伴常染色体隐性遗传性颅骨phy骨发育不良（CMDR; 218400）以及散发的CMD患者中受影响（2013）确定了GJA1基因（121014.0021）的错义突变的纯合性。突变与每个家庭的疾病分开，在dbSNP，HGMD，1000基因组计划或NHLBI外显子测序计划数据库中未找到。

掌plant角化病和先天性脱发1

Wang等人 在来自2个中国家庭的3例患者中患有掌plant角化病和先天性脱发1（PPKCA1; 104100）（2015）确定了GJA1基因（G8V；121014.0023）的错义突变的杂合性。该突变在两个家庭中均与疾病隔离，并且在212个种族匹配的对照中未发现。在转染的HEK293细胞中进行膜片钳研究表明，G8V半通道具有功能增强作用。

红斑性角膜下皮病和进展3

通过外显子测序对3例不相关的变异性红斑角球菌等进展患者（见EKVP3；617525），Boyden等（2015年）确定了GJA1基因中的2个从头错义突变的杂合性，即E227D（121014.0024）和A44V（121014.0025）。在任何可用的未受影响的父母中（1名患者被接受），大约2500个对照外显子组或人类遗传变异的公共数据库中均不存在突变。对患者皮肤和转染的HeLa细胞进行免疫染色显示，与野生型连接蛋白43（CX43）相比，突变体CX43不在膜上定位，但似乎保留在高尔基体中。

关联待确认

连接蛋白43是心脏中缝隙连接的主要蛋白质，并且人们认为缝隙连接在心脏同步收缩和胚胎发育中起着至关重要的作用。CX43被几种调节心肌细胞间偶联的蛋白激酶靶向。Britz-Cunningham等（1995）假设，突变对该部位至关重要的位点改变会导致心脏功能或发育异常。在25名正常受试者和30名患有各种形式的先天性心脏病的儿童中，有23名儿童在connexin-43中未发现氨基酸取代。所有6名患有复杂心脏畸形的综合征儿童都被一个或多个可磷酸化的丝氨酸或苏氨酸残基取代。在其中的四个孩子中，Britz-Cunningham等（1995）发现2个孤立的突变，提示常染色体隐性遗传疾病。其中五个孩子在364位上被脯氨酸替代了丝氨酸。

Casey and Ballabio（1995）在15名散发性侧面缺陷患者和3例家族性侧面缺陷患者中，扩增并测序了编码细胞质尾巴的CX43区域。他们指出，Britz-Cunningham等报道的所有核苷酸（1995）被包含在基因的这一部分。具有侧身家族性缺陷的患者来自具有明显的常染色体显性遗传特征的亲戚。Casey and Ballabio（1995）在任何研究的患者中均未发现编码序列的碱基变化。具体地，Britz-Cunningham等人没有报道任何碱基取代（1995），包括从ser364到pro突变，被确定。Splitt等（1995）同样，在12例有侧向缺陷的患者中对CX43基因的末端500个碱基对进行了测序，没有发现Britz-Cunningham等人发现的突变（1995）或其他任何突变。1名患者的同胞受累，5名来自近交的巴基斯坦人口，并有近亲的父母，因此常染色体隐性缺陷很可能发生。在对以前的信件的答复中，Fletcher等人（1995年）指出，在他们以前的研究中（即Britz-Cunningham等人（1995年））），除1名接受ser364-pro替代治疗的孩子外，其他所有孩子均患有脾虚或无精子，以及肺动脉闭锁或狭窄。他们指出，鉴于在具有CX43基因“敲除”的小鼠中一直发现肺动脉闭锁的事实，后两个特征可能很重要（Reaume等，1995）。另外，肺流出道的形成涉及神经c组织，其表达高水平的连接蛋白43。

几组患者无法在异位患者中发现CX43突变。Gebbia等（1996）研究了总共38例散发性和家族性异位症，在CX43中未发现突变。Penman Splitt等（1997年）在英国地区小儿心脏病中心的48名内脏异位症患者中未发现突变。碎片等（1997）在25名患有多种侧偏缺陷和心血管畸形的患者（25名患者）中筛选了CX43基因的完整编码序列和直接侧翼序列。他们仅检测到1名患者的3个prime非翻译区中的单个bp插入。为了测试CX43基因其他部分发生突变的可能性，该基因位于6号染色体的物理图谱上，并对两侧的多态性标记进行了基因分型。单倍型分析几乎排除了所有侧偏缺陷家族病例中的CX43基因位点。因此，Debrus等的结果（1997）并不支持该基因与人类常染色体隐性偏侧性缺陷有关。根据先前3篇报告中的分析以及他们自己的11例患者的分析，Toth等人（1998年）得出结论：“ Britz-Cunningham等人报道的结果越来越有可能（1995）是实验室人工制品。共有78例异位症病例，其中200个碱基对中均未发现CX43突变，其中含有Britz-Cunningham等报道的所有核苷酸变化（1995）。有关X链接内脏异质性的讨论，请参见306955。

连接蛋白基因家族的4个成员中的突变已显示为耳聋的独特遗传形式，包括CX26（GJB2），CX31（GJB3; 603324），CX30（GJB6; 604418）和CX32（GJB1）。虽然刘等（Paznekas et al（2001））报道GJA1的改变引起非裔美国人常见的耳聋形式（607197），并在26个非裔美国人先证者中的4个中鉴定出2种不同的突变（leu11到phe和val24到ala）（2003年）引用了Liu等人论文的高级作者的个人交流（2001年）表明这2个突变实际上涉及5号染色体上的connexin-43的假基因。

▼ 基因型/表型的相关性
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van Steensel等人在一个与ODDD和掌plant角化皮病同属的荷兰人中。等（2005）在GJA1基因（121014.0010）中鉴定出2bp的缺失。作者说这是第一个报道的影响C末端环的突变，并建议该突变可能解释皮肤症状的存在。

Vreeburg等（2007年）报道了另一位患有ODDD和手掌过度角化的荷兰妇女，其GJA1基因（121014.0015）缺失了2个碱基，导致蛋白质被截断，并且C端结构域的大部分不存在。研究结果表明，明显的掌plant角化病与截断GJA1蛋白C末端的突变之间存在基因型/表型的相关性。

▼ 动物模型
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通过连接蛋白43的定向诱变，Reaume等人（1995年）表明，它的缺乏与小鼠胚胎的生存期相容，即使Cx43突变的细胞系在体外表现出减少的染料偶联，如通过注入羧基荧光素评估的那样。后一项测试表明，减少了但不完全没有连接通讯。然而，由于胚胎右心室流出道肿胀和阻塞，导致肺气体交换失败，突变胚胎在出生时死亡。Reaume等（1995）将此发现解释为表明Cx43在心脏发育中起着至关重要的作用，但是在发育中的胎儿其他部位的连接蛋白之间存在功能性补偿。

Ya等（1998）描绘了纯合子为CX43缺乏症的小鼠的异常心脏形态发生过程。主要异常是心管上升肢正常循环的延迟，该循环包括右心室和流出道。这导致随后的肺下流出道和三尖瓣复杂畸形，导致Reaume等人描述的心脏缺陷（1995）。

Guerrero等（1997）证明，针对CX43的靶向缺失，杂合子的新生小鼠心脏的心律加快的心跳心室传导比野生型慢30％，比6-9个月大的野生型慢44％。老鼠。他们还发现成人杂合子中QRS复合体的延长。尝试从新生儿纯合突变小鼠中记录失败。

使用Cre / loxP系统和同源重组，廖等人（2001年）生成的小鼠具有Cx43基因的血管内皮细胞特异性缺失，可以存活到成熟。Cx43基因敲除小鼠的血压和心率测量值显着低于Fx43或杂合小鼠。与杂合子和Cx43小鼠相比，纯合子中的一氧化氮（NO）水平显着更高，而纯合子中的血管紧张素I和II（参见106150）水平显着更高。廖等（2001年）结论是该模型对理解心血管功能具有重要意义。他们认为，内皮中CX43间隙连接的缺失会导致NO的初级升高，从而降低血压，而血管紧张素II的水平升高是继发性事件。

理查森（Richardson）等人通过使用整装原位杂交技术分析了一系列发育阶段的形态学阶段的小鼠胚胎（2004年）证明了在发展中的颅面复合体和四肢中Gja1的时空表达模式与ODDD的多效性特征之间密切相关。

Maass等（2004）产生了缺乏连接蛋白43的C末端区域的小鼠，命名为Cx43K258stop。超过97％的小鼠在出生后不久就死于表皮屏障的缺陷，涉及角质形成细胞终末分化的扰动。与Cx43缺陷小鼠相反，新生Cx43K258stop心脏没有显示出致命的右心室流出道梗阻，但有扩张的迹象。20％的患者在心电图上出现了复极异常。极为罕见的成年Cx43K258stop小鼠在超声心动图上显示出表皮屏障缺陷的补偿，但心脏功能持续受损。雌性Cx43K258stop小鼠由于卵泡生成受损而无法生育。

Kalcheva等（2007年）通过产生人I130T突变的杂合子来创建ODDD的小鼠模型，先前由Paznekas等人鉴定（2003年）ODDD和心律失常发生率增加的家庭中。在突变心脏中，Cx43明显降低，磷酸化形式优先丢失，从而导致干扰转运和连接膜间隙连接的组装。双重全细胞膜片钳研究显示，来自突变心脏的新生细胞对之间的连接电导率显着降低，并且用电压敏感染料对孤立的灌注心脏进行光学标测表明，传导速度显着降低。程序性电刺激显示对自发性和诱发性室性快速性心律失常的敏感性明显增加。Kalcheva等（2007年）结论认为，I130T突变会干扰翻译后加工，导致细胞间偶联减少，脉冲遗传减慢以及心律失常。

Dobrowolski等（2009）生成了表达人点突变Cx43G138R和Cx43基因敲除小鼠的小鼠。两种条件小鼠模型均因手指间凋亡的中断而产生了综合征，这是由于两个关键形态发生子（SHH；600725）和骨形态发生蛋白2（BMP2；112261）的表达降低所致。Bmp2水平降低和随后的成纤维细胞生长因子（Fgfs）上调导致对指间凋亡的诱导不足。Cx43突变体中Shh表达的降低始于胚胎第10.5天，表明Fgf / Shh调节反馈回路受到干扰，并证实间隙连接可以将Fgf信号传递至邻近细胞。Dobrowolski等（2009年）得出结论，胚胎第11天后肢芽芽间充质中Cx43介导的间隙连接偶联对维持Shh表达至关重要，这反过来又调节了Bmp2的下游信号传导。除了减少指间凋亡外，Cx43突变体中Bmp2表达的降低也可能与ODDD患者的其他形态学改变有关。

为了了解ODDD患者中GJA1突变与青光眼之间的因果关系，Tui 等（2011年）检查了具有Cx43 G60S突变的Gja1（Jrt / +）小鼠的眼表型。与出生后第1天的野生型小鼠相比，从突变型小鼠的整个眼睛中可见Cx43蛋白水平降低。与野生型小鼠中普遍存在的间隙连接斑块不同，突变型小鼠的睫状体中的Cx43免疫荧光是分散的和细胞内的。突变小鼠的眼内压（IOP）在出生后发育过程中发生了变化，与野生型眼睛的IOP相比，21周龄时的IOP显着降低。在所检查的所有年龄的突变小鼠中均观察到了小眼症，眼睑炎，前角闭合和瞳孔直径减小。眼组织学显示突变小鼠的有色和无色素的睫毛上皮之间明显分开，虹膜分开，Tsui等（2011年）得出结论，对Gja1（Jrt / +）小鼠的眼睛进行了详细的表型分析，为阐明人类ODDD眼病机制和评估新疗法提供了框架。

Negoro等人使用Cx43-/-小鼠和自动化的纸上排尿染色法测量排尿（2012）表明，Cx43和昼夜节律时钟调节功能性膀胱容量。Cx43是在小鼠膀胱中由昼夜节律基因调节表达的振荡基因之一，例如Cry1（601933）和Cry2（603732）。Cx43 mRNA的表达在睡眠阶段结束时达到峰值。在野生型小鼠中，Cx43蛋白水平的升高和降低分别与每次排尿时排尿量的减少和增加相关。染色质免疫沉淀分析表明，Cx43的表达呈正通过的Rev-ERB-α（NR1D1;调节602408）使用SP1相互作用（189906）在Cx43启动子的Sp1元件上。Negoro等（2012年）得出结论，通过CX43启动子进行节律性调节是由时钟引起的，在膀胱平滑肌细胞中CX43表达的昼夜节律振荡，并且这种调节作用有助于膀胱容量的变化，并增加睡眠阶段和维持睡眠状态。活动期减少。

▼ 等位基因变异体（25个示例）：
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.0001已从数据库中删除

从数据库中删除.0002

.0003眼眶指趾异常
GJA1，TYR17SER
在先前由Rajic和deVeber（1966）和Boyadjiev等人研究的一个家庭的眼眶指趾不典型增生（ODDD; 164200）中（1999），Paznekas等（2003）发现GJA1基因的50A-C转换的杂合性，预计会引起tyr17-to-ser（Y17S）取代。

.0004口腔指趾化发育异常
GJA1，SER18PRO
Judisch等人研究的一个眼睑指趾发育异常（ODDD; 164200）家庭（1979），Paznekas等（2003年）发现，受影响的个体在GJA1基因中有52T-C过渡，预计会导致ser18-pro（S18P）取代。

.0005口腔指趾不典型性
GJA1，GLY21ARG
Paznekas等人在偶发的眼睑齿状不典型增生（ODDD；164200）中，仅累及了第四和第五指（Syndactyly Type III；见186100）（2003）在GJA1基因鉴定了61G-A转换，预计导致在第一个跨膜结构域的gly21到arg（G21R）替换。

.0006口腔指趾化发育异常
GJA1，GLY22GLU
由Traboulsi 和Parks（1990）报道的偶发性眼指指趾发育异常（ODDD; 164200）仅伴有第四和第五指（syndactyly III型；见186100 ），Paznekas等（2003）发现在GJA1基因的一个65G-A转换，预计导致在第一个跨膜结构域的gly22到glu（G22E）替换。

.0007口腔指趾化发育异常
GJA1、3-BP DUP，154TTT
由Gellis和Feingold（1974）和Weintraub等报道的家族性眼睑指趾发育异常（ODDD; 164200）（1975），Paznekas等（2003）发现GJA1基因的密码子52（phe）重复。复制了核苷酸154-156（TTT）。

.0008 III型同步
GJA1，GLY143SER
Brueton等（1990年）描述了一个家族，具有III型综合征（186100），其面部表型类似于眼睑指状发育不良（ODDD；164200），但没有ODDD中通常报道的任何眼科，牙齿或骨骼特征。在布鲁顿等人报告的受影响家庭成员中（1990），Richardson等（2004年）在GJA1基因中鉴定出427G-A过渡，导致该蛋白的细胞质环中发生了143-ser-gly（G143S）突变。

.0009口腔指趾化异常
GJA1，VAL96MET
Kjaer等人在丹麦的5代眼睑指趾发育不良（ODDD; 164200）家族的受灾成员中（2004年）在GJA1基因的第2外显子中鉴定出286G-A过渡，导致val96-to-met（V96M）取代。该突变为限制酶Nde1创建了一个新的切割位点。

.0010口腔指趾异常
GJA1，2-BP DEL，780T-G
van Steensel等人在荷兰人眼睑指趾发育异常（ODDD; 164200）和掌plant角化性皮肤病的家族中（2005）发现GJA1基因中有2个碱基的缺失（780T-G），导致在C端细胞质环中有46个不正确氨基酸的略微截短的蛋白质。作者说这是第一个报道的涉及C末端环的突变，并建议该突变可能解释皮肤症状的存在。

.0011假塑性左心综合征1
房室间隔缺损3，包括
GJA1，ARG362GLN
Dasgupta等在9名小儿心脏移植受者中，有8名患有发育不良的左心综合征（HLHS1; 241550），还有1名患有房室管缺损（600309）（2001）确定了GJA1基因的4个突变：2个错义突变，arg362到gln（R362Q）和arg376到gln（R376Q; 121014.0012），以及2个在密码子353和374处的沉默突变。所有这4个替换都与GJA1假基因的核苷酸序列，提示可能发生非法重组。体外磷酸化研究的结果表明，精氨酸362和376的缺失完全消除了GJA1通道调节域中的磷酸化。

.0012热塑性左心综合征1
房室间隔缺损3，包括
GJA1，ARG376GLN
Dasgupta等在9名小儿心脏移植受者中，有8名患有发育不良的左心综合征（HLHS1; 241550），还有1名患有房室管缺损（600309）（2001）鉴定出GJA1基因的4个突变：2个错义突变，arg362到gln（R362Q; 121014.0011）和arg376到gln（R376Q），以及密码子353和374的2个沉默突变。所有这4个替换都与GJA1基因相同。 GJA1假基因的核苷酸序列，提示可能发生非法重组。体外磷酸化研究的结果表明，精氨酸362和376的缺失完全消除了GJA1通道调节域中的磷酸化。

.0013口腔指趾不典型性
GJA1，HIS194PRO
Vingolo等人首先报道了一个意大利家庭的受影响成员。Vitiello等（1994）认为具有“简单的微眼科”（2005）在GJA1基因确定了杂合的581A-C颠倒，导致在蛋白质的第二个细胞外结构域的高度保守的残基的his194对pro（H194P）替换。预测H194P取代会显着改变蛋白质的正确折叠，以显性-阴性方式阻止整个连接子的形成。关于家庭的临床评估，Vitiello等（2005年）发现眼外体征高度提示眼下牙指发育不良（ODDD；164200）。但是，没有患者患有手脚或脚部或任何神经系统症状。

.0014口腔指趾不典型性
GJA1，LEU11PRO
凯利等（2006年）研究了一个13岁的女孩，患有眼眼指指发育异常（ODDD；164200），未受影响的父母和3个未受影响的同胞。患者的鼻子呈喙状，鼻翼发育不全，鼻孔弯曲，小肠突出。出现了小眼症，过度眼肌病和突出的内侧上can褶。头皮头发短而卷曲，质地明显，牙釉质发育不全，牙齿呈黄色。在四肢的伸肌表面以及轻度掌plant角化病皮肤上发现了离散的滤泡性角化过度。凯利等（2006年） 证明了GJA1基因的杂合错义突变：核苷酸32的T到C转换，预计会导致CX43胞质氨基末端的脯氨酸残基（CCT）保守地取代亮氨酸11（CTT）。

.0015口腔指趾异常
GJA1，2-BP DEL，679AT
Vreeburg等在一名年轻的荷兰妇女患有眼睑指趾不典型增生（ODDD；164200）和手掌角化过度（2007）在GJA1基因鉴定了2个bp删除（679delAT），导致蛋白质移码和过早终止，并且C末端结构域的绝大部分不存在。作者指出，van Steensel等人（2005年）已发现另一名荷兰人ODDD和掌palm角化病的GJA1基因（121014.0010）的缺失影响了C末端环。研究结果表明，明显的掌plant角化病与截断GJA1蛋白C末端的突变之间存在基因型/表型的相关性。

.0016眼眶指趾异常，常态性继发性
GJA1，ARG33TER
理查森（Richardson）等人在常染色体隐性眼牙指发育不良（257850）的2个姐妹中，是近亲巴基斯坦父母的后代（2006年）确定纯合性的GJA1基因从C到T过渡导致arg33到ter（R33X）取代。预计该突变将在4个跨膜结构域中的第一个中途截断GJA1，从而使该蛋白失去功能。亲本突变是杂合的，在一组50个对照等位基因中未发现。作者指出，这是ODDD中鉴定的第一个无意义突变。

.0017口腔指趾不正常，常态性
GJA1，ARG76HIS
在最初由Damiano Salpietro等人报道的患者中。Hennekam等人（2004）曾患有Hallermann-Streiff综合征（HSS; 234100），但“明显患有眼-齿-趾-指趾综合征”（257850）（2010），Pizzuti等（2004年）确定了GJA1基因的纯合227G-A过渡，导致arg76-his（R76H）取代。临床上正常的父母是突变的杂合子。Pizzuti等（2004）假设，GJA1的纯合子亚型突变可导致HSS / ODDD谱表型。

.0018口腔指趾异常
GJA1，ARG76SER
Paznekas等人在眼下牙指不典型增生（ODDD；164200）中（2003）鉴定了在GJA1基因的杂合C到A转换在蛋白质的第一个细胞外环导致arg76到ser（R76S）替换。R76是各种物种的GJA1中的高度保守残基。除了ODDD的通常特征外，患者还患有癫痫病。

.0019口腔指趾异常
GJA1，12-BP DEL，NT120
Gabriel等在具有眼突指趾增生（ODDD; 164200）的典型特征以及视神经和视网膜非典型增生以及睫状体囊肿的其他特征的患者中（2011年）确定GJA1基因第2外显子第120位核苷酸的读框内12 bp缺失的杂合性，导致第41-44位的4个氨基酸被消除。该突变发生在系统发育上保守的第一跨膜结构域中。根据临床检查，已知患者的父亲，祖母和姨妈患有ODDD，但他们不同意进行分子检测。

.0020口腔指趾异常
GJA1，LEU11PHE
Gabriel等人在具有眼突神经发育异常（ODDD; 164200）的典型特征以及视神经和视网膜发育不良的其他特征的患者中（2011年）在GJA1基因中发现了从头杂合的31C-T过渡，导致在第一个胞内域中出现leu11-phe（L11F）取代（作者错误地认为是亮氨酸取代苯丙氨酸）。 。Gabriel等（2011年）指出，Jamsheer等人先前曾报道过这种突变（2009年）患有ODDD和另一种眼表型（微角膜，内斜视和视神经小白斑）的患者。Jamsheer等（2009年） 指出leu11在几个物种中是高度保守的。

.0021颅眼角膜增生异常，常态性
GJA1，ARG239GLN
在3个不相关的近缘伴发颅骨phy骨发育不良的家庭（CMDR; 218400）中，包括Iughetti等人先前报道的一个巴西家庭（2000年），一个葡萄牙家庭和一个印度家庭，Hu等人（2013年）确定了GJA1基因第2外显子中c.716G-A过渡的纯合性，导致推定微管蛋白内高度保守的残基处发生arg239-gln（R239Q）取代（请参见602529在靠近第四跨膜结构域的细胞内C端结构域中的）结合基序。该突变也在一个零星的巴西CMD患者中检测到，与每个家庭的疾病隔离开来，在dbSNP，HGMD，1000基因组计划或NHLBI外显子测序计划数据库中未发现。

.0022口腔指趾异常
GJA1，LYS206ARG
Brice等人在一名40岁的女性，患有眼突指趾增生（ODDD; 164200）和下肢淋巴水肿（2013年）确定了GJA1基因第2外显子中c.617A-G过渡的杂合性，导致功能域中高度保守的残基发生lys206-arg（K206R）取代。在家庭中与疾病隔离的突变在600个对照中未发现。

.0023角膜上皮和先天性白内障1
GJA1，GLY8VAL
Wang等人在一个患病的中国父亲和女儿以及一个不相关的中国男孩中患有掌plant角化皮和先天性脱发1（PPKCA1; 104100）（2015年）鉴定出GJA1基因中c.23G-T转换的杂合性，导致高度保守残基处的gly8-to-val（G8V）取代。在第一个家庭中未受影响的祖父母，第二个家庭中未受影响的父母和同胞，212个种族相匹配的对照中，或在北京基因组研究所（BGI），1000个基因组计划或HapMap8数据库中未发现该突变。在转染的HEK293细胞中进行的研究表明，G8V突变体形成功能性缺口连接。膜片钳分析显示，G8V半通道的电流密度显着大于野生型连接蛋白43（CX43），表明功能增强的半通道活性。细胞内荧光研究证实，与野生型相比，突变半通道在静息时Ca（2+）流入显着增加。转染的HEK293细胞显示出比表达野生型CX43的细胞显着更高的死亡率，并且增加细胞外Ca（2+）浓度以剂量依赖的方式拯救了细胞。另外，通过TUNEL测定，患者表皮显示出比对照皮肤明显更多的凋亡角质形成细胞。

.0024变异性角膜移植术和进展3
GJA1，GLU227ASP
在一个2.5岁的男孩和一个无关的6岁的女孩中，有可变性红斑角ode病（EKVP3; 617525），Boyden等（2015）在GJA1基因中鉴定了从头c.681A-T转化（c.681A-T，NM_000165）的杂合性，导致在细胞内边界高度保守的残基上发生了glu227-to-asp（E227D）取代第四跨膜结构域。在男孩的父母（收养女孩），大约2500个对照外显子组或人类遗传变异的公共数据库中未发现该突变。对患者和对照皮肤以及转染的HeLa细胞进行免疫染色显示，与野生型CX43相比，E227D突变体未定位于膜，但似乎保留在高尔基体中。

.0025角膜红细胞变异性和进步3
GJA1，ALA44VAL
在一名30岁的患有变异性角膜红细胞增多症和进展性疾病的妇女中（EKVP3; 617525），Boyden等人（2015）在GJA1基因中鉴定了从头c.131C-T过渡（c.131C-T，NM_000165）的杂合性，导致在细胞外边界高度保守的残基处ala44-val（A44V）取代第一跨膜结构域。在未受影响的父母，约2500个对照外显子组或人类遗传变异的公共数据库中未发现该突变。对患者和对照皮肤以及转染的HeLa细胞进行免疫染色显示，与野生型CX43相比，A44V突变体未定位于膜，但似乎保留在高尔基体中。