鱼鳞病早产综合症； IPS

先天性鱼鳞病 IV

有证据表明鱼鳞病早产综合症（IPS）是由染色体 9q34 上的 SLC27A4 基因（604194）突变引起的。

▼ 描述

鱼鳞病早产综合征（IPS）是常染色体隐性遗传性先天性鱼鳞病的一种罕见亚型，是一组临床和遗传上异质性的遗传性角化病。IPS 在妊娠中期出现并发症，导致早产、干酪样皮肤增厚和剥落、呼吸系统并发症和持续性嗜酸性粒细胞增多。皮肤特征演变成扁平毛囊角化过度并伴有特应性（Klar et al., 2004）。

▼ 临床特征

赫尼金等人（2012）对来自 17 个 IPS 家庭的 23 名挪威患者进行了详细调查。IPS 的产前特征是超声发现羊水过多、绒毛膜羊膜分离、羊水回声强和绒毛膜液清澈。所有患者均在妊娠 29 至 35 周之间早产，有时会出现危及生命的新生儿窒息，需要在新生儿重症监护室长期住院。两名患者在分娩后 24 小时内死亡。两名患者的尸检显示，支气管树和肺泡内充满了大的角蛋白肿块。出生时的皮肤呈红皮病，肿胀，并覆盖着一层油腻的、厚厚的胎脂样鳞片。皮肤迅速改善为轻度、慢性瘙痒性鱼鳞病。皮肤活检显示角化过度，棘皮症、真皮炎症和上表皮弯曲层状结构的特征性聚集。其他显着特征包括嗜酸性粒细胞增多、血清免疫球蛋白 E 水平升高以及呼吸道过敏和/或食物过敏史。

柘植等人（2015）描述了第一例日本 IPS 患者。她在妊娠 32 周时通过自然阴道分娩出生。1 分钟和 5 分钟时 Apgar 评分为 2 分和 4 分，需要插管和通气。病人身上覆盖着一层厚厚的白色胎脂状物质。整个身体，包括脸部，皮肤都增厚并脱屑。出院后，她的皮肤好转为轻度屈曲性皮炎并伴有全身性鱼鳞病。14 岁时的后续评估显示，前额、躯干和四肢皮肤增厚，并有细小脱屑和轻度色素沉着。她患有嗜酸性粒细胞增多症（2,068/微升）、血清 IgE 升高（18,000 IU/ml），并对呼吸道和食物过敏原多种过敏。

埃斯佩隆-莫尔德斯等人（2019）描述了 2 名患有 IPS 的西班牙姐妹（患者 1 和患者 2），她们是非近亲父母，分别在妊娠 32 周和 31 周时出生。患者 1 的姐姐在出生时出现支气管肺炎和肺不张，需要机械通气。患者 2 的妹妹出现头皮干燥，充满过多的胎脂，头部、眉毛和身体上有大片鳞片。成年后，两人均出现全身轻度鳞状皮肤，伴有毛囊角化过度和皮肤色素沉着过度。患者1有血液嗜酸性粒细胞增多和出汗异常。

▼ 群体遗传学

IPS 在挪威中部和邻近瑞典的一个小地理区域中发病率很高（参见 Anton-Lamprecht，1992 年和 Klar 等人，2004 年）。其他种族群体中也有病例报道（参见 Niemi 等人，1993 年和 Brusasco 等人，1997 年）。

▼ 测绘

Klar 等人的地图（2004）对来自挪威和瑞典的 16 个患有鱼鳞病早产综合症的家庭进行了全基因组连锁分析。13 个家庭有 1 或 2 名受影响的成员，或有至少 1 名受影响的兄弟姐妹；3个家庭有1个受影响的独生子女。使用短串联重复序列 D9S778 在 theta = 0.0 处获得的最大多点 lod 分数为 3.73。通过单倍型分析和 D9S250 和 D9S63 的重组事件定义了 12-cM 区域。该区域通过与染色体 9q33.3-q34.13 上 1 Mb 区域的等位基因关联进一步细化，没有遗传异质性的迹象。单倍型分析表明存在 2 个创始人突变。

来自 22 个不相关的挪威和瑞典家庭的 28 名受影响者和 22 名健康同胞患有鱼鳞病早产综合症，其中 13 名患者此前已被 Klar 等人研究过（2004），梅林等人（2006）证实了与染色体 9q33.3-q34.13 的连锁，并将 IPS 单倍型细化为 76 kb 核心区域。3 名患者的 DNA 测序显示，4 个候选基因 TBC1D13（616218）、ENDOG（600440）、C9ORF114 和 CCBL1（600547）的外显子或侧翼内含子序列没有改变，并且患者之间的转录水平没有显着差异以及这些基因的控制。根据 IPS 患者单倍型的平均长度，计算出创始人突变的年龄约为 1,900 年。

克拉尔等人（2009）对一个北非血统的近亲家庭进行了纯合性扫描，其中几个人患有鱼鳞病早产综合症。受影响的家族成员被发现在染色体 9p 上的 76 kb 基因组区域是纯合的，该区域与斯堪的纳维亚家族的 IPS 基因座一致。

▼ 发病机制

Klar 等人（2009）观察到鱼鳞病早产综合征表皮层之间脂质分布异常，与正常表皮中 FATP4 的表达模式一致，并提示 IPS 中脂质稳态和皮肤屏障形成存在缺陷。克拉尔等人（2009）还证明，人成纤维细胞中 FATP4 缺乏与 VLCFA-CoA 合成酶活性降低以及 VLCFA 掺入中性和极性脂质的减少有关。

▼ 分子遗传学

Klar 等人（2009）对一个北非家族、一个中东家族和 18 个分离 IPS 的斯堪的纳维亚家族的 FATP4 基因进行了序列分析。他们鉴定出了 7 种不同的突变。斯堪的纳维亚家族的所有受影响成员都是无义突变的纯合子或复合杂合子（C168X；604194.0001），表明创始人效应。在北非和中东家族受影响成员的纯合性中分别鉴定出剪接位点突变（604194.0002）和错义突变（604194.0007）。在 120 名健康对照个体中未发现任何突变。

Tsuge 等人对一名患有 IPS 的 14 岁日本女孩进行了研究（2015）使用下一代测序分析检测了 SLC27A4 基因中 2 个新的错义突变（C403Y，604194.0008 和 R510H，604194.0009）的复合杂合性。

埃斯佩隆-莫尔德斯等人（2019）在 2 名患有 IPS 的西班牙姐妹中发现了复合杂合性。移码突变 c.1322dup（604194.0010）是从父亲遗传的，而内含子变异 c.988-19A-G（604194.0011）是从母亲遗传的，预计会改变剪接。